技术简介：
本发明提供了一种替格瑞洛关键中间体的高效制备方法，解决了传统工艺步骤复杂、环保性差的问题。通过优化缩合、烷基化、硝化及氯代反应条件，采用特定试剂与溶剂体系，显著提升了产物的化学及手性纯度，实现了工艺简洁化与绿色化，为替格瑞洛原料药的大规模生产提供了经济可行的技术路径。
关键词：替格瑞洛中间体,制备工艺,氯代反应
替格瑞洛中间体的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体6-氯-4-[[N-(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)的制备方法，其包括如下步骤：以6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)为原料，经过缩合、烷基化、硝化和氯代组成的单元反应制备得到替格瑞洛中间体得到6-氯-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)。该制备方法工艺简洁、经济环保、化学及手性纯度高，可促进替格瑞洛原料药的经济技术发展。
【专利说明】替格瑞洛中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种新型抗凝血药替格瑞洛中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]替格瑞洛(Ticagrelor,亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。
[0003]基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。
[0004]替格瑞洛的化学名为:(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烧 ~1, 2- 二醇。
[0005]
【权利要求】
1.一种替格瑞洛中间体(6-氯-4-[[N-(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶，I)的制备方法，
2.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应原料6-氨基-2，3-二氢-2-硫代-4 (IH)-嘧啶酮(II)与(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的投料摩尔比为1: 0.8-1.8。
3.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的温度为100-180。。。
4.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:烷基化反应的烷基化试剂为氯代正丙烷、溴代正丙烷或碘代正丙烷。
5.根据权利要求4所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水与有机溶剂的体积比为10-90%。
6.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:硝化反应的硝化剂为硝酸、硝酸钾、硝酸铜或四氟硼酸硝。
7.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜。
【文档编号】C07D239/47GK103787987SQ201410052167
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年2月17日 优先权日:2014年2月17日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农