精氨酸酮洛芬的新晶型及制备方法
【专利摘要】本发明提供一种精氨酸酮洛芬的新晶型及制备方法，具体地说，提供了一种精氨酸酮洛芬晶型A。在氮气保护下，依次将酮洛芬和精氨酸加入到溶剂中，加热至反应液澄清，停止加热，缓慢降温后析晶，滤取晶体即得精氨酸酮洛芬晶型A，其中所述的溶剂由甲醇和溶剂B组成，所述的溶剂B选自异丙醇、乙二醇、乙醚、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中一种或以上。本发明的精氨酸酮洛芬晶型A具有良好溶解性和稳定性，明显优于现有的精氨酸酮洛芬固体。
【专利说明】精氨酸酮洛芬的新晶型及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明提供一种精氨酸酮洛芬的新晶型，涉及制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]精氨酸酮洛芬为酮洛芬精氨酸盐，具有抗炎，镇痛作用。精氨酸酮洛芬不仅保持了酮洛芬的药效，而且改变了其不溶于水，使其具有十分优秀的水溶性，使其可以制成粉针齐?，提高了药效，减小了剂量，降低了对胃肠道的刺激作用，增加了给药途径，扩大了酮洛芬的临床应用。
[0003]CN1376670A公开的精氨酸酮洛芬的生产工艺主要采用冻干法，在反应瓶中依次加入酮洛芬，L-精氨酸和蒸馏水，搅拌至澄清，自-40摄氏度起分段升温真空冷冻干燥，得白色固体精氨酸酮洛芬。其缺点在于:1，冻干的温度过低，真空度要求高，对设备的要求高，增加生产成本；2，冻干法得到的产品，由于生产过程中没有纯化过程，会使杂质在产品中堆积，而且产品多孔，颜色偏深，具有十分强烈的吸湿性；3，冻干法生产的批产量较小，不适宜工业化生产。
[0004]CN101935293A公开了一种制备精氨酸酮洛芬的方法，是在无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，加热后加入精氨酸粉末，反应至溶液澄清，降温结晶后得到精氨酸酮洛芬。该方法投料复杂，在加热状态下加入精氨酸粉末，存在突然爆沸的可能，有一定的安全隐患。
[0005]现有技术的精氨酸酮洛芬生产工艺，制得的精氨酸酮洛芬稳定性存在一定的问题，不利于精氨酸酮洛芬临床 使用。因此提供一种制备稳定精氨酸酮洛芬的方法是十分必要的。
【发明内容】
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备稳定精氨酸酮洛芬的方法，并获得一种新的精氨酸酮洛芬晶型，所述的精氨酸酮洛芬新晶型称为精氨酸酮洛芬晶型A，本发明令人意外地发现该晶型A除了具有良好的水溶性外，还具有优异的稳定性。本发明还提供了该稳定的精氨酸酮洛芬新晶型的生产工艺。
[0007]本发明技术方案如下:
[0008]本发明提供一种精氨酸酮洛芬晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中 2 Θ 特征峰为 5.26±0.I °，1L55±0.1°，1L88±0.1°，13.04±0.1°，15.86±0.1 °，19.12±0.1 °，20.08±0.1 °，20.40±0.1 °，21.34±0.1 °，22.42±0.1°，23.22±0.1。，24.00±0.1°，24.62±0.1°，27.4±0.1。，32.42±0.1°，34.48±0.I。ο
[0009]本发明还提供了上述所述的精氨酸酮洛芬晶型A的方法，其特征在于包括如下步骤:在氮气保护下，依次将酮洛芬和精氨酸加入到溶剂中，加热至反应液澄清，停止加热，缓慢降温后析晶，滤取晶体即得，其中所述的溶剂由甲醇和溶剂B组成，所述的溶剂B选自异丙醇、乙二醇、乙醚、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中一种或以上。
[0010]其中，上述所述的方法，其中所述的溶剂B优选为异丙醇、石油醚、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯。
[0011]优选地，本发明上述所述的方法，其中所述的溶剂由甲醇和溶剂B按体积比1:(I~3 )组成，优选甲醇和溶剂B按体积比4:6。
[0012]优选地，本发明上述所述的方法中，其中所述的溶剂的用量与酮洛芬重量比为2~6:1，优选为3:1。
[0013]优选地，本发明上述所述的方法中，其中酮洛芬与精氨酸摩尔比为I~1.1:1，优选为1:1。
[0014]优选地，本发明上述所述的方法中，其中加热的温度为40~80摄氏度，优选为60
摄氏度。
[0015]优选地，本发明上述所述的方法中，其中析晶温度保持O至室温，优选为室温。
[0016]优选地，本发明上述所述的方法中，其中反应加热的时间为0.5-3小时，优选为I小时。
[0017]优选地，本发明上述所述的方法中，其中降温时间为2-4小时，优选为4小时。
[0018]优选地，本发明上述所述的方法中，其中析出的精氨酸酮洛芬晶型A的晶体，滤取后，经真空干燥，优选真空干`燥的真空度为400-1000Pa，干燥温度为40-50摄氏度，干燥时间为5-7小时。
[0019]本发明还提供了一种药物组合物，其由上述所述的精氨酸酮洛芬晶型A和药学上可接受的载体组成，该药物组合物含有有效量的精氨酸酮洛芬晶型A，例如单位制剂中含有精氨酸酮洛芬晶型A为0.01~500毫克，其中优选包含0.01，0.05, 0.1, 0.5，1.0, 2.5，5.0,
10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100，200，500毫克等。所述的载体没有特别限制，可以根据剂型需要使用药剂学常规的辅料或载体，其中包含乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨糖醇，乙醇，甘油，水等。本发明的药物组合物的剂型没有特别限制，例如可以是片剂，丸剂，胶囊，粉末，颗粒，无菌溶液或悬浮液，计量气雾剂或流体喷雾剂，滴剂，安剖，自注射剂或者栓剂等。
[0020]本发明上述所述的精氨酸酮洛芬晶型A，保持了酮洛芬的药效，具有抗炎，镇痛作用，可以制备成抗炎或者镇痛药物。
[0021]本发明上述所述的方法中，其中所述的酮洛芬为左旋酮洛芬，右旋酮洛芬或消旋酮洛芬；所述精氨酸为L-精氨酸，D-精氨酸或DL-精氨酸。
[0022]本发明的精氨酸酮洛芬晶型A的晶体结构不同于CN1376670A制得的精氨酸酮洛芬。在X-射线粉末衍射图谱中，本发明所制得的精氨酸酮洛芬晶型A有明显的特征峰，而CN1376670A所制得的精氨酸酮洛芬无特征峰，显示其为无定形固体。
[0023]本发明的精氨酸酮洛芬晶型A的晶体结构也不同于CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬。在X-射线粉末衍射图谱中，二者存在明显的差别，拥有完全不同的2 Θ特征峰，说明二者是完全不同的晶型。
[0024]本发明的精氨酸酮洛芬晶型A在水和甲醇中极易溶解，与CN1376670A和CN101935293A所制得的精氨酸酮洛芬溶解性相当。[0025]按照2010版药典引湿性试验，测定本发明实施例1制得的精氨酸酮洛芬晶型A、CN1376670A制得的精氨酸酮洛芬和CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬的引湿性，结果本发明的精氨酸酮洛芬晶型A引湿增重0.9%，为略有引湿性，明显优于CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬(引湿增重4.1%，表现有引湿性)和CN1376670A所制得精氨酸酮洛芬(引湿增重20%，表现极易引湿性)。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1:实施例1制得的精氨酸酮洛芬晶型A的X射线粉末衍射图
[0027]图2:CN1376670A制得的精氨酸酮洛芬的X射线粉末衍射图
[0028]图3:CN101935293A制得的精氨酸酮洛芬的X射线粉末衍射图
【具体实施方式】
[0029]以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但是不用来限制本发明的范围。实施例I
[0030]氮气保护下，依次将25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/异丙醇溶液中(体积比为4:6)，开启搅拌，加热到60摄氏度，I小时候反应液变澄清，停止加热，缓慢降温到24摄氏度，降温时间为4小时，搅拌析晶24小时，过滤，滤饼在50摄氏度，真空度为400Pa，条件下，真空干燥7小时。得精氨酸酮洛芬固体37.83g，收率为88.28%。
[0031]实施例2 [0032]氮气保护下，依次将25.43g酮洛芬(0.1mol )，17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/石油醚溶液中(体积比为4:6)，开启搅拌，加热到60摄氏度，I小时候反应液变澄清，停止加热，缓慢降温到24摄氏度，降温时间为4小时，搅拌析晶24小时，过滤，滤饼在50摄氏度，真空度为400Pa，条件下，真空干燥7小时。得精氨酸酮洛芬固体34.55g，收率为80.63%。
[0033]实施例3
[0034]氮气保护下，依次将25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/二氯甲烷溶液中(体积比为4:6)，开启搅拌，加热到60摄氏度，I小时候反应液变澄清，停止加热，缓慢降温到24摄氏度，降温时间为4小时，搅拌析晶24小时，过滤，滤饼在50摄氏度，真空度为400Pa，条件下，真空干燥7小时。得精氨酸酮洛芬固体30.72g，收率为71.69%。
[0035]实施例4
[0036]氮气保护下，依次将25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/丙酮溶液中(体积比为4:6)，开启搅拌，加热到60摄氏度，I小时候反应液变澄清，停止加热，缓慢降温到24摄氏度，降温时间为4小时，搅拌析晶24小时，过滤，滤饼在50摄氏度，真空度为400Pa，条件下，真空干燥7小时。得精氨酸酮洛芬固体32.62g，收率为76.13%。
[0037]实施例5
[0038]氮气保护下，依次将25.43g酮洛芬(0.1mol), 17.42g精氨酸加入到76.2ml甲醇/乙酸乙酯溶液中(体积比为4:6)，开启搅拌，加热到60摄氏度，I小时候反应液变澄清，停止加热，缓慢降温到24摄氏度，降温时间为4小时，搅拌析晶24小时，过滤，滤饼在50摄氏度，真空度为400Pa，条件下，真空干燥7小时。得精氨酸酮洛芬固体32.77g，收率为76.48%。
[0039]对照例:[0040]氮气保护下，依次将25.43g酮洛芬(0.1mol )，17.42g精氨酸加入到50.8ml甲醇中，开启搅拌，加热到60摄氏度，I小时候反应液变澄清，停止加热，缓慢降温到24摄氏度，降温时间为4小时，加入晶种，搅拌析晶48小时，过滤，滤饼在50摄氏度，真空度为400Pa，条件下，真空干燥7小时。得精氨酸酮洛芬固体5.44g，收率为12.70%。
[0041]以上实施例2 - 5和对照例制得的精氨酸酮洛芬固体产品，经测定X射线粉末衍射，都具有如实施例1相同的X-射线粉末衍射图谱中2 Θ特征峰，都得到了相同的精氨酸酮洛芬晶型A。`
【权利要求】
1.一种精氨酸酮洛芬晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中2Θ 特征峰为 5.26±0.I。，11.55±0.1°，11.88±0.1。，13.04±0.1。，15.86±0.1。，19.12±0.1 °，20.08±0.1 °，20.40±0.1 °，21.34±0.1 °，22.42±0.1 °，23.22±0.1。，24.00±0.1°，24.62±0.1°，27.4±0.1。，32.42±0.1°，34.48±0.1°。
2.一种制备权利要求1所述的精氨酸酮洛芬晶型A的方法，其特征在于包括如下步骤:在氮气保护下，依次将酮洛芬和精氨酸加入到溶剂中，加热至反应液澄清，停止加热，缓慢降温后析晶，滤取晶体即得，其中所述的溶剂由甲醇和溶剂B组成，所述的溶剂B选自异丙醇、乙二醇、乙醚、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中一种或以上。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的溶剂B优选为异丙醇、石油醚、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯。
4.根据权利要求2- 3所述的方法，其中所述的溶剂由甲醇和溶剂B按体积比1: (I~3)组成，优选甲醇和溶剂B按体积比4:6。
5.根据权利要求2- 4所述的方法中，其中所述的溶剂的用量与酮洛芬重量比为2~6:1。
6.根据权利要求2— 5所述的方法中，其中酮洛芬与精氨酸摩尔比为I~1.1:1。
7.根据权利要求2— 6所述的方法中，其中加热的温度为40~80摄氏度。
8.根据权利要求2- 7所述的方法中，其中析晶温度保持O至室温，优选为室温。
9.一种药物组合物 ，其由权利要求1所述的精氨酸酮洛芬晶型A和药学上可接受的载体组成。
10.权利要求1所述的精氨酸酮洛芬晶型A在制备抗炎或者镇痛药物中的应用。
【文档编号】C07C59/84GK103804184SQ201410051053
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月14日 优先权日:2014年2月14日
【发明者】王玉斌, 赵大敏, 王莉莉, 张发明, 张英, 王景, 邓钢, 吴明辉 申请人:南京科胜医药科技有限公司