一种盐酸头孢吡肟化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种盐酸头孢吡肟化合物。所述的盐酸头孢吡肟为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。本发明的盐酸头孢吡肟化合物的纯度可达到99.95～99.98%，元素分析和差热分析得到盐酸头孢吡肟分子式为C19H25ClN6O5S2·2HCl·H2O。本发明的结晶方法溶剂含量微量，临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，其稳定性良好。本发明制备得到的盐酸头孢吡肟化合物的吸湿性低于现有技术，生物利用度好于现有技术，更加适于临床应用。
【专利说明】一种盐酸头孢吡肟化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种盐酸头孢吡肟化合物。
【背景技术】
[0002]头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对细菌染色体编码的(6-内酰胺酶的亲和力低，可高度耐受多数(6-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞内。在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)。分子式:C19H25ClN6O5S2-HCl ? H2O性状:本品为白色或类白色粉末；微臭，无味。
[0003]盐酸头孢吡肟的合成(宫平等，中国药物化学杂志，2002年，12月冲公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其中，当制得盐酸头孢吡肟粗品后，将其溶于去离子水中，脱色，抽滤，少量去离子水洗滤饼，在滤液中滴加10倍体积量的乙醇，冰浴冷却下搅拌lh，析晶，抽滤，乙醇洗，干燥，得盐酸头孢吡肟精制品，收率为67.2%。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐酸头孢吡肟含有2分子盐酸和I分子结晶水。
[0004]盐酸头孢吡肟合成方法的改进(孟红等，中国抗生素杂志，2005年8月)，在该文献中公开的方法中，将在盐酸头孢吡肟结晶过程中，采用丙酮和水作为溶剂，结晶得到盐酸头孢吡肟粗品后，再经水-丙酮处理，得到纯度为99.8%(HPLC)的盐酸头孢吡肟。元素分析和差热分析得到盐酸头孢吡肟分子式为C19H25ClN6O5S2 ? HCl ? H2O0
[0005]专利ZL201010568846.7公开了一种高纯度的盐酸头孢吡肟的制备方法，通过电渗析、酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱柱的对盐酸头孢吡肟进行分离纯化，其纯度可达到99.9%,但该方法步骤复杂，对设备要求要,成本高,收率低。
[0006]专利申请201110162535.5`中也公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该晶体结晶阶段采用添加丙酮进行重结晶，同时也未公开制备得到的盐酸头孢吡肟的纯度。
[0007]专利申请201110444957.1公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，在该合成方法的结晶步骤中也是添加丙酮进行结晶，采用该方法制备得到的盐酸头孢吡肟纯度最高为99.7% (HPLC)0
[0008]专利ZL201010200625.4公开了一种注射用盐酸头孢吡肟组合物无菌粉末，采用乙醇和乙醚进行重结晶，制备得到松密度为0.3~0.5g/cm3的盐酸头孢吡肟晶体。
[0009]专利申请201310229537.0中公开了一种盐酸头孢吡肟化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，在该晶体的结晶过程中，将含有盐酸头孢吡肟的有机溶液加热至130~150°C，并维持I~1.5小时，由于头孢吡肟的分解温度为150°C，所以采用该方法制备的晶体其生物活性有待进一步检测。
[0010]为了进一步提高盐酸头孢吡肟的纯度和稳定性，特提出本发明。
【发明内容】
[0011]本发明的发明目的在于提出一种盐酸头孢吡肟的化合物。[0012]为了实现本发明的目的，采用的技术方案为:
[0013]一种盐酸头孢吡肟化合物，所述的盐酸头孢吡肟为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。
[0014]本发明的第一优选技术方案为:盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为550~750 iim，分布宽度为450~950 ii m ;优选主粒径为650~750 u m,分布宽度为500~900 u m。
[0015]本发明的第二优选技术方案为:盐酸头孢吡肟化合物的制备方法为:
[0016](I)配制盐酸头孢吡肟粗品0.5~0.6g/ml的水溶液；
[0017](2)在频率为26~30KHz、输出功率为30~60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5~8°C的四氢呋喃；
[0018](3)四氢呋喃加完后将声场的频率调整为21~25KHz，继续加入I~3°C的异丙醇和环己烷的混合溶液，混合溶剂加完后撤去声场，降温至0~2°C，养晶2~6小时，洗漆、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。
[0019]本发明的第三优选技术方案为:所加入四氢呋喃的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的1.5~2倍。
[0020] 本发明的第四优选技术方案为:所述的四氢呋喃加入速度为:Vl=M/200~M/150，其中M为四氢呋喃的体积,单位为毫升,速度V1的单位为毫升/分钟。
[0021]本发明的第五优选技术方案为:所加入的异丙醇和环己烷混合溶剂的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的2~2.5倍。
[0022]本发明的第六优选技术方案为:所述的异丙醇和环己烷的混合溶液加入速度为:v2=N/100~N/50，其中N为异丙醇和环己烷的混合溶液的体积，单位为毫升，速度V2的单位为毫升/分钟。
[0023]本发明的第七优选技术方案为:混合溶液加完后的降温速度为v3=N/15~N/20，其中N为异丙醇和环己烷混合溶剂的体积，单位为升，速度V3的单位为。C /小时。
[0024]下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0025]本发明涉及一种盐酸头孢吡肟化合物，使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。性状为白色结晶性粉末。本发明的盐酸头孢吡肟化合物的纯度可达到99.95~99.98%，元素分析和差热分析得到盐酸头孢吡肟分子式为C19H25ClN6O5S2 ? 2HC1 ? H2O0
[0026]本发明的结晶方法溶剂含量微量(〈0.001%),临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，其稳定性良好。经过吸湿性试验证实，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟化合物的吸湿性低于现有技术，更加适于临床应用。
[0027]经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，所述的盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为550~750 iim，分布宽度为450~950 y m ;优选主粒径为650~750 y m，分布宽度为500~900 iim。本发明的通过施加不同频率的声场，并通过精细的调控溶液体系的过饱和度，从而获得了一种盐酸头孢甲肟的新晶型。并且本发明的盐酸头孢吡肟的粒径分布集中，大小适中，便于晶体的分离和收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率，可达到96.8%。本发明制备得到的盐酸头孢吡肟化合物可制备成多种临床常见的剂型，如注射制剂、口服的各种剂型。本发明的盐酸头孢吡肟化合物具有很好的生物利用度，非常适合临床应用。【专利附图】
【附图说明】:
[0028]图1为专利申请201310229537.0盐酸头孢吡肟化合物的X-射线粉末衍射谱图；
[0029]图2为本发明实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟的X-射线粉末衍射谱图；
[0030]图3为血药浓度曲线。
[0031]本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
【具体实施方式】
[0032]实施例1
[0033]1.配制盐酸头孢吡肟粗品0.6g/ml的水溶液2L ；
[0034]2.在频率为30KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5°C的四氢呋喃，所加入四氢呋喃的体积为4L，加入速度20毫升/分钟；
[0035]3.四氢呋喃加完后将声场的频率调整为25KHz，继续加入3°C的异丙醇和环己烷的混合溶液5L，加入速度为100毫升/分钟；混合溶剂加完后撤去声场，降温至(TC，降温速度为0.250C /小时；养晶6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。
[0036]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8% ;使用Cu_K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为650~750 u m,分布宽度为500~900 u m。
[0037]实施例2`[0038]1.配制盐酸头孢吡肟粗品0.5g/ml的水溶液2L ；
[0039]2.在频率为28KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入8°C的四氢呋喃；所加入四氢呋喃的体积为3L ;加入速度20毫升/分钟；
[0040]3.四氢呋喃加完后将声场的频率调整为22KHz，继续加入TC的异丙醇和环己烷的混合溶液4L，加入速度为40毫升/分钟，混合溶剂加完后撤去声场，降温至0°C，降温速度为0.2V /小时，养晶4小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。
[0041]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8% ;使用Cu_K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为650~750 u m,分布宽度为500~900 u m。
[0042]实施例3
[0043]1.配制盐酸头孢吡肟粗品0.6g/ml的水溶液2L ；
[0044]2.在频率为26KHz、输出功率为40W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入6°C的四氢呋喃，所加入四氢呋喃的体积为4L，加入速度20毫升/分钟；
[0045]3.四氢呋喃加完后将声场的频率调整为21KHz，继续加入TC的异丙醇和环己烷的混合溶液5L，加入速度为50毫升/分钟；混合溶剂加完后撤去声场，降温至0°C，降温速度为0.250C /小时，养晶6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。
[0046]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8% ;使用Cu_K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为650~750 u m,分布宽度为500~900 u m。[0047]实验例1:
[0048]1.高温试验
[0049]取实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
[0050]2.高湿度试验
[0051]取实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
[0052]3.强光照射试验
[0053]取实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
[0054]影响因素试验结果如表1所示。
[0055]表1:
[0056]
【权利要求】
1.一种盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢吡肟为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为550~750 u m,分布宽度为450~950 y m ;优选主粒径为650~750 u m，分布宽度为500~900 u m。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢吡肟化合物的制备方法为: (1)配制盐酸头孢吡肟粗品0.5~0.6g/ml的水溶液； (2)在频率为26~30KHz、输出功率为30~60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5~8°C的四氢呋喃； (3)四氢呋喃加完后将声场的频率调整为21~25KHz，继续加入1~3°C的异丙醇和环己烷的混合溶液，混合溶剂加完后撤去声场，降温至0~2°C，养晶2~6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。
4.根据权利要求3所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所加入四氢呋喃的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的1.5~2倍。
5.根据权利要求3所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的四氢呋喃加入速度为=V1=Mz^OO~M/150，其中M为四氢呋喃的体积，单位为毫升，速度V1的单位为毫升/分钟。
6.根据权利要求3所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所加入的异丙醇和环己烷混合溶剂的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的2~2.5倍。
7.根据权利要求3所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的异丙醇和环己烷的混合溶液加入速度为:v2=N/100~N/50，其中N为异丙醇和环己烷的混合溶液的体积，单位为毫升，速度V2的单位为毫升/分钟。
8.根据权利要求3所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，混合溶液加完后的降温速度为v3=N/15~N/20，其中N为异丙醇和环己烷混合溶剂的体积，单位为升，速度V3的单位为。C /小时。
【文档编号】C07D501/46GK103804396SQ201410072741
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月28日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】李琦, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司