卡格列净的合成新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了卡格列净的合成新工艺，以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用自制催化剂、碘酸和碘反应生成中间体一，或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和催化剂的作用下，加入液溴，合成中间体二；任选中间体一或中间体二先与二氯亚砜进行酰化反应，进行傅克反应生成中间体三；以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷反应生成中间体四；中间体三与中间体四，连接生成中间体五；最后酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物。本发明的卡格列净的合成新工艺收率高，条件温和，安全可靠，适合工业化生产，原料便宜易得，有利于控制生产成本。
【专利说明】卡格列净的合成新工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种卡格列净的合成新工艺。
【背景技术】
[0002]坎格列净Canagliflozin是第一个被FDA批准的SGLT2抑制剂药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，用于治疗成人2型糖尿病，具有广阔的前景。除了良好的血糖控制，Canagliflozin的减肥作用更显著，而与格列美脲相比，canagliflozin引发的低血糖事件远少的多。
[0003]文献报导的现有合成路线工艺条件苛刻，如采用高温热滤，对生产设备要求高，工业化的成本较高；由于制备路线较长，各步的收率较低，造成总收率低，环境污染大，不利于工业化生产。因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。
【发明内容】
[0004]为解决上述问题，本发明提供一种卡格列净的合成新工艺。
[0005]本发明采用的技术方案:
卡格列净的合成新工艺，包括以下步骤:
a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用自制催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为0.5^1.0的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法；
b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和超强酸催化剂的作用下，加入摩尔倍数为1.05~1.5的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸；
C、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-(对氟苯基)-噻吩进行傅克反应生成中间体三；
d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在_1(T25°C反应生成中间体四；
e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下76-80摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五；
f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用不同溶剂多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度闻于98%的目标广品。
[0006]b步骤中金属试剂为Fe粉或溴化铁，超强酸催化剂为三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
[0007]在d步骤中，以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基，上保护基的工艺中加入少量氯化亚砜。
[0008]f步骤中，溶剂为甲醇、醋酸或甲醇、醋酸与水的混合溶剂。
[0009]对于上述各个中间体的生成，再通过以下化学反应式作说明，化学方程式为:中间体一
【权利要求】
1.卡格列净的合成新工艺，其特征在于，包括以下步骤: a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用自制催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为0.5^1.0的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法； b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和超强酸催化剂的作用下，加入摩尔倍数为1.05~1.5的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸； C、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-(对氟苯基)-噻吩进行傅克反应生成中间体三； d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在_1(T25°C反应生成中间体四； e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下76-80摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五； f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用不同溶剂多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度闻于98%的目标广品。
2.根据权利要求1所述的卡格列净的合成新工艺，其特征在于:b步骤中金属试剂为Fe粉或溴化铁，超强酸催化剂为三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的卡格列净的合成新工艺，其特征在于:在d步骤中，以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基，上保护基的工艺中加入少量氯化亚砜。
4.根据权利要求1所述的卡格列净的合成新工艺，其特征在于:f步骤中，溶剂为甲醇、醋酸或甲醇、醋酸与水的混合溶剂。
【文档编号】C07D409/10GK103980263SQ201410153116
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年4月17日 优先权日:2014年4月17日
【发明者】薛嵩 申请人:海门瑞一医药科技有限公司