1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：将化合物（3）与邻氟苄溴在DMF和碳酸钾存在的条件下进行反应得到化合物（4）；将化合物（4）溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠，搅拌，反应得到含有化合物（5）的溶液；将所述含有化合物（5）的溶液与氯化铵和冰醋酸反应，以及与氯化氢成盐，即得。本发明提供的合成方法具有原料便宜、操作简便、反应条件温和、总收率高的优点，适用于治疗成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)利奥西呱的重要中间体1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的大规模合成。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱的中间体的合成方法，具体涉及 一种1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。 1-(2-氟苄基）-1 Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐 的合成方法

【背景技术】
[0002] 利奥西喊（riociguat)可用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)和肺动脉 高压（PAH)，其结构式如下：

【权利要求】
1. 一种1- (2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤： 步骤一，将化合物（3)与邻氟苄溴在DMF和碳酸钾存在的条件下进行反应得到化合物 (4) ；
步骤二，将化合物（4)溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠，搅拌，反应，得到含有化合物 (5) 的溶液；
步骤三，将所述含有化合物（5)的溶液与氯化铵、冰醋酸在氮气保护下进行回流，然后 减压蒸除溶剂，向残留物中加入丙酮搅拌，过滤，然后向滤饼加入水，再加入碳酸钠搅拌，接 着乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩除去溶剂，获得残余物，在冰浴下搅拌条件 下，向残余物中滴加盐酸乙醚溶液至不再产生沉淀，抽滤得到类白色固体产物化合物（6 )。
2. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述化合物（3)、邻氟溴 苄、碳酸钾的摩尔数之比为1 :(广2):(广2.5)。
3. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述反应的温度为45°C， 时间为10小时。
4. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述化合物（4)和所述甲 醇钠的摩尔数之比为1 : (3?5)。
5. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为室温， 时间为2小时。
6. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述冰醋酸、氯化铵和碳 酸钠的摩尔数之比为1 : (2~3) : (1~2)。
7. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述回流的时间为12小 时。
8. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（3)通过以下步骤制备： 先将化合物（1)即2-氟-3-三氟乙酰吡啶与水合肼在乙醇中加热回流，进行关环反应，获 得化合物（2)即3-三氟甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶，然后向化合物（2)中加入氨水，在 搅拌条件下进行反应，即得化合物（3 )。
9. 如权利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1)和所述水合肼的摩尔 数比为1: (5?8)。
10. 如权利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1)与所述水合肼在乙 醇中加热回流的时间为10小时，所述化合物（2)与所述氨水在搅拌条件下进行反应的温 度为60°C，时间为24小时。
【文档编号】C07D471/04GK104086545SQ201410363659
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】葛德培, 吴其华 申请人:安徽联创药物化学有限公司