2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法
【专利摘要】本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法。该产物是动物专用体外抗寄生虫药地昔尼尔在体内代谢物。本发明的特征是，以双氰胺钠和丙二腈为原料，经过亲核加成反应得到1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯钠盐，在酸性条件下经环化后得到2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶，最后氨解反应得到2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶。本发明具有合成工艺路线设计合理、操作简单和产率较高等优点。
【专利说明】2, 4, 6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法。该产物是地昔尼尔体内代谢物。
【背景技术】
[0002]地昔尼尔(Dicyclanil),又名丙虫唳，商品名为Clik,为瑞士 Ciba-Geigy公司(现为诺华公司)开发。地昔尼尔是一种新颖氰基嗜吮类杀虫剂，是通过修饰灭蝇胺的结构开发而成，通过干扰寄生虫表皮形成而致效的新型昆虫生长调节剂。对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用，可阻止各种蝇、螨及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫。其体外杀虫活性是同类药物环丙氨嗪和双氟苯隆的10倍以上。且该药具有单次给药，药效持久，不易产生耐药性等特点，在临床上使用广泛。由于不合理使用和违法将地昔尼尔作为饲料添加剂使用而导致的毒副作用也备受关注。如有文献报道给药的动物，体重、食物消耗量减少，附睾重量增加，不同程度的呼吸困难，肝重增加，心血管系统有心率增加等现象。欧洲药物评审组织(EMEA)和联合国粮食及农业组织(FAO)的食品添加剂联合专家委员会(JECFA)规定了地昔尼尔在绵羊肝、肾、肌肉、脂肪组织中的最大残留限量分别为400、400、200、50yg/kg，并将地昔尼尔及其代谢物2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶作为其残留标示物用于检测该药物在靶组织中的残留。目前国内外尚未有公司出售2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶标准品，给地昔尼尔的药代动力学研究及该药物在食品动物中的残留监控带来不便。
[0003]专利文献WO 95/03282(
【公开日】期1995年2月2日)公开了一种关于取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶合成方法。选用(N-氰亚氨基)碳酸二甲酯为原料，经过亲核加成，氨解，环化反应，亲核取代等生成2位取代的4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶，反应方程式如下。此反应中路线步骤多，原料(N-氰亚氨基)碳酸二甲酯价格昂贵，不易获得，没有给出具体的2，4，6-三氨基-5-氰基嘧唳的合成方法(CIBA-GEIGY.Process for the preparat1nof substituted 4, 6-dlaminno-5-cyanopyrimidines.WO 95/03282)。
[0004]2位取代的4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶的合成方法的反应式如下:
【权利要求】
1.一种2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法，其特征在于下列步骤: (1)在反应器中依次加入双氰胺钠，非质子极性溶剂二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈，以及丙二腈，总投料量与溶剂的质量比为1:2~8 ;在反应温度为80°C~160°C下搅拌溶解，反应时间为I~5h，反应完毕后冷却，直至有淡黄色固体生成，过滤得产物1-氨基_1_氰氨基_2，2- 二氰基乙烯钠盐； (2)将步骤(1)所得产物溶于乙醇，异丙醇或正丁醇中，加入浓盐酸或者直接通入氯化氢气体，在反应温度为-15~25°C下搅拌反应，反应时间为12~24h反应完毕后直到有淡黄色固体生成，过滤，得产物2-氯-4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶； (3)在密闭的高压灭菌锅或高压反应釜中将步骤(2)所得产物溶于饱和的氨气甲醇溶液或氨水溶液中进行氨解反应，步骤2所得产物与氨的摩尔比为1:5~30 ;关闭容器，反应温度为60-120°C，反应时间为12-24小时，除去溶剂，得产物2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为100~140°C，反应时间为2~4h。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为-5~20°C，反应时间为16~20h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述氨解反应中步骤2所得产物与氨的 摩尔比为1:10~20 ;反应时间为16~20h ;反应温度为80~100°C。
【文档编号】C07D239/50GK104130197SQ201410368086
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】袁宗辉, 赵雅, 潘源虎, 王玉莲, 黄玲利, 周波, 陶燕飞, 陈冬梅, 谢书宇, 王旭, 刘振利, 谢长清 申请人:华中农业大学