达格列净中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种达格列净中间体的合成方法，包括以下步骤：步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1）和草酰氯在搅拌条件下进行反应，减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2）的浓缩液；步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将所述化合物（2）和化合物（3）在三氯化铝作为催化剂条件下进行反应，反应的温度为-20～-10℃，反应的时间为2～4小时，获得化合物（4）；步骤三，以THF为溶剂，将所述化合物（4）与硼氢化钠和无水三氯化铝进行还原反应，获得化合物（5），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。本发明不但可以降低杂质含量，提高纯度，而且也提高了收率，适用于大规模合成达格列净中间体。
【专利说明】达格列净中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及达格列净合成【技术领域】，具体涉及一种达格列净中间体 5-溴-2-氯-4 -乙氧基二苯甲烧的合成方法。。
【背景技术】
[0002] 达格列净（dapagliflozin)是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2)抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，达格列净的结构式如下所示。
【权利要求】
1. 一种达格列净中间体5-溴-2-氯-乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征在于， 包括以下步骤： 步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1)即5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下 进行反应，至反应体系澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2) 的浓缩液，即5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；
步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将三氯化铝加入反应釜，温度降至-20?-10°C时滴加苯 乙醚，滴加结束后，在同样温度下滴加步骤一获得的化合物（2)浓缩液，反应2?4小时，通 过淬灭、分层、浓缩干燥处理后获得化合物（4)，即5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮；
步骤三，以THF为溶剂，先加入步骤二获得的所述化合物（4)，降温至0°C以下，接着分 批加入三氯化铝，加入完毕以后再在〇°C以下的氮气流中分批加入硼氢化钠进行还原反应， 反应结束后加水35°C以下淬灭，接着加入乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后获得油状物，然后加 入乙醇析晶，抽滤晾干，获得化合物（5)，即5-溴-2-氯-< -乙氧基二苯甲烷。
如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为-15°c，所述 反应的时间为3小时。
3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述5-溴-2-氯苯甲酸和所 述草酰氯的摩尔数比为1 : (1~2)。
4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述反应在室温下进行。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述5-溴-2-氯苯甲酰氯和 所述苯乙醚的的摩尔数比为1 : (fl. 5)。
6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述三氯化铝分批加入。
7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述5-溴-2-氯-乙氧 基二苯甲酮、硼氢化钠、无水氯化铝的的摩尔数比1 : (1~2) : (1~2)。
8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述还原反应的具体过程 为：先升温至10?20°C搅拌反应1. 5?4小时，然后转移到加热体系加热回流反应10? 12小时。
【文档编号】C07C43/225GK104086379SQ201410367178
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】葛德培, 吴其华 申请人:安徽联创药物化学有限公司