一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本申请公开了一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括步骤：a)酯化反应：由肌酸制备得到肌酸乙酯；b)成盐反应：由肌酸乙酯在盐酸的作用下成盐制备得到肌酸乙酯盐酸盐。本发明采用两步法合成肌酸乙酯盐酸盐，工艺过程易于操作，污染少，以液体酸或固体酸取代氯化氢、乙酰氯和氯化亚砜等强挥发性的酸，环保安全。
【专利说明】 —种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本申请属于有机化学领域，特别是涉及一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]肌酸即甲基胍基甘氨酸，是存在于人体内的一种氨基酸，能够辅助为肌肉和神经细胞提供能量。它可以快速提供能量，还能增加力量，增长肌肉、加快疲劳恢复。肌酸也可用于制备药物，对于多种代谢功能紊乱症均有一定疗效。肌酸主要存在于鱼、肉等食物中，但数量很少，因此肌酸作为一种补剂大受欢迎。
[0003]但是肌酸存在水溶性和渗透性低的特点，直接服用吸收较差，经过结构修饰，将其制备成为肌酸乙酯盐酸盐，更利于其吸收。
[0004]美国的生物化学杂志(J.B1l.Chem.1922.54.671.)发表的A.ff.Dox等的研究所表述的计肌酸乙酯盐酸盐的制备，是将干燥过的肌酸，置于无水乙醇中，在常温下通入氯化氢至饱和，搅拌数小时析出结晶，然后将其进行抽滤，吸去氯化氢气体，即得到肌酸乙酯盐酸盐。但在乙醇中通入氯化氢至饱和，使得氯化氢的用量大大超过理论用量，不仅易造成环境污染和物料损失，而且大量的氯化氢的存在会吸收更多的水分，使得产品难以干燥，还增加了生成肌酐盐酸盐的机会，降低了产品的纯度。
[0005]中国专利申请CN200410064672.5中公开了一种肌酸乙酯盐酸盐的制造工艺，用99%乙醇和氯化氢混合制成8% -10%的溶液，加入干燥肌酸，而后分离。该方法同样使用了大量的气态氯化氢，易造成环境污染和物料损失。
[0006]郭春云等，在肌酸乙酯盐酸盐的合成研究中采用在无水乙醇中通入氯化氢气体，加入一水肌酸搅拌反应，低温冷却，抽滤分离晶体，真空干燥，获得肌酸乙酯盐酸盐，该方法优化了工艺条件，但其同样具有上述缺点。
[0007]美国专利US6897334B2中公开了一种“使用肌酸生产肌酸酯产品”的生产方法，将乙酰氯逐滴加入乙醇或添加了乙酸乙酯的乙醇中，随后将肌酸加入到冷却的乙醇中，生成肌酸乙酯盐酸盐。但是使用乙酰氯有两个缺点:首先反应速度慢，因此反应时间长。再有，乙酰氯参与反应后有水生成，造成产物部分降解。
[0008]中国专利申请CN200610014797.6中公开了一种肌酸乙酯盐酸盐的制造工艺，用乙醇为溶剂，滴加氯化亚砜，加入无水肌酸，先低温搅拌均匀，后加热反应，分离产物。在反应过程中，氯化亚砜会释放氯化氢和二氧化硫，对环境产生危害。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，以克服现有技术中的不足。
[0010]为实现上述目的，本发明提供如下技术方案:
[0011]本申请实施例公开了一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括步骤:
[0012]a)、酯化反应:由肌酸制备得到肌酸乙酯；
[0013]b)、成盐反应:由肌酸乙酯在盐酸的作用下成盐制备得到肌酸乙酯盐酸盐。
[0014]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述步骤a)中，肌酸通过酯化反应，在催化剂作用下脱水制备得到肌酸乙酯。
[0015]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述步骤a)具体包括:肌酸在溶剂一中溶解，在0-5°C环境中加入催化剂，搅拌10-20分钟，升温至40-80°C，发生酯化反应，回流4-10h，制备得到肌酸乙酯。
[0016]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述溶剂一为乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合物中的一种，催化剂为硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、强酸树脂中的一种。
[0017]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述硫酸的浓度为85% -98%,所述强酸树脂的型号为 D061，NKC-9, HD-8, D002, D006,005CR, CAT601, C005，或 CAT600。
[0018]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述肌酸与溶剂一的质量/体积比为1:1?1:100，所述肌酸与催化剂的质量比为1:0.1?1:10。
[0019]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述步骤b)具体包括:肌酸乙酯在溶剂二中溶解，在0_25°c环境中逐滴加入盐酸，搅拌2_4h，成盐制备得到肌酸乙酯盐酸盐。
[0020]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述肌酸乙酯与溶剂二的质量/体积比为1:1?1:100，所述肌酸乙酯与盐酸的摩尔比为1:1?1:5。
[0021]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述溶剂二为乙醇、乙酸乙酯、乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中的一种。
[0022]优选的，在上述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法中，所述盐酸浓度为10%?37%。
[0023]与现有技术相比，本发明的优点在于:本发明采用两步法合成肌酸乙酯盐酸盐，工艺过程易于操作，污染少，以液体酸或固体酸取代氯化氢、乙酰氯和氯化亚砜等强挥发性的酸，环保安全。
【具体实施方式】
[0024]本发明通过下列实施例作进一步说明:根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
[0025]实施例1
[0026]酯化反应:13.1g肌酸在260ml乙醇中溶解，在(TC环境中加入20g强酸树脂HD_8，5°C下搅拌10分钟，升温至80°C，回流7h，制备得到肌酸乙酯，纯度达99.5%。
[0027]成盐反应:15.9g肌酸乙酯在159ml乙醇中溶解，在2 °C环境中逐滴加入12ml37 %的盐酸，搅拌4h，制备得到肌酸乙酯盐酸盐，纯度达99.1 %。
[0028]实施例2
[0029]酯化反应:13.1g肌酸在522ml乙醇-乙酸乙酯中溶解，在3°C环境中加入40g对甲苯磺酸，2°C下搅拌14分钟，升温至60°C，回流8h，制备得到肌酸乙酯，纯度达98.8%。
[0030]成盐反应:15.9g肌酸乙酯在10ml乙酸乙酯中溶解，在10°C环境中逐滴加入20ml 30%的盐酸，搅拌2h，制备得到肌酸乙酯盐酸盐，纯度达98.5 %。
[0031]实施例3:
[0032]酯化反应:13.lg肌酸在70ml乙醇中溶解分散，在5°C环境中加入10g浓硫酸，0°C下搅拌20分钟，升温至40°C，回流4h，制备得到肌酸乙酯，纯度达85.6%。
[0033]成盐反应:15.9g肌酸乙酯在800ml乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中溶解，在25°C环境中逐滴加入50ml 10%的盐酸，搅拌4h，制备得到肌酸乙酯盐酸盐，纯度达99.7%。
[0034]需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0035]以上所述仅是本申请的【具体实施方式】，应当指出，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
【权利要求】
1.一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤: a)、酯化反应:由肌酸制备得到肌酸乙酯； b)、成盐反应:由肌酸乙酯在盐酸的作用下成盐制备得到肌酸乙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤a)中，肌酸通过酯化反应，在催化剂作用下脱水制备得到肌酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤a)具体包括:肌酸在溶剂一中溶解，在0-5°C环境中加入催化剂，搅拌10-20分钟，升温至40-80°C，发生酯化反应，回流4-10h，制备得到肌酸乙酯。
4.根据权利要求3所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述溶剂一为乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合物中的一种，催化剂为硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、强酸树脂中的一种。
5.根据权利要求4所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述硫酸的浓度为 85% -98%，所述强酸树脂的型号为 D061，NKC-9，HD-8，D002，D006，005CR, CAT601,C005,或 CAT600。
6.根据权利要求3所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述肌酸与溶剂一的质量/体积比为1:1?1:100,所述肌酸与催化剂的质量比为1:0.1?1:10。
7.根据权利要求1所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤b)具体包括:肌酸乙酯在溶剂二中溶解，在0-25°C环境中逐滴加入盐酸，搅拌2-4h，成盐制备得到肌酸乙酯盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述肌酸乙酯与溶剂二的质量/体积比为1:1?1:100，所述肌酸乙酯与盐酸的摩尔比为1:1?1:5。
9.根据权利要求7所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述溶剂二为乙醇、乙酸乙酯、乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中的一种。
10.根据权利要求7所述的肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述盐酸浓度为10%?37%。
【文档编号】C07C277/08GK104262203SQ201410452092
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月5日 优先权日:2014年9月5日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 弓旻 申请人:张家港威胜生物医药有限公司