一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。该方法是以对羟基苯乙酮(式II)为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛(式I)。本发明提供的方法具有合成产率高、产品纯度好、操作方便、原料廉价易得以及适合于工业化生产的优点。
【专利说明】一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。
【背景技术】
[0002] 琥拍酸去甲文拉法辛（Desvenlafaxinesuccinate,商品名为Pristiq)，化学名为 RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基）乙基]苯酚琥珀酸盐一水化物；英文名为RS-4-(2 -(dimethylamino) -I- (1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenolsuccinatehydrate;分子式 为C16H25NO2 ·C4H6O· 4H20 ;相对分子量为：399. 48;CAS登记号：386750-22-7 ;结构式为式I 所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧取 代苯盐酸盐，其特征在于：所述的结构式如下所示：
其中R选自苄基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟乙基、三氯 乙酰基、三苯甲基或三甲基硅基。
2. 根据权利要求1所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的R选自苄基。
3. 根据权利要求2所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化 合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐是以化合物式V为原料，在NaOH 条件下于乙醇中与NaBH4反应，滴加盐酸析出得到，其合成路线如下所示：
4. 根据权利要求3所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化 合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐是通过化合物式V与NaBH4反 应的物质的量比值为1 : 2?3,与NaOH的物质的量比值为1 : 2?3反应得到的。
5. -种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：所述的一种合成琥珀酸去 甲文拉法辛式I的方法是以对羟基苯乙酮式II为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基 卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，其合成 路线如下所示：
包括以下步骤： (1)对羟基苯乙酮式II在K2CO3作用下与苄基化试剂在丙酮中反应合成化合物式III ; (2) 化合物式III与CuBr2反应合成化合物式IV粗品，粗品经醇重结晶制得化合物式 IV纯品； (3) 化合物式IV直接与二甲胺溶液反应，反应完全后滴加氢溴酸合成化合物式V ; (4) 化合物式V在乙醇中与NaBH4/NaOH反应，反应完全后滴加盐酸合成化合物式VI ; (5) 化合物式VI与二氯亚砜反应合成化合物式VII ; (6) 化合物式VII在三乙胺中脱盐酸，并于低温中在正丁基锂的作用下与环己酮缩合 合成化合物式VIII ; (7) 化合物式VIII在Pb/C作用下与H2反应脱除苄基合成化合物IX ; (8) 化合物IX与丁二酸、丙酮-水反应合成化合物式I。
6. 根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄、氯化苄或碳酸二苄酯。
7. 根据权利要求6所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄。
8. 根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（2)中所述的醇选自丙醇、异丙醇或丁醇。
9. 根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（6)中所述的低温选自-70?-80°C。
【文档编号】C07C217/70GK104326923SQ201410460661
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月5日 优先权日:2014年9月5日
【发明者】李龙霞, 黄辉, 胡丹丹, 蒋玉伟, 张孝清 申请人:南京华威医药科技开发有限公司