一种愈创木酚磺酸钾的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。以硫酸为溶剂和磺化剂，降温到-5～10℃，加入邻苯二甲醚，搅拌下升温、反应，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值；过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙加入路易斯酸，升温到60～100℃，反应2～5小时，降温到20～30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，升温到50～100℃，反应2～10小时，降温到-10～0℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾。该方法以生产愈创木酚的副产物邻苯二甲醚为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【专利说明】一种愈创木酚磺酸钾的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。
【背景技术】
[0002] 愈创木酚磺酸钾为刺激性祛痰药，通过刺激支气管黏膜腺体分泌，使痰液变稀容 易咳出，常作为复方祛痰镇咳类口服液的主要成分之一。愈创木酚磺酸钾在美国药典USP33 版有收载。USP33版中愈创木酚磺酸钾为3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾和4-羟基-3-甲氧 基苯磺酸钾的混合物。
[0003] 专利CN102675145公开了一种4-羟基-3-甲氧基苯磺酸的制备方法，愈创木酚在 5(T120°C，常压操作条件下，与磺化剂、辅助剂反应，制备4-羟基-3-甲氧基苯磺酸，所述的 磺化剂包括浓硫酸、发烟硫酸、S03、ClS03H，辅助剂包括硫酸钠。此方法以愈创木酚为原料， 价格昂贵；浓硫酸、发烟硫酸、S03、C1S03H为磺化剂，羟基容易被磺化剂所具备的氧化性所 氧化，副产物多，三废排放大。
[0004]Cerfontain等（RecueildesTravauxChimiquesdesPays-Bas， 108(1)， 7-13; 1989)以愈创木酚为原料，硝基甲烷为溶剂，S03为磺化剂制备了愈创木酚磺酸钾，愈 创木酚磺酸钾为3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾的混合物。硝 基甲烷是无色油状液体，略有讨厌的刺激气味，易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。 强烈震动及受热或遇无机碱类、氧化剂、烃类、胺类及三氯化铝、六甲基苯等均能引起燃烧 爆炸。燃烧分解时，放出有毒的氮氧化物气体。S03具有强刺激性臭味。此工艺的危险性 大，操作环境恶劣。
[0005] 愈创木酚一般由邻苯二酚的甲基化反应直接合成。邻苯二酚甲基化时有副产邻苯 二甲醚生成，如何解决、利用生产愈创木酚时的副产邻苯二甲醚是一个迫切需要解决的问 题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。
[0007] 本发明的技术方案如下： 一种愈创木酚磺酸钾的制备方法包括如下步骤： 以质量分数50-98%的硫酸为溶剂和磺化剂，将所述的硫酸降温到-5?10°C，加入邻 苯二甲醚，硫酸与邻苯二甲醚的摩尔比为1?3 :1，搅拌下升温到30?80°C，反应3?8小 时， 反应结束后，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值为7~9 ;过滤反应液得到3, 4-二甲氧基苯 磺酸钙，在3, 4-二甲氧基苯磺酸钙中加入路易斯酸，3, 4-二甲氧基苯磺酸钙与路易斯酸的 摩尔比为1?1. 1 :1，升温到60?100°C，反应2?5小时，降温到20?30°C，得到3-羟 基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物； 在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸 钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的 混合物与碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾的摩尔比为1:1?1. 1 ; 升温到50?100°C，反应2?10小时，降温到-10?0°C，过滤除去不溶物，得到愈创 木酚磺酸钾。
[0008] 所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼或三氯化铁。
[0009] 本发明以生产愈创木酚的副产物邻苯二甲醚为原料，价格低廉，反应条件温和，环 境友好，可以用于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0010] 本发明反应方程式如下：
【权利要求】
1. 一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 以质量分数50-98%的硫酸为溶剂和磺化剂，将所述的硫酸降温到-5?10°C，加入邻 苯二甲醚，硫酸与邻苯二甲醚的摩尔比为1?3 :1，搅拌下升温到30?80°C，反应3?8小 时， 反应结束后，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值为7~9 ;过滤反应液得到3, 4-二甲氧基苯 磺酸钙，在3, 4-二甲氧基苯磺酸钙中加入路易斯酸，3, 4-二甲氧基苯磺酸钙与路易斯酸的 摩尔比为1?1. 1 :1，升温到60?100°C，反应2?5小时，降温到20?30°C，得到3-羟 基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物； 在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸 钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的 混合物与碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾的摩尔比为1:1?1. 1 ; 升温到50?100°C，反应2?10小时，降温到-10?0°C，过滤除去不溶物，得到愈创 木酚磺酸钾。
2. -种愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化 硼或三氯化铁。
【文档编号】C07C303/32GK104292136SQ201410480922
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】张春玲, 蒋成君, 黄 俊, 谷中鸣, 韩娟 申请人:浙江科技学院