专利名称：一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口服液及其制备方法，具体涉及一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法，属于药剂学领域。
背景技术：
复方愈创木酚磺酸口服溶液属口服溶液剂，是一种常用药品，临床上多用于感冒及过敏性支气管炎引起的咳嗽多痰。其处方中含有氯化铵、愈创木酚磺酸钾、盐酸异丙嗪等数十种成份。氯化铵由于对黏膜的化学性刺激，反射性地增加痰量，使痰液易于排出，因此有利于不易咳出的少量黏痰的清除。本品被吸收后，氯离子进入血液和细胞外液使尿液酸化，并可纠正代谢性碱中毒。愈创木酚磺酸钾为刺激性祛痰药，用于慢性支气管炎、支气管扩张的治疗等。盐酸异丙嗪属吩噻嗪类药物，具有明显的中枢抑制作用，并有增强麻醉作用、催眠药、镇痛药的作用和降低体温的作用。具体作用机制为:①抗组胺作用:组胺H1受体拮抗；②止吐作用:可能与抑制延髓的催吐化学受体触发区有关；③抗晕动作用:作用于前庭和呕吐中枢机中脑髓质感受器，从而阻断前庭核区胆碱能突触迷路冲动的兴奋；④镇静催眠作用；可能与间接降低脑干网状激动·系统的应激性有关。但由于盐酸异丙嗪属于吩噻嗪类药物，其性质不稳定，易氧化变色，长期接触空气和潮气变成蓝色，导致药物不稳定，影响患者使用效果。经过分析，本发明加入一种抗氧剂盐酸半胱氨酸，其具有还原性，可防止非酶褐变，并具有抗氧化作用，能够有效地防止盐酸异丙嗪被氧化，提高了复方愈创木酚磺酸口服溶液在放置过程中的稳定性。维生素C也是一个强还原剂，和氧结合为去氢抗坏血酸而显示其抗氧作用，本发明的另一个配方是利用维生素C来提高复方愈创木酚磺酸口服溶液的稳定性，防止因氧化而失效，保证患者的用药安全。
发明内容
本发明目的是针对传统复方愈创木酚磺酸口服溶液的不足，提供一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液，用于治疗感冒及过敏性支气管炎引起的咳嗽多痰。本发明的另一个目的是提供一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液的制备方法。为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下:一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液，由以下组分组成:盐酸异丙嗪0.05、.06% (m/v)、愈创木酚磺酸钾0.012 0.013% (m/v)、氯化铵 0.04 0.06% (m/v)、枸橼酸钠 0.20 0.30% (m/v)、枸橼酸0.03 0.04% (m/v)、苯甲酸 0.13 0.14% (m/v)、羟苯乙酯 0.02 0.04% (m/v)、蔗糖 20 30%(m/v)、焦糖 0.01 0.02% (m/v)、维生素 C 0.2 0.3% (m/v)、蒸枝香精 0.02 0.04 (v/v)、香蕉香精0.Γ0.2 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水。一种用于制备上述的高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液的方法，包括如下步骤:(1)按下列组分含量准确称取原料:盐酸异丙嗪0.05、.06% (m/v)、愈创木酹磺酸钾 0.012 0.013% (m/v)、氯化铵 0.04 0.06% (m/v)、枸橼酸钠 0.2(H).30% (m/v)、枸橼酸0.03 0.04% (m/v)、苯甲酸 0.13 0.14% (m/v)、羟苯乙酯 0.02 0.04% (m/v)、蔗糖 20 30%(m/v)、焦糖 0.01 0.02% (m/v)、维生素 C 0.2 0.3% (m/v)、蒸枝香精 0.02 0.04 (v/v)、香蕉香精0.Γ0.2 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水；
(2)将蔗糖用适量的纯化水煮沸溶解后过滤，备用；
(3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀；
(4)将苯甲酸、羟苯乙酯用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；再加入焦糖、香精，补加适量纯化水；加入维生素C溶液，最后加入盐酸异丙嗪溶液，补加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤即得。为了更好的实施本发明，优先选用以下配方和制备方法:一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液，由以下组分组成:盐酸异丙嗪0.054% (m/v)、愈创木酚磺酸钾
0.0125% (m/v)、氯化铵 0.05% (m/v)、枸橼酸钠 0.22% (m/v)、枸橼酸 0.036% (m/v)、苯甲酸
0.134% (m/v)、轻苯乙酯 0.03% (m/v)、鹿糖 25% (m/v)、焦糖 0.015% (m/v)、盐酸半胱氨酸
0.1% (m/v)、氢氧化钠溶液0.0175% (m/v)、荔枝香精0.03 (v/v)、香蕉香精0.1 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水。一种用于制备上述所述的高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液的方法，包括如下步骤:
(I)按下列组分含量准确称取原料:
盐酸异丙嗪0.054% (m/v)、愈创木酹磺酸钾0.0125% (m/v)、氯化铵0.05% (m/v)、枸橼酸钠 0.22% (m/v)、枸橼酸 0.036% (m/v)、苯甲酸 0.134% (m/v)、羟苯乙酯 0.03% (m/v)、蔗糖25% (m/v)、焦糖0.015% (m/v)、盐酸半胱氨酸0.1% (m/v)、氢氧化钠溶液0.0175% Cm/V)、荔枝香精0.03 (v/v)、香蕉香精0.1 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水；(2)将蔗糖用适量纯化水煮沸溶解后过滤，备用；
(3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀；
(4)将羟苯乙酯、苯甲酸用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；盐酸异丙嗪用少量纯化水溶解后加入，然后加入焦糖、香精，补加纯化水约至全量的95% ;加入盐酸半胱氨酸溶液、1%氢氧化钠溶液，边加边搅拌，补加纯化水至全量，搅拌4(Γ50分钟，过滤即得。本发明相对于现有技术的有益效果是:本发明配方中添加了维生素C/盐酸半胱氨酸作为抗氧剂具，能够很好的提高盐酸异丙嗪的稳定性，而采用本发明工艺能够有效确保复方愈创木酚磺酸钾口服溶液产品质量在24个月内的稳定，同时保证了患者用药的安全性。
下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。图1至图5分别为实施例5和实施例6中的试验结果表I至表5。
具体实施例方式下面通过实例对本发明做进一步详细说明，这些实例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。实施例1 一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法 (O按下列组分含量准确称取原料:
盐酸异丙嗪0.05% (m/v)、愈创木酹磺酸钾0.012% (m/v)、氯化铵0.04% (m/v)、枸橼酸钠 0.20% (m/v)、枸橼酸 0.03% (m/v)、苯甲酸 0.13% (m/v)、羟苯乙酯 0.02% (m/v)、蔗糖20% (m/v)、焦糖 0.01% (m/v)、维生素 C 0.2% (m/v)、蒸枝香精 0.02 (v/v)、香蕉香精 0.1(v/v)、乙醇适量、余量为纯化水；
(2)将蔗糖用适量的纯化水煮沸溶解后过滤，备用；
(3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀；
(4)将苯甲酸、羟苯乙酯用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；再加入焦糖、香精，补加适量纯化水；加入维生素C溶液，最后加入盐酸异丙嗪溶液，补加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤即得。实施例2 —种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法 (O按下列组分含量准确称取原料:
盐酸异丙嗪0.06% (m/v)、愈创木酹磺酸钾0.013% (m/v)、氯化铵0.06% (m/v)、枸橼酸钠 0.30% (m/v)、枸橼酸 0.04% (m/v)、苯甲酸 0.14% (m/v)、轻苯乙酯 0.04% (m/v)、鹿糖30% (m/v)、焦糖 0.02% (m/v)、维生素 C 0.3% (m/v)、蒸枝香精 0.04 (v/v)、香蕉香精 0.2(v/v)、乙醇适量、余量为纯化水；
(2)将蔗糖用适量的纯化水煮沸溶解后过滤，备用；
(3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀；
(4)将苯甲酸、羟苯乙酯用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；再加入焦糖、香精，补加适量纯化水；加入维生素C溶液，最后加入盐酸异丙嗪溶液，补加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤即得。实施例3 —种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法 (O按下列组分含量准确称取原料:
盐酸异丙嗪0.055% (m/v)、愈创木酚磺酸钾0.0125% (m/v)、氯化铵0.05% (m/v)、枸橼酸钠 0.25% (m/v)、枸橼酸 0.035% (m/v)、苯甲酸 0.135% (m/v)、羟苯乙酯 0.03% (m/v)、蔗糖 25% (m/v)、焦糖 0.015% (m/v)、维生素 C 0.25% (m/v)、蒸枝香精 0.025 (v/v)、香蕉香精0.15 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水；
(2)将蔗糖用适量的纯化水煮沸溶解后过滤，备用；
(3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀；
(4)将苯甲酸、羟苯乙酯用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；再加入焦糖、香精，补加适量纯化水；加入维生素C溶液，最后加入盐酸异丙嗪溶液，补加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤即得。
实施例4 一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法 (O按下列组分含量准确称取原料:
盐酸异丙嗪0.054%(m/v)、愈创木酹磺酸钾0.0125%(m/v)、氯化铵0.05%(m/v)、枸橼酸钠0.22% (m/v)、枸橼酸(枸橼酸)0.036% (m/v)、苯甲酸0.134% (m/v)、羟苯乙酉旨0.03% Cm/V)、蔗糖25% (m/v)、焦糖0.015% (m/v)、盐酸半胱氨酸0.1% (m/v)、氢氧化钠溶液0.0175%(m/v)、荔枝香精0.03 (v/v)、香蕉香精0.1 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水。(2)将蔗糖用适量纯化水煮沸溶解后过滤，备用；
(3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀；
(4)将羟苯乙酯、苯甲酸用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；盐酸异丙嗪用少量纯化水溶解后加入，然后加入焦糖、香精，补加纯化水约至全量的95% ;加入盐酸半胱氨酸溶液、1%氢氧化钠溶液，边加边搅拌，补加纯化水至全量，搅拌40分钟，过滤即得。以下通过质量稳定性考察试验来进一步说明本发明。实验例5加速稳定性试验
Cl)方法:按YBH06682006项下复方愈创木酚磺酸钾口服溶液的质量标准和《中国药典》2010年版二部附录XIX C物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度40°C ±2°C，相对湿度75%±5%的条件下按口服溶液剂稳定性重点考察项目，分别于第I个月、2个月、3个月、6个月末取样检验，对其性状、相对密度、含量测定、微生物限度等项目进行考察。(2)结果:见表I (图1):由表I可以得出:采用本发明工艺生产的产品在非常苛刻的条件下仍能保持盐酸异丙嗪含量变化很小，其它项目也保持稳定性不变，说明该工艺生产的产品具有较好的稳定性。实验例6长期稳定性试验
1、添加维生素C的长期稳定性试验
(I)方法:按YBH06682006项下复方愈创木酚磺酸钾口服溶液的质量标准和《中国药典》2010年版二部附录XIX C物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度25°C ±2°C，相对湿度60%±10%的条件下按片剂稳定性重点考察项目，分别于第O个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末取样检验，对其性状、相对密度、含量测定、微生物限度等项目进行考察。(2)结果:见表2、表3 (图2、图3):由表2、表3可以得出:分别对不加维生素C和加维生素C的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液进行36个月的长期稳定性考察，添加维生素C的产品各项指标变化较小，说明采用本发明工艺生产的产品质量非常稳定。2、添加盐酸半胱氨酸的长期稳定性
Cl)方法:按YBH06682006项下复方愈创木酚磺酸钾口服溶液的质量标准和《中国药典》2010年版二部附录XIX C物稳定性试验指导原则药物制剂项下规定的条件和方法，在温度25°C ±2°C，相对湿度60%±10%的条件下按片剂稳定性重点考察项目，分别于第O个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末取样检验，对其性状、相对密度、含量测定、微生物限度等项目进行考察。(2)结果:见表4、表5 (图4、图5):由表4、表5可以得出:分别对不加盐酸半胱氨酸和加盐酸半胱酸的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液进行36个月的长期稳定性考察，添加 盐酸半胱氨酸的产品各项指标变化较小，采用本发明工艺生产的产品质量非常稳定。
权利要求
1.一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液，其特征在于:由以下组分组成:盐酸异丙嗪0.05 0.06% (m/v)、愈创木酚磺酸钾0.012 0.013% (m/v)、氯化铵0.04 0.06% Cm/V)、枸橼酸钠 0.20 0.30% (m/v)、枸橼酸 0.03 0.04% (m/v)、苯甲酸 0.13 0.14% (m/v)、羟苯乙酯 0.02 0.04% (m/v)、蔗糖 20 30% (m/v)、焦糖 0.01 0.02% (m/v)、维生素 C 0.2 0.3%(m/v)、荔枝香精0.02 0.04 (v/v)、香蕉香精0.Γθ.2 (ν/ν)、乙醇适量、余量为纯化水。
2.一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液，其特征在于:由以下组分组成:盐酸异丙嗪0.054%(m/v)、愈创木酚磺酸钾0.0125%(m/v)、氯化铵0.05%(m/v)、枸橼酸钠0.22%(m/v)、枸橼酸 0.036% (m/v)、苯甲酸 0.134% (m/v)、轻苯乙酯 0.03% (m/v)、鹿糖 25% Cm/V)、焦糖0.015% (m/v)、盐酸半胱氨酸0.1% (m/v)、氢氧化钠溶液0.0175% (m/v)、荔枝香精.0.03 (v/v)、香蕉香精0.1 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水。
3.一种用于制备上述权利要求1所述的高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液的方法，其特征在于:包括如下步骤: Cl)按下列组分含量准确称取原料:盐酸异丙嗪0.05、.06% (m/v)、愈创木酚磺酸钾 0.012、.013% (m/v)、氯化铵 0.04 0.06% (m/v)、枸橼酸钠 0.2(H).30% (m/v)、枸橼酸.0.03 0.04% (m/v)、苯甲酸 0.13 0.14% (m/v)、羟苯乙酉旨 0.02 0.04% (m/v)、蔗糖 20 30%(m/v)、焦糖 0.01 0.02% (m/v)、维生素 C 0.2 0.3% (m/v)、蒸枝香精 0.02 0.04 (v/v)、香蕉香精0.Γ0.2 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水； (2)将蔗糖用适量的纯化水煮沸溶解后过滤，备用； (3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀； (4)将苯甲酸、羟苯乙酯用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；再加入焦糖、香精，补加适量纯化水；加入维生素C溶液，最后加入盐酸异丙嗪溶液，补加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤即得。
4.一种用于制备上述权利要求2所述的高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液的方法，其特征在于:包括如下步骤: Cl)按下列组分含量准确称取原料:盐酸异丙嗪0.054% (m/v)、愈创木酚磺酸钾.0.0125% (m/v)、氯化铵 0.05% (m/v)、枸橼酸钠 0.22% (m/v)、枸橼酸 0.036% (m/v)、苯甲酸.0.134% (m/v)、轻苯乙酯 0.03% (m/v)、鹿糖 25% (m/v)、焦糖 0.015% (m/v)、盐酸半胱氨酸.0.1% (m/v)、氢氧化钠溶液0.0175% (m/v)、荔枝香精0.03 (v/v)、香蕉香精0.1 (v/v)、乙醇适量、余量为纯化水； (2)将蔗糖用适量纯化水煮沸溶解后过滤，备用； (3 )将氯化铵、愈创木酚磺酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸用适量纯化水溶解完全后，加入糖液中，混合均匀； (4)将羟苯乙酯、苯甲酸用适量的乙醇溶解完全，加入上述溶液中；盐酸异丙嗪用少量纯化水溶解后加入，然后加入焦糖、香精，补加纯化水约至全量的95% ;加入盐酸半胱氨酸溶液、1%氢氧化钠溶液，边加边搅拌，补加纯化水至全量，搅拌4(Γ50分钟，过滤即得。
全文摘要
本发明涉及一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸口服溶液及其制备方法，属于药剂学技术领域；该口服液是由盐酸异丙嗪、愈创木酚磺酸钾、氯化铵、枸橼酸钠、枸橼酸、苯甲酸、羟苯乙酯、蔗糖、焦糖、荔枝香精、香蕉香精为原辅料，添加抗氧化剂盐酸半胱氨酸或维生素C，并用乙醇和水为溶剂组成；本发明改进了传统配方的不足，添加抗氧剂有效地防止盐酸异丙嗪被氧化；采用该配方和工艺制备的复方愈创木酚磺酸口服溶液在放置过程中稳定性高，有效保证了药品质量和患者用药的安全性。
文档编号A61K47/26GK103142645SQ20131009897
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月26日 优先权日2013年3月26日
发明者庞华兴, 白玉春, 贺登科 申请人:广东南国药业有限公司