专利名称：一种多索茶碱结晶化合物及其冻干粉针的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种多索茶碱结晶化合物及其冻干粉针。
背景技术：
呼吸系统疾病死亡率占所有疾病的首位，在呼吸疾病中，又以支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病(COPD)最为常见。在西方国家，哮喘是最常见的慢性疾病。哮喘会导致呼吸道肌肉过度紧张，使人呼吸困难。其发病率和死亡率正在逐年上升。据统计我国COPD每年约造成100万人死亡和大约此数字5-10倍的伤残(多索茶碱是一种安全有效的治疗慢性阻塞性肺病的药物)；2000年全国流行病学调查显示，哮喘的患病率为
0.25 4.63%，比上10年增加了 I倍以上，其发病率和死亡率均呈上升趋势。全国约2亿人患哮喘，其中10% 15%是儿童。据对京沪穗哮喘病人和医生的调查显示，广州患者发作频率最高。有69%的儿童患者平均每年发作7次以上，比北京和上海的7%高了近10倍。多索茶碱可松弛平滑肌，具有平喘作用，临床上用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息症状，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10 15倍，起效快，未见本品引起的成瘾性和对中枢神经系统、胃肠道及心功能等的影响。从作用来看，本品在减慢心率、改善通气、降低气道反应方面都优于茶碱。多索茶碱与茶碱类似，也能抑制中枢及外周的磷酸二酯酶，使cAMP增加，发挥其抗支气管痉挛作用，但是，几乎未见中枢和心血管的不良反应。研究证明，多索茶碱对腺苷受体缺乏亲和力，因为，多索茶碱与受体竞争结合的浓度远远超过其发挥正常药理作用的范围。此外,Franzone的实验表明，多索茶碱不影响细胞内I丐库对I丐的储存和释放,也不影响钙离子流入细胞，不与钙拮抗剂竞争受体，而茶碱则恰好与其不同。因此，未见多索茶碱产生类似其他甲基黄嘌呤衍生物典型的心脑血管不`良反应。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种多索茶碱结晶化合物，使其具有更好的溶解性能，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案:一种多索茶碱结晶化合物，所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.21° >12.12°、14.39°、23.32。,24.43° ,27.23° ,28.60° ,30.54° ,32.28° ,33.32° ,34.38°、和 36.12° 处显示出特征衍射峰。本发明所制备的多索茶碱结晶化合物不同于现有技术已公开的各种多索茶碱晶体。上述多索茶碱结晶化合物采用如下方法制备而成:(I)取多索茶碱粗品充分溶于体积比为4: 3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加热至回流，搅拌溶清得到多索茶碱溶液，其中水/正丁醇/乙腈的混合溶液体积为多索茶碱粗品重量的4.5 5.5倍；(2)回流搅拌下向多索茶碱溶液中滴加体积比为4: I的乙醚/甲醇溶液，其中乙醚/甲醇溶液体积为多索茶碱粗品重量的0.7 0.9倍；(3)停止加热，在转速30 50rmp搅拌下降温至5 10°C，其中降温速度为5 8°C /5min,静置析晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得多索茶碱结晶化合物。根据本发明所述的多索茶碱结晶化合物，水/正丁醇/乙腈的混合溶液体积为多索茶碱粗品重量的5倍；乙醚/甲醇溶液体积为多索茶碱粗品重量的0.7 0.9倍。根据本发明所述的多索茶碱结晶化合物，步骤(2)所述的滴加可以为本领域通常理解的滴加，本发明优选的滴加速度为控制在8 IOmin滴完。根据本发明所述的多索茶碱结晶化合物，步骤(3)中在转速40rmp搅拌下降温至8V。根据本发明所述的多索茶碱结晶化合物，步骤(3)中降温速度为6.5°C /5min。根据本发明所述的多索茶碱结晶化合物，步骤(3)中静置析晶18 24h。根据本发明任意所述的多索茶碱结晶化合物，在步骤(I)得到多索茶碱溶液后，还使用活性碳进行脱色处理。此外，本发明还提供了含有上述多索茶碱结晶化合物的多索茶碱冻干粉针。所述冻干粉由如下重量份成分制备而成:本发明任意所述的多索茶碱结晶化合物80 120份，枸橼酸100 115份，甘露醇180 220份，注射用水4000份；其中优选为权利要求1-7任意一项所述的 多索茶碱结晶化合物100份，枸橼酸108份，甘露醇200份，注射用水4000份。根据本发明所述的多索茶碱冻干粉针，所述多索茶碱冻干粉按照包括如下步骤的方法进行制备:(I)精确称取甘露醇、枸橼酸、多索茶碱用总体积4/5的注射用水溶解，并调节pH值至2.0 3.0，注射用水加至全量；(2)加入重量为多索茶碱重量0.1%的活性炭，搅拌，脱碳；再经0.22 μ m微孔滤膜精滤；(3)分装、半压塞、冷冻干燥，轧盖，检验合格后包装。根据本发明所述的多索茶碱冻干粉针，步骤(3)冷冻干燥为:预冻温度:_45°C，时间:5小时，真空度:10Pa ；升华期温度:_45°C _5°C，真空度:13.33Pa，升温速度:3 4°C /h ；干燥期温度:_5°C 40°C，真空度:13.33Pa，升温速度:3 4°C /h ；待温度升至40°C，保温5-6小时，使样品完全冻干。本发明通过大量的实验，发现采用本发明方法制备的多索茶碱结晶，溶解在水中并冷冻干燥后其结晶形态并无改变，而这种结晶在水中溶解性能更好，配制成溶液后溶解稳定性更佳，长时间放置不易析出固体，更加确保了用药安全性，使得多索茶碱可以在更加恶劣的环境下使用。
图1为本发明多索茶碱X衍射图。
图2为本发明冻干后的多索茶碱(试验品I) X衍射图。
具体实施例方式以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。实施例1多索茶碱结晶化合物的制备(I)取市售多索茶碱粗品IOg充分溶于45ml体积比为4:3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加热至回流，搅拌溶清得到多索茶碱溶液；(2)回流搅拌下向多索茶碱溶液中滴加9ml体积比为4: I的乙醚/甲醇溶液，8 IOmin滴完；(3)停止加热，在转速50rmp搅拌下降温至10°C，其中降温速度为8°C /5min，静置18h析晶，过滤，滤饼用5ml乙醚洗涤，真空干燥得多索茶碱结晶化合物，收率88.5%，HPLC99.54%, mpl78 181°C。所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 10.21° ,12.12° ,14.39° ,23.32° ,24.43° ,27.23°、
28.60。,30.54° ,32.28° ,33.32° ,34.38°、和 36.12° 处显示出特征衍射峰。实施例2多索茶碱结晶化合物的制备(I)取市售多索茶碱粗品IOg充分溶于55ml体积比为4:3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加热至回流，搅拌溶清得到多索茶碱溶液；
(2)回流搅拌下向多索茶碱溶液中滴加7ml体积比为4: I的乙醚/甲醇溶液，其在8 IOmin内滴完；(3)停止加热，在转速30rmp搅拌下降温至5°C,其中降温速度为5°C /5min,静置24h析晶，过滤，滤饼用5ml乙醚洗涤，真空干燥得多索茶碱结晶化合物，收率88.7%，HPLC99.50%, mpl78 181°C。所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 10.21° ,12.13° ,14.38° ,23.31° ,24.43° ,27.23°、
28.61。,30.56° ,32.28° ,33.33° ,34.38°、和 36.12° 处显示出特征衍射峰。实施例3多索茶碱结晶化合物的制备(I)取市售多索茶碱粗品IOg充分溶于50ml体积比为4:3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加热至回流，搅拌溶清得到多索茶碱溶液；加入2g活性碳，回流0.5h，过滤，收集滤液；(2)回流搅拌下向步骤(I)的滤液中滴加8ml体积比为4: I的乙醚/甲醇溶液，其在8 IOmin内滴完；(3)停止加热,在转速40rmp搅拌下降温至8°C,其中降温速度为6.5°C /5min,静置20h析晶，过滤，滤饼用5ml乙醚洗涤，真空干燥得多索茶碱结晶化合物，收率88.3%，HPLC99.79%, mpl79 181°C。所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 10.22° ,12.13° ,14.38° ,23.34° ,24.43° ,27.23°、
28.61。,30.54° ,32.27° ,33.31° ,34.37°、和 36.12° 处显示出特征衍射峰。
实施例4多索茶碱冻干粉针1.处方
权利要求
1.一种多索茶碱结晶化合物，其特征在于，所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.21° >12.12°、14.39°、23.32°、24.43 °、27.23 °、28.60 °、30.54°、32.28 °、33.32 °、34.38 °、和36.12°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的多索茶碱结晶化合物，其特征在于，所述多索茶碱结晶化合物采用如下方法制备而成: (1)取多索茶碱粗品充分溶于体积比为4: 3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加热至回流，搅拌溶清得到多索茶碱溶液，其中水/正丁醇/乙腈的混合溶液体积为多索茶碱粗品重量的4.5 5.5倍； (2)回流搅拌下向多索茶碱溶液中滴加体积比为4: I的乙醚/甲醇溶液，其中乙醚/甲醇溶液体积为多索茶碱粗品重量的0.7 0.9倍； (3)停止加热，在转速30 50rmp搅拌下降温至5 10°C,其中降温速度为5 8°C /5min,静置析晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得多索茶碱结晶化合物。
3.根据权利要求2所述的多索茶碱结晶化合物，其特征在于，水/正丁醇/乙腈的混合溶液体积为多索茶碱粗品重量的5倍；乙醚/甲醇溶液体积为多索茶碱粗品重量的0.7 0.9 倍。
4.根据权利要求2所述的多索茶碱结晶化合物，其特征在于，步骤(3)中在转速40rmp搅拌下降温至8 °C。
5.根据权 利要求2所述的多索茶碱结晶化合物，其特征在于，步骤(3)中降温速度为6.5 0C /5min。
6.根据权利要求2所述的多索茶碱结晶化合物，其特征在于，步骤(3)中静置析晶18 24h。
7.根据权利要求2 6任意一项所述的多索茶碱结晶化合物，其特征在于，在步骤(I)得到多索茶碱溶液后，还使用活性碳进行脱色处理。
8.一种多索茶碱冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉由如下重量份成分制备而成:权利要求1-7任意一项所述的多索茶碱结晶化合物80 120份，枸橼酸100 115份，甘露醇180 220份，注射用水4000份；其中优选为权利要求1_7任意一项所述的多索茶碱结晶化合物100份，枸橼酸108份，甘露醇200份，注射用水4000份。
9.根据权利要求8所述的多索茶碱冻干粉针，其特征在于，所述多索茶碱冻干粉按照包括如下步骤的方法进行制备: (1)精确称取甘露醇、枸橼酸、多索茶碱用总体积4/5的注射用水溶解，并调节pH值至2.0 3.0，注射用水加至全量； (2)加入重量为多索茶碱重量0.1%的活性炭，搅拌，脱碳；再经0.22 μ m微孔滤膜精滤； (3)分装、半压塞、冷冻干燥,轧盖,检验合格后包装。
10.根据权利要求9所述的多索茶碱冻干粉针，其特征在于，步骤(3)冷冻干燥为: 预冻温度:_45°C，时间:5小时，真空度:10Pa ； 升华期温度:_45°C _5°C，真空度:13.33Pa，升温速度:3 4°C /h ； 干燥期温度:_5°C 40°C，真空度:13.33Pa，升温速度:3 4°C /h ;待温度升至40°C，保温5-6小时，使样 品完全冻干。
全文摘要
本发明涉及一种多索茶碱结晶化合物及其冻干粉针，所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.21°、12.12°、14.39°、23.32°、24.43°、27.23°、28.60°、30.54°、32.28°、33.32°、34.38°、和36.12°处显示出特征衍射峰。本发明提供的多索茶碱结晶化合物在水中的复溶性能得到显著提高，长时间放置不易析出固体，大大提高了患者用药安全。
文档编号A61P11/06GK103145713SQ201310098569
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月26日 优先权日2013年3月26日
发明者王勇, 李立忠, 解晓荣, 李润宝, 昝建强, 姚荷云, 闫洁, 胡成伟 申请人:山西普德药业股份有限公司