专利名称：一种多索茶碱化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种多索茶碱化合物及其药物组合物。
背景技术：
多索茶喊，其化学名称为:1，3_ 二甲基_7_( 1，3_二氧环戍基_2_基)甲基_3，7_二氢-1H-嘌呤-2，6- 二酮。多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。临床上用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。临床上使用多索茶碱的常用剂型有:注射液、粉针、片剂、胶囊剂等，由于多索茶碱的水溶性和稳定性较差，现有技术很难解决或者需要添加很多辅料和较为严格的工艺，这些手段都较为复杂，限制了多索茶碱的临床使用。为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的多索茶碱化合物，该多索茶碱化合物具有优于现有技术的质量稳定性。该多索茶碱化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了多索茶碱使用的安全性、有效性。
发明内容
本发明提供一种稳定的多索茶碱化合物及其药物组合物。本发明提供的多索茶碱化合物结构式如式(1 )所示:
权利要求
1.多索茶碱化合物，其结构式如式I所示:
2.根据权利要求1所述的多索茶碱化合物，其特征在于:所述的多索茶碱化合物的熔点为136 138。。。
3.权利要求1所述多索茶碱化合物的制备方法，包括如下步骤: 55 60°C、100 150转/分的搅拌速度下，将用茶碱和溴代乙醛乙二醇缩醛制备的多索茶碱粗品按重量比1:10 1:12溶于体积比为6:1的三氯甲烷和甲醇的混合溶液中； 保持55 60°C，加入多索茶碱重量1.5%的活性炭，150 200转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22 y m滤膜过滤得溶液I ; 25 30°C，在150 200转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液I中以50 60mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为步骤I)中三氯甲烷和甲醇的混合溶液8 10倍的体积比为5:1的乙醚和石油醚的混合溶液；同时以2.5°C /min的降温速度匀速降温至5 10°C，停止搅拌，以0.1 0.2V /min的降温速度匀速降温至I 2°C静置养晶12小时，过滤得滤饼； 将步骤3)中得到的滤饼用3倍重量的体积比为5:1的乙醚和石油醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的多索茶碱化合物。
4.含有权利要求1所述的多索茶碱化合物的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于:所述的药物组合物为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于:所述的冻干粉针剂每支含多索茶碱0.lg、甘露醇60 mg,或多索茶碱0.2g、甘露醇40 mg,或多索茶碱0.3g、甘露醇20mg。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:当所述药物组合物为注射液时，可接受的注射液类型为多索茶碱注射液、多索茶碱氯化钠注射液或多索茶碱葡萄糖注射液。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于:当所述药物组合物为片剂或胶囊剂时，包含药物辅料载体，药物辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于:按重量份计，包括:4重量份多索茶碱化合物、I重量份乳糖、2重量份预胶化淀粉和3重量份微晶纤维素。
11.权利要求要求5所述药物组合物的制备方法，所述的冻干粉针剂制备包括如下步骤:1)按处方多索茶碱化合物100-300g、甘露醇20-60g、注射用水2000-3000mL，将权利要求I的多索茶碱化合物加入70%用量的注射用水中，用盐酸调pH为5.00 5.20，55 60°C搅拌溶解，加注射用水至80%，然后加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀； 2)往步骤I)中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22 μ m滤膜过滤除菌得滤液； 3)冻干: ①预冻:将步骤2)中滤液分装半加塞置于预先降温至一30°C 一 25°C冷冻箱内，保持2小时，以0.10C /min 0.2V /min速度降温至至一45°C 一40°C，保温2小时； ②升华:开启真空装置，控制真空度为13 15Pa，以0.10C /min 0.2°C /min速度匀速升温至一 25V 一20°C，在此温度保持3小时，以0.050C /min 0.1°C /min速度匀速升温至一 15°C 一 10°C，在此温度保持10小时； ③干燥:以0.10C /min 0.15°C /min速度匀速升温至30°C 35°C，干燥10小时，检验合格后包装即得所述的药物组合物多索茶碱冻干粉针。
12.权利要求8所述药物组合物的制备方法，其特征在于: 所述的多索茶碱注射液的制备方法:按处方多索茶碱化合物100-300g、注射用水lOOOO-lOOOOOmL，将权利要求 1的多索茶碱化合物用全量80%注射用水在50°C溶解，用盐酸调PH为5.00 5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.01g/mL或0.015g/mL,0.22 μ m滤膜过滤，浓度为0.01g/mL的用IOmL安瓿瓶灌装IOmL,浓度为0.015g/mL用20mL安瓿瓶灌装20mL，充氮气，熔封，121°C湿热灭菌15分钟，即分别制备成IOmL:0.1g和20mL:0.3g的多索茶碱注射液； 所述的多索茶碱氯化钠注射液的制备方法为:按处方多索茶碱化合物100-300g、含有0.9g/100mL氯化钠的注射用水lOOOO-lOOOOOmL，将权利要求1的多索茶碱化合物用全量80%的含有0.9g/100mL氯化钠的注射用水在50°C溶解，用盐酸调pH为5.00 5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.003g/mL, 0.22 μ m滤膜过滤，用IOOmL输液瓶灌装lOOmL，121°C湿热灭菌15分钟，即制备成规格为IOOmL: 0.3g多索茶碱和0.9g氯化钠的多索茶碱氯化钠注射液； 所述的多索茶碱葡萄糖注射液的制备方法为:按处方多索茶碱化合物100-300g、含有5g/100mL葡萄糖的注射用水10000-100000mL，将权利要求1的多索茶碱化合物用全量80%的含有5g/100mL葡萄糖的注射用水在50°C溶解，用盐酸调pH为5.00 5.30，加注射用水至全量，搅拌均匀，使多索茶碱的浓度为0.003g/mL或0.0012g/mL, 0.22 μ m滤膜过滤，用IOOmL输液瓶灌装lOOmL，115°C湿热灭菌30分钟，即制备成规格为IOOmL: 0.3g多索茶碱和5g葡萄糖或250mL: 0.3g多索茶碱和12.5g葡萄糖的多索茶碱葡萄糖注射液。
13.权利要求10所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤: 1)将预先在60°C干燥的权利要求1多索茶碱化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛后混合均匀； 2)用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60°C干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压片，压片压力不得大于65KN，检验合格后包装，即得多索茶碱片。
14.权利要求10所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤: 1)将预先在60°C干燥的权利要求1多索茶碱化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛后混合均匀； 2)用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过80目筛，60°C干燥5小时，测定含量，依规格确定灌装重量，上机灌装胶囊，检验合格后包装，即得多索茶碱胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种多索茶碱晶体化合物，采用X-射线粉末衍射测定，其特征峰在2θ±0.2°为11.8°、13.3°、16.8°、19.2°、20.8°、23.3°、26.3°、26.7°、28.2°、29.9°、31.3°、32.7°、36.8°、41.1°显示。本发明还涉及含有上述多索茶碱化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。本发明提供的多索茶碱冻干粉剂、注射液、片剂、胶囊制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
文档编号A61K31/522GK103159769SQ20131010862
公开日2013年6月19日 申请日期2013年4月1日 优先权日2013年4月1日
发明者李美林, 胡成忠 申请人:湖北美林药业有限公司