一种氢溴酸依他佐辛的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，该方法将化合物Ⅱ即(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基 -10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因在溴化氢溶液中反应完毕并减压蒸干反应液后，采用加水多次减压蒸干以及多次重结晶精制，并在最后一次精制时加入一定量的HBr溶液的方法，使产品颜色合格，产品溶于水后无色澄清，纯度达到99.8%以上。
【专利说明】一种氢溴酸依他佐辛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种治疗癌痛及手术后疼痛药物氢溴酸依他 佐辛的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社（NihonlyakuhinKogyoCo.，ltd.)原研开 发，并于1987年在日本上市，主要用于治疗癌痛及手术后疼痛，有效的镇痛治疗可以提高 癌症患者的生存质量。在镇痛方面，以老鼠进行试验，通过压刺激、热板法、醋酸扭体法、电 流刺激法、以及鼠尾部压刺激法、血管舒缓激肽动物注射法等试验，证明氢溴酸依他佐辛的 镇痛疗效是喷他佐辛的1?2倍，其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，采用以下反应式：
其特征在于，包含以下操作步骤： 步骤1):在惰性气体保护下，化合物II在氢溴酸溶液中加热反应； 步骤2):将步骤1)所得反应液减压浓缩至干，再加水减压浓缩3?6次去除残留的氢 溴酸得到氢溴酸依他佐辛粗品。 步骤3):氢溴酸依他佐辛粗品加入无水乙醇和活性炭精制3次以上，每次精制时活性 炭分5批以上加入，且每批间隔10?30分钟，并在最后一次精制时加入适量氢溴酸后静置 析晶得到氢溴酸依他佐辛成品。
2. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)所述惰 性气体为氮气或者氩气。
3. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)所述氢 溴酸溶液为45?48%。
4. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)反应温 度为 KKTC ?105°C。
5. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)氢溴酸 与化合物II的摩尔比为5?12 :1。
6. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤2)每次加 水的量与目标化合物I理论产量的质量比为1?10 :1。
7. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤2)减压浓 缩的加热温度为85°C?95°C。
8. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)中加 入无水乙醇和活性炭精制的次数为3次，每次活性炭分5次。
9. 根据权利要求1或8所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3) 中活性炭用量与化合物I的质量比为〇. 01?1 :1。
10. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)中， 最后一次精制时加入的氢溴酸与化合物I的摩尔比为〇. 005?0. 05 :1。
11. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)析晶 的方式为静置析晶，析晶温度为_5°C?5°C。
【文档编号】C07D223/14GK104356065SQ201410581520
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】谭汉梯, 张广明, 蔡敏英, 袁庆 申请人:深圳万乐药业有限公司