一种盐酸厄洛替尼杂质及其制备检测方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸厄洛替尼的工艺杂质。所述杂质是在合成中由副反应产生的，影响盐酸厄洛替尼的产品质量的同时，可能在人体内产生不良反应。本发明还提供一种该杂质的制备方法以及在检测盐酸厄洛替尼原料药及制剂质量中的应用。
【专利说明】-种盐酸厄洛替尼杂质及其制备检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的工艺杂质及其制备方法、检测方法，属于药物合 成领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hy化ochloride，N-(3-己快苯基）-6, 7-双（2-甲氧己 氧基）-4-唾晰胺盐酸盐，商品名：特罗凯，Tarceva)是美国0SI化armaceuticals研制的 癌症治疗药物，属于表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂（EGFR-TK)，它选择性地阻断 人表皮生长因子受体酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磯酸化，从而导致细胞生长停止和调 亡，主要用于非小细胞肺癌的治疗。2005年FDA批准了盐酸厄洛替尼与吉西他滨联合用于 晚期膜腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期膜腺癌治疗药物。
[0003] 目前，关于盐酸厄洛替尼合成工艺的文献报道比较多，而综合文献分析发现，报 道的盐酸厄洛替尼的合成方法中比较常用且较简便的工艺仍是Schnur，Rcxlney.C.等在 US5747498中报道的工艺路线，其合成路线如下：
【权利要求】
1. 一种盐酸厄洛替尼的杂质，其具有式I所述结构：
其中R为Cl-ClO的烷基或环烷基。
2. 如权利要求1所述的杂质，其中R优选为C1-C6的直链或支链烷基；更优选为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新戊基。
3. -种权利要求1或2所述杂质的制备方法，包括在溶剂中，式II化合物与醇ROH发生 取代反应生成式I化合物：
其中X为卤素，R如权利要求1或2定义。
4. 一种权利要求1或2所述杂质的制备方法，包括在溶剂中，式III化合物与卤代烃RX 发生取代反应生成式I化合物：
其中X为卤素，R如权利要求1或2定义。
5. 如权利要求3或4所述的方法，其中式II化合物、式III化合物还可以其盐、游离碱、溶 齐恰物的形式参与反应；所述的溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种或几种。
6. 如权利要求3或4所述的方法，所述溶剂直接为ROH或RX。
7. 如权利要求3-6任一项所述的方法，所述取代反应在碱存在下进行。
8. 如权利要求3-7任一项所述的方法，所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇 化物或氢化物；更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或 几种。
9. 权利要求1所述杂质在检测盐酸厄洛替尼样品及制剂质量中的应用。
10. -种权利要求1所述杂质的检测方法，包括采用高效液相色谱法测定盐酸厄洛替 尼中该醚化工艺杂质的含量；优选所述高效液相色谱法为反相色谱法，色谱柱为C8、C18、 苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，检测器为紫外检测器，以乙腈和磷酸盐缓冲液为流动 相，按照等度和梯度洗脱程序进行检测，所述磷酸盐缓冲溶液的pH值控制在6~8范围内；更 优选使用色谱柱为venusilXBPC8 4.6X150mm5um，柱温为30°C，流速为l.Oml/min，波长 为247nm，流动相为乙腈：0· 05mol/L磷酸二氢钾溶液=58:42。
【文档编号】C07D239/88GK104447579SQ201410580431
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】张善军, 向显帅, 任宇, 高建 申请人:成都新恒创药业有限公司