一种新型阿哌沙班前体化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种新型阿哌沙班前体化合物的合成方法，该方法包括：阿哌沙班前体化合物(5)：经关环得到内酰胺目标产物阿哌沙班前体化合物I：本发明采用由阿哌沙班前体化合物(5)制4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的方法，收率可达87％。而在全合成路线中，各步骤中最低的收率也均达80％以上，总收率达49％左右，总过程中避免了使用贵重的催化剂或对环境污染严重的试剂。
【专利说明】一种新型阿脈沙班前体化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿哌沙班前体化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班（apixaban)，是一种口服的选择性活化X因子抑制剂，由辉瑞与百时美 施贵宝联合开发。能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过髋部或膝 部置换手术患者的血栓预防。化学名称为1_(4_甲氧基苯基）_7_氧代-6-[4-(2_氧代哌 啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，现已经完成预防全 髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞（VTE)的相关临床试验，并在2011年5月得到欧 盟对其用于此适应症的上市许可，2013年初中国批准了阿哌沙班2. 5mg每日两次的方案用 于成人髋或膝关节置换术患者术后静脉血栓栓塞症预。
[0003] 阿哌沙班前体化合物4, 5, 6, 7-四氢-1-(4-甲氧基苯基）-6-(4-硝基苯基）-7-氧 代-1H-吡唑并[3, 4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是合成阿哌沙班原料药的关键中间体，在国内 外的原料药市场有着广泛的需求，美国化学文摘登记号CAS :536759-91-8,具有I的结构：
【权利要求】
1. 一种阿哌沙班前体化合物I的合成方法，包括： 阿哌沙班前体化合物5
经关环得到内酰胺目标产物阿哌 沙班前体化合物I :
化合物5在乙醇钠的作用下在有机溶剂中，于温度为35°C反应2?3小时，得到所述阿 哌沙班前体化合物I。
2. 根据权利要求1所述阿哌沙班前体化合物I的合成方法，其特征在于，乙醇钠的摩尔 用量为所述化合物5摩尔用量的2. 5?3. 5倍。
3. -种阿哌沙班前体化合物5的合成方法，所述阿哌沙班前体化合物5的结构式如 下：
合成步骤包括， 化合物4与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下在有机溶剂中，于温度为O?5°C反应 2?3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物5， 所述化合物4的结构式为
-〇
4. 根据权利要求3所述化合物5的合成方法，其特征在于，所述化合物4与甲烷磺酰氯 的摩尔比为I: (1?1. 3)，优选为I: (I. 1?1. 2)。
5. 根据权利要求3所述化合物5的合成方法，其特征在于，二异丙基乙胺的摩尔用量为 所述化合物4摩尔用量的I. 1?1. 4倍。
6. 化合物4的合成方法，包括： (1) 化合物2与[(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯在溶剂中于三乙胺作用下反应得 到化合物3 ; (2) 所述化合物3在溶剂中在盐酸作用下于40?60°C反应得到化合物4 ; 其中，所述化合物2的结构式为
所述化合物3的结构式为 所述化合物4的结构式为
7. 根据权利要求6所述化合物2的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述化合物2与 [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的摩尔比为I: (1. 5?2. 5)，优选为I: (2. 0?2. 1)。
8. 化合物2的合成方法，包括： (a)
与三光气在三乙胺作用下反应得到化合物1，所述化合物1的结构 式为：
(b) 所述化合物1与2,3-二氢呋喃在叔丁基锂作用 下，于-78 °C反应得到化合物2，所述化合物2的结构式为：
9.根据权利要求8所述化合物2的合成方法，其特征在于在步骤（a)中，所述
与三光气的摩尔比为I: (1?1. 2)，优选1:1。
【文档编号】C07D471/04GK104387383SQ201410579870
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月24日 优先权日:2014年10月24日
【发明者】宋晓青 申请人:江南大学