一种制备来那度胺的方法
【专利摘要】一种制备来那度胺的方法，先将2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，再经溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；然后将L-谷氨酰胺与碳酸二叔丁酯反应获得N-Boc谷氨酸；将N-Boc-谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下获得Boc保护的3-氨基-2,6-哌啶二酮，再与酸反应制得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐；将3-氨基-2,6-哌啶二酮与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应获得3-（4-硝基-1,3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮；最后还原得到来那度胺。本发明的方法获得的产品收率高。
【专利说明】一种制备来那度胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种来那度胺，具体来说是一种制备来那度 胺的方法。
【背景技术】
[0002] 来那度胺（Ienalidomide)用于治疗骨髓增生异常综合症，是一种新的调节免 疫型、非化学疗法抗癌药物，是沙利度胺的升级药物，它对细胞内多种生物途径都有影 响，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，2006年1月获FDA批准上市，商品名 Revlimid，主要用于治疗5q缺失（第5对染色体长臂的间隙基因缺失）的骨髓增生异常综 合症（MDS)亚型及多发性骨髓瘤（MM)。
[0003] 骨髓增生异常（MDS)是克隆性造血肿瘤，一种恶性血液疾病，当骨髓中的血细胞 始终处于不成熟阶段，不能发挥其应有的功能时，骨髓增生异常综合症就会发生，使骨髓中 充满不成熟的细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常患者必须经常依靠输血来抵抗 贫血，疲劳等症状，最后发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。多发性骨髓瘤（MM)是 一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作 用。
[0004] MM和MDS的治疗始于20世纪60年代，此后30年中，马法兰联合泼尼松一直是此 类疾病的治疗标准方案，1996年才有研究证实大剂量化疗加干细胞移植确实可以为患者带 来益处，但此类疾病的复发率很高，可使用的补救治疗很少。随着对疾病机制认识的深入和 一些新药如沙利度胺和来那度胺陆续被批准用于治疗MDS和MM，此类疾病的治疗取得了显 著的成就，患者的生存预后显著改善。
[0005] 来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，药效比沙利度胺要强100倍，有着更强的 血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀死肿瘤活性等作用，且几乎没有致畸性 和神经毒性，相对于沙利度胺更加安全、不良反应更小。它可以通过激活T细胞，产生白介 素-2 (IL-2)，增强NK细胞的免疫活性，发挥免疫调节作用。能够使骨髓细胞凋亡，抑制由细 胞因子和骨髓基质细胞介导的肿瘤细胞抗药性的产生，具有抗血管生成作用。
[0006] 来那度胺的结构式为：
[0007]
【权利要求】
1. 一种制备来那度胺的方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 一个制备2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤，在所述的制备2-甲基-3-硝基苯甲 酸甲酯的步骤中，以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在酰化试剂存在下与甲醇反应获得式 1所示的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(2) -个制备2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤，在所述的制备2-溴甲基-3-硝基 苯甲酸甲酯的步骤中，将上述获得的2-甲基-3硝基苯甲酸甲酯与溴化试剂反应，获得式2 所示的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(3) -个制备N-Boc谷氨酸的步骤，在所述的制备N-Boc谷氨酸的步骤中，以L-谷氨酰 胺为原料，在碱性条件下与碳酸二叔丁酯反应，获得式3所示的N-Boc谷氨酸；
(4) 一个制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮的步骤，在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮的 步骤中，将上述获得的N-Boc-谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环获得式4 所示的Boc保护的3-氨基-2, 6-哌啶二酮；
(5) -个制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮盐酸盐的步骤，在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶 二酮盐酸盐的步骤中，将上述获得的Boc保护的3-氨基-2, 6-哌啶二酮与盐酸反应获得式 5所示的3-氨基-2, 6-哌啶二酮盐酸盐；
(6) -个制备3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）-2, 6-哌啶二酮 的步骤，在所述的制备3- (4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）-2, 6-哌啶二 酮的步骤中，将上述获得的3-氨基-2, 6-哌啶二酮与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在弱 碱性条件下反应获得式6所示的3- (4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）哌 啶-2, 6-二酮；
(7) -个制备来那度胺的步骤，在所述的制备来那度胺的步骤中，将上述获得的 3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮的硝基在酸性条件下 还原成氨基，获得式7所示的目标产物来那度胺。
2. 如权利要求1所述的制备来那度胺的方法，其特征在于：在所述的制备2-甲 基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，所述的酰化试剂选自二氯亚砜或乙酰氯；在所述的制备 2_溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，所述的溴化试剂选自溴代丁二酰亚胺、或者溴 素，溴化反应中所用的活化剂选自过氧化苯甲酰、或者偶氮二异丁腈；在所述的制备3-氨 基-2, 6-哌啶二酮的步骤中，分子内关环反应的缩合剂选自N、N-羰基二咪唑、二环己基碳 化二亚胺或者1-羟基-苯并三氮唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的 混合物，分子内关环反应所用的催化剂是4-二甲氨基吡啶；在所述的制备3-氨基-2, 6-哌 啶二酮盐酸盐的步骤中，脱除Boc保护的盐酸为浓盐酸、或可释放盐酸气体的有机溶液；在 所述的制备3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮的步骤 中，所述的弱碱选自三乙胺、碳酸氢钾、或者碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物；在所 述的制备来那度胺的步骤中，还原硝基为氨基的还原剂选自铁粉、锌粉或者锌粒，所用的酸 选自冰醋酸或盐酸。
3. 如权利要求2所述的制备来那度胺的方法，其特征在于：在所述的制备2-甲 基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，2-甲基-3-硝基苯甲酸的酯化反应所用的溶剂是甲醇； 在所述的制备2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，溴化反应的溶剂是水、四氯化碳、 氯仿、二氯甲烷、或者1，2-二氯乙烷的任意一种或两种以上的混合物；在所述的制备3-氨 基-2, 6-哌啶二酮的步骤中，分子内关环反应的溶剂是THF、二氯甲烷、或者1，4-二氧六 环中的任意一种或两种以上的混合物；在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮盐酸盐的步 骤中，脱除Boc反应所采用的溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、或者二氧六环中的任意一种或两 种以上的混合物；在所述的制备3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）哌 啶-2, 6-二酮的步骤中，所述的溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或者丙酮中的任 意一种；在所述的制备来那度胺的步骤中，所述的还原硝基的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋 喃、或者水中任意一种或几种的混合物。
4. 如权利要求3所述的制备来那度胺的方法，其特征在于：在所述的制备2-甲 基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，所述的酯化反应温度是室温至溶剂的回流温度；在所述 的制备2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，所述的溴化反应的温度是(TC-溶剂的回 流温度；在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮的步骤中，所述的分子内环化反应的温度是(TC-溶剂的回流温度；在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮盐酸盐的步骤中，脱除Boc的 反应温度是〇°C-溶剂的回流温度；在所述的制备3- (4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异 口引哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮的步骤中，反应温度是0°C-溶剂的回流温度；在所述的制备 来那度胺的步骤中，所述的还原硝基的反应温度是〇°C-溶剂的回流温度。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的制备来那度胺的方法，其特征在于：在所述的制 备2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，所述的酯化反应温度是溶剂的回流温度；在所述 的制备2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的步骤中，所述的溴化反应的温度是溶剂的回流温 度；在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮的步骤中，所述的分子内环化反应的温度是溶剂 的回流温度；在所述的制备3-氨基-2, 6-哌啶二酮盐酸盐的步骤中，酸解Boc的反应温度 是室温；在所述的制备3- (4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二 酮的步骤中，反应温度是50°C;在所述的制备来那度胺的步骤中，所述的还原硝基的反应温 度是室温。
【文档编号】C07D401/04GK104311536SQ201410579059
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月24日 优先权日:2014年10月24日
【发明者】任玉杰, 鲁加峰, 陈衍炽 申请人:上海应用技术学院