一种制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，涉及复合盐或磷酸酯类化合物的制备【技术领域】，包括如下步骤：将果糖二磷酸钠盐制成水溶液，并用阳离子交换树脂吸附去除钠离子，得到果糖二磷酸溶液；经纳滤膜浓缩后，加入精氨酸溶解至完全；进行活性炭脱色，所得料液进行四级膜过滤；在无菌室内进行溶媒结晶，最终得到无菌果糖二磷酸精氨酸盐。本发明的制备方法生产工艺简单，产品纯度高，能生产出稳定的无菌粉，以用于其他剂型的使用，解决原果糖二磷酸钠在心脑血管疾病的治疗中引起的各种不适反应和高钠血症风险的问题，起到协同增效的治疗效果。
【专利说明】一种制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及复合盐或磷酸酯类化合物的制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002]果糖二磷酸钠是一种临床常用药物，主要用于心脑血管疾病的辅助治疗，其作用是通过激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，使细胞内ATP和磷酸肌酸的浓度增加，促进钾离子内流，增加细胞膜的稳定性，防止细胞产生氧自由基，从而对损伤的细胞产生保护作用。果糖二磷酸钠注射液说明书中指出，在注射使用中会出现口唇麻木、注射局部疼痛现象，偶见头晕、胸闷及过敏反应等副作用，其他可能患有高钠血症的患者不适于服用此药品。
[0003]为避免此现象，申请号为200710026495.5的发明专利公开了一种1，6- 二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐及其药物用途，这种1，6- 二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐在治疗心肌缺血方面能起到协同增效的作用，避免大量钠离子摄入，刺激性小，毒性低，有望开发为新型药物，在该(申请号为200710026495.5)发明专利的实施例中公开了 1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐的简单制备过程，该过程中没有涉及无菌处理，并且最后结晶过程采用的是冻干法，其所得药品降解物较多，为无定形晶体，稳定性差。目前仍需要一种新的制备方法来生产出能够增加药物稳定性的复合盐，以解决上述问题。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，该方法生产工艺简单，产品纯度高，能够生产出性能稳定的无菌粉，以用于药物其他剂型的使用。
[0005]为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是:
(1)将果糖二磷酸钠盐制成水溶液，将所得料液进行二级阳离子交换树脂吸附去除钠离子，得到果糖二磷酸溶液；
或者，直接采用经酶法、发酵法转化得到果糖二磷酸溶液；
(2)将上述的果糖二磷酸溶液经纳滤膜浓缩后，加入精氨酸溶解至完全；
(3)在60°C以下对步骤(2)中所得溶液进行活性炭脱色，活性炭用量为溶液物料总重量的0.15%-3%，所得料液进行四级膜过滤；
(4 )之后在无菌室内进行溶媒结晶，最终得到无菌果糖二磷酸精氨酸复合盐。
[0006]作为优选，本发明中果糖二磷酸钠盐制成水溶液的质量浓度为5%_55%。
[0007]作为优选，本发明中采用的精氨酸为L-精氨酸。
[0008]作为优选，本发明中果糖二磷酸与精氨酸的摩尔比为(1-1.2):1。
[0009]作为优选，本发明中采用的溶媒为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种混合。
[0010]作为优选，本发明中所得无菌果糖二磷酸精氨酸盐含有结晶水。
[0011]本发明的有益效果在于:本发明提供的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法生产工艺简单，所得产品纯度高，能够生产出稳定的无菌复合粉，以用于药物其他剂型的使用，有效解决原果糖二磷酸钠引起的各种不适反应和高钠血症风险的问题，在心脑血管疾病的临床辅助治疗方面起到协同增效的作用。
【具体实施方式】
[0012]下面通过具体实施例进一步说明本发明，但并不能用于解释为唯一限定本发明。
[0013]实施例1:高浓度果糖二磷酸精氨酸溶液的制取
取果糖二磷酸三钠八水合物120kg，完全溶解在300L水中，将果糖二磷酸三钠盐溶液进行阳离子交换树脂吸附，收集过流液470L进行混合床二次吸附，去除钠离子，过流液收集610L之后将过流液进行纳滤膜浓缩，浓缩后得浓相295L，检测果糖二磷酸含量为36.7%。向溶液中加入精氨酸，加入摩尔比为1.03:1，溶解完全得高浓度果糖二磷酸精氨酸溶液。
[0014]实施例2:无菌果糖二磷酸精氨酸复合盐结晶
将果糖二磷酸精氨酸溶液导入D级洁净区，向料液中加入活性炭，活性炭用量为果糖二磷酸精氨酸重量的2%，将吸附脱色后的料液过脱碳过滤器，除去活性炭。经四级0.22微米滤膜除菌后进入无菌车间结晶罐，在结晶罐内缓慢搅拌，控制温度在25摄氏度，加入I倍量的无水乙醇，之后10分钟每度缓慢降温至O摄氏度，搅拌结晶3小时，有大量的无菌固体析出，经三合一抽滤得果糖二磷酸精氨酸结晶水固体，经干燥可得104kg，收率为84.0%。
[0015]实施例3:无菌果糖二磷酸精氨酸复合盐的制备
取发酵法得到的果糖二磷酸溶液2000L，经提纯、浓缩后得297L溶液，检测果糖二磷酸含量为36.9%。按摩尔比1.2:1向溶液中加入精氨酸，溶解完全得果糖二磷酸精氨酸溶液，体积为320L。将该果糖二磷酸精氨酸溶液导入D级洁净区，向料液中加入药用炭，药用炭用量为果糖二磷酸酸和精氨酸总重量的1%，经吸附脱色后的料液过脱碳过滤器，除去活性炭。经二级0.22微米滤膜除菌后进入无菌车间1000L结晶罐，在结晶罐内缓慢搅拌，控制温度250C，加入I倍量的无水乙醇，之后10分钟每度缓慢降温至0°C，搅拌结晶3小时，有大量的无菌固体析出，经三合一抽滤得果糖二磷酸精氨酸结晶水固体，经干燥可得97.8kg，收率为79.2%。
[0016]实施例4:无菌果糖二磷酸精氨酸盐的制备
取果糖二磷酸钠盐80kg，完全溶解在水中，溶液浓度为5%，将果糖二磷酸钠盐溶液进行二级阳离子交换树脂吸附去除钠离子，收集过流液后进行纳滤膜浓缩，检测果糖二磷酸含量35.6%。向溶液中加入精氨酸，加入摩尔比为1:1，溶解完全得高浓度果糖二磷酸精氨酸溶液。将果糖二磷酸精氨酸溶液导入D级洁净区，向料液中加入占物料总重0.15%的活性炭，将吸附脱色后的料液过脱碳过滤器，除去活性炭。经四级0.22微米滤膜除菌后进入无菌车间结晶罐，在结晶罐内缓慢搅拌，控制温度在25°C，加入3倍量的乙酸乙酯，之后10分钟每度缓慢降温至0°C，搅拌结晶3小时，有大量的无菌固体析出，经三合一抽滤得果糖二磷酸精氨酸结晶水固体，经干燥可得67kg，收率为82.9%。
[0017]实施例5:无菌果糖二磷酸精氨酸盐的制备
取果糖二磷酸钠盐150kg，完全溶解在水中，溶液浓度为55%，将果糖二磷酸钠盐溶液进行二级阳离子交换树脂吸附去除钠离子，收集过流液后进行纳滤膜浓缩，检测果糖二磷酸含量37.2%。以摩尔比1.05:1向溶液中加入精氨酸，溶解完全得高浓度果糖二磷酸精氨酸溶液。将果糖二磷酸精氨酸溶液导入D级洁净区，向料液中加入占物料总重3%的活性炭，将吸附脱色后的料液过脱碳过滤器，除去活性炭，经四级0.22微米滤膜除菌后进入无菌车间结晶罐，在结晶罐内缓慢搅拌，控制温度在25°C，加入3倍量的异丙醇，之后10分钟每度缓慢降温至0°C，搅拌结晶3小时，有大量的无菌固体析出，经三合一抽滤得果糖二磷酸精氨酸结晶水固体，经干燥可得126kg，收率为83.7%。
[0018]本发明提供的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法生产工艺简单，产品纯度高，能够生产出稳定的无菌复合粉，以用于药物其他剂型的使用，有效解决原果糖二磷酸钠引起的各种不适反应和高钠血症风险的问题，在心脑血管疾病的临床辅助治疗方面起到协同增效的作用。
【权利要求】
1.一种制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，其特征在于包括如下步骤: (1)将果糖二磷酸钠盐制成水溶液，将所得料液进行二级阳离子交换树脂吸附去除钠离子，得到果糖二磷酸溶液； 或者，直接采用经酶法、发酵法转化得到果糖二磷酸溶液； (2)将上述的果糖二磷酸溶液经纳滤膜浓缩后，加入精氨酸溶解至完全； (3)在60°C以下对步骤(2)中所得溶液进行活性炭脱色，活性炭用量为溶液物料总重量的0.15%-3%，所得料液进行四级膜过滤； (4 )之后在无菌室内进行溶媒结晶，最终得到无菌果糖二磷酸精氨酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，其特征在于所述果糖二磷酸钠盐制成水溶液的质量浓度为5%-55%。
3.根据权利要求1所述的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，其特征在于所述精氨酸为L-精氨酸。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，其特征在于所述步骤(2)中果糖二磷酸与精氨酸的摩尔比为(1-1.2):1。
5.根据权利要求1所述的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，其特征在于所述溶媒为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种混合。
6.根据权利要求1所述的制备无菌果糖二磷酸精氨酸盐的方法，其特征在于所述无菌果糖二磷酸精氨酸盐含有结晶水。
【文档编号】C07C277/08GK104497060SQ201410823301
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月26日 优先权日:2014年12月26日
【发明者】李斌水, 何连顺 申请人:精晶药业股份有限公司