专利名称：4-脱甲氧-4-氨基柔毛霉素酮和其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的式Ⅱ4-脱甲氧-4-氨基柔毛霉素酮，其是制备抗肿瘤的蒽环苷的有用中间体，本发明还涉及其制备方法
Ⅱ式Ⅱ的柔毛霉素酮衍生物可通过下面所述方法制备(a)通过氢解除去式(Ⅴ)洋红霉素酮(Carminomycinone)的7α-羟基;
Ⅴ(b)在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅵ)与4-氟苯磺酰氯反应;
Ⅵ(c)使生成的4-脱甲氧基-4-O-〔4-氟苯磺酰基〕-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅶ)与苄胺反应;
(d)通过催化氢化，从生成的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅷ)中脱去苄基;
(e)通过用三氟乙酸酐处理，将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅸ)的-4-氨基加以保护，
(f)重新把7α-羟基引入到生成的式(Ⅻ)化合物中，得正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保护衍生物(式ⅩⅢ);
Ⅻ
Ⅷ(g)从受保护的衍生物(式ⅩⅢ)中脱去4-氨基保护基，得到正定霉素酮衍生物(式Ⅱ);
图示Ⅰ-
上述方法用上面的图示Ⅰ详细说明。该方法的起始化合物为天然的洋红霉素酮(Carminomycinone)式(Ⅴ)。步骤(b)的磺酰化反应仅生成取代的C-4-O-磺酰基衍生物(Ⅶ)，其余的C-6-OH和C-11-OH均不受影响。应该强调指出，仅在所述条件下，获得了未曾预料到的选择性。
反应(c)在蒽环化学中是新的反应，反应(c)可能是由于醌基团和C-4位置上的4-氟苯磺酰基拉电子作用的结果。该反应最好在四氢呋喃中于室温下进行。步骤(e)用三氟乙酸酐反应。步骤(f)可以按照C.M.Wong等所述方法〔Can.J.Chem.，51，446(1973)〕进行。用乙二醇处理，可以有效地保护4-脱甲氧基-4-(受保护的氨基)-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅻ)的13-酮基;将生成的化合物7-位溴化;水解7-溴和13-缩酮基，得到4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮(式ⅩⅢ)，
Ⅷ溴化反应一般在2，2′-偶氮双(异丁腈)存在下用溴或N-溴代琥珀酰亚胺进行。
用以下实例详细说明本发明实例14-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅵ)将1.5克4-脱甲基正定霉素酮(Ⅴ)溶于100毫升二噁烷和100毫升乙醇的混合液中，并于室温，在0.3克5%钯-硫酸钡存在下进行氢化3小时。过滤后减压除去溶剂，得到接近定量产率的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅵ)。
经硅胶F254(Merck)薄层层析，用甲苯和丙酮(9∶1，按体积计)的混合液为展开剂，Rf＝0.30。
实例24-脱甲基-4-O-(4-氟苯磺酰基)-7-脱氧正定霉素酮(Ⅶ)在室温和搅拌下，向1.0克4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅵ)在200毫升无水二氯甲烷的溶液(含0.52毫升N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶)中加入0.52克4-氟苯磺酰氯。30分钟后完成反应，反应混合物依次用0.1N盐酸水溶液和水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产品用少量甲苯溶解并结晶，得0.6克纯的式Ⅵ4-O-磺酸酯衍生物。母液经柱层析纯化，用甲苯和丙酮的混合液为洗脱剂，得到另外的0.3克产品。产率为80%。
经硅胶F254(Merck)薄层层析，用甲苯和丙酮(9∶1，按体积计)的混合液展开，Rf＝0.26。
场解吸质谱〔M+〕526紫外光谱λ最大(甲醇)524，490nm1H核磁共振(200MHz，CDCl3)δ13.43，13.36(s，2H，11-OH，6-OH)8.38(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H，1-H)8.02(m，2H，
)7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H 2-H)7.62(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H，3-H)7.23(m，2H，
)3.77(s，1H，9-OH)3.1-2.8(m，4H，7-CH2，10-CH2)2.38(s，3H，COCH3)2.0-1.9(m，2H，8-CH2)实例34-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅷ)将0.8克化合物Ⅶ溶于100毫升四氢呋喃中，向其中加入0.5毫升苄胺。混合物在搅拌下于40℃保持36小时，然后加入50毫升1N盐酸水溶液和100毫升二氯甲烷。有机相用水洗涤二次，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产品经快速层析法层析，以甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.48克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅷ)，产率为69%。
经硅胶254(Merck)薄层层析，用甲苯和丙酮(9∶1，按体积计)的混合液展开，Rf＝0.28。
场解吸质谱〔M+〕457紫外光谱λ最大(甲醇)548nm1H核磁共振(200MHz，CDCl3)δ13.58(s，2H，6-OH，11-OH)9.86(t，J＝5.7Hz，1H，NH-CH2Ph)7.64(d，J＝7.3Hz，1H，1-H)7.49(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H，2-H)7.4-7.2(m，5H，NHCH2Ph)7.00(d，J＝8.3Hz，1H，3-H)4.60(d，J＝5.7Hz，2H，NHCH2Ph)3.1-2.9(m，4H，10-CH2，7-CH2)2.37(s，3H，COCH3)2.0-1.9(m，2H，8-CH2)实例44-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅸ)将0.45克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅷ)溶于40毫升乙醇、20毫升乙酸和0.4毫升37%盐酸水溶液的混合液中。向其中加入0.2克5%钯/硫酸钡催化剂，混合物在室温和1个大气压下氢化1小时。随后滤去催化剂，减压蒸去溶剂。粗产品经快速层析法层析，用甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅸ)，产率为75%。
经硅胶F254(Merck)薄层层析，用甲苯和丙酮(9∶1，按体积计)的混合液展开，Rf＝0.17。
场解吸质谱〔M+〕367紫外λ最大(甲醇)536，508nm1H核磁共振(200MHz，CDCl3)δ13.62，13.55(s，2H，11-OH，6-OH)7.64(d，J＝7.7Hz，1-H)7.46(dd，J＝7.7，8.3Hz，1H，2-H)6.93(d，J＝8.3Hz，1H，3-H)6.8-7.0(宽峰，2H，NH2)3.83(s，1H，9-OH)3.1-2.8(m，4H，7-CH2，10-CH2)2.37(s，3H，COCH3)2.0-1.9(m，2H，8-CH2)实例54-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅻ)将0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(Ⅸ)溶于20毫升无水二氯甲烷中，于0℃冷却，向其中加入0.3毫升三氟乙酸酐。10分钟后再加入碳酸氢钠水溶液。有机相用水洗涤二次，分出，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得定量的化合物Ⅻ。
经硅胶F254(Merck)薄层层析，用甲苯和丙酮(9∶1，按体积计)的混合液展开，Rf＝0.32。
实例64-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮(ⅩⅢ)在0.015克对甲苯碘酸存在下，用迪安-斯达克装置，将0.2克化合物Ⅻ、15毫升苯和0.5毫升乙二醇组成的悬浮液回流4小时。混合物冷却后，用碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，然后蒸发至干，得0.2克所需的缩酮。
后者于40℃溶于125毫升二氯甲烷中，并在0.25克2，2′-偶氮二异丁腈存在下用溴(1.7毫升0.6M二氯甲烷溶液)处理。
3小时后使混合物冷却，并用碳酸氢钠水溶液萃取，然后用二氯甲烷洗涤二次，减压除去溶剂。残留物于0℃溶于3毫升三氟乙酸和0.3毫升水中并搅拌1小时，再用二氯甲烷萃取。
有机相依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分出有机相，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得0.1克4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮(ⅩⅢ)，产率为48%。
经硅胶F254(Merck)薄层层析，用二氯甲烷和丙酮(95∶5，按体积计)的混合液展开，Rf＝0.23。
场解吸质谱〔M+〕479实例74-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮(Ⅱ)
将0.1克4-氨基受保护的衍生物ⅩⅢ倾入20毫升甲醇和10毫升碳酸氢钠水溶液的混合液中，并搅拌1小时，然后向其中加入盐酸水溶液和二氯甲烷。分出有机层，用水洗涤，减压除去溶剂，得0.8克4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮(Ⅱ)。
经硅胶F254(Merck)薄层层析，用二氯甲烷和丙酮(95∶5，按体积计)的混合液展开，Rf＝0.10。
场解吸质谱〔M+〕3831H核磁共振谱(200MHz，CDCl3)δ14.00(s，1H，6-OH)13.52(s，1H，11-OH)7.64(d，J＝8.0Hz，1H，1-H)7.46(t，J＝8.0Hz，1H，2-H)6.93(d，J＝8.0Hz，1H，3-H)6.80(宽峰，2H，4-NH2)5.32(ddd，J＝2.0，4.8，4.8Hz，1H，7-H)4.54(s，1H，9-OH)3.74(d，J＝4.8Hz，1H，7-OH)3.17(dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，10e-H)2.92(d，J＝19.0Hz，1H，10ax-H)2.45(s，3H，COCH3)2.35(ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，1H，8e-H2.14(dd，J＝4.8，15.0Hz，1H，8ax-H)
权利要求
1.制备正定霉素酮(式Ⅱ)的方法
Ⅱ该方法包括(a)通过氢解脱去洋红霉素酮(式Ⅴ)的7α-羟基，
Ⅴ(b)使得到的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅵ)与4-氟苯磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下反应，
(c)使得到的4-脱甲氧基-4-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅶ)与苄胺反应，
(d)通过催化氢化，从得到的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅷ)脱去苄基，
(e)通过用三氟乙酸处理，将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅸ)的4-氨基加以保护，
Ⅸ(f)重新引入7α-羟基到生成的式(Ⅻ)化合物中，得正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保护衍生物(式XⅢ)，
Ⅷ(g)从受保护的衍生物(XⅢ)中脱去4-氨基保护基，得到正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)
Ⅱ
全文摘要
上面式II的新蒽环酮及其制备方法，该新蒽环酮是用于制备抗肿瘤苷的有用中间体。
文档编号C07H15/252GK1069722SQ92110559
公开日1993年3月10日 申请日期1992年9月12日 优先权日1987年4月21日
发明者米歇尔·卡鲁索, 安东尼诺·萨拉托, 弗朗西斯科·安吉卢西, 费德里科·阿卡莫尼 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司