专利名称：咪唑并稠合碳环和杂环，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们的应用的制作方法
欧洲专利申请399，731、399，732、400，835、和434，038公开了作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的咪唑并稠合芳族化合物。但是，上述文献中没有一篇涉及在咪唑环的氮原子上同时有一个环上取代了的苯环作为取代基并且有一个稠合到该咪唑环上的杂环;下面的化合物几乎没有被公开或提出带一稠合到咪唑上的同芳族化合物，同时在咪唑的氮原子上有一个联苯基，同样，在联苯基上有磺酰脲或磺酰基尿烷基团的化合物也未见报道。
现在我们已经发现，本发明的咪唑类衍生物在体外和体内对血管紧张素Ⅱ具有特高活性的拮抗作用。
本发明涉及下式化合物及其生理上可耐受的盐，
其中各符号具有下述意义X为有3、4或5个环原子的单环基或有8-10个环原子的双环基，并且单环基或双环基可以完全或部分地被氢化，其中1个或1个以上的CH或CH2基团可以由N、NH或O取代;
R(1)为1.(C1-C10)烷基2.(C3-C10)链烯基，3.(C3-C10)炔基，4.OR(6)，5.(C3-C8)环烷基，6.(C4-C10)环烷基烷基，7.(C5-C10)环烷基链烯基，8.(C5-C10)环烷基炔基，9.(CH2)m-B-(CH2)n-R(7)，10.苄基，11.上面1、2、3或9中定义的基团，该基团由CO2R(6)单取代，12.上面1、2、3或9中定义的基团，其中1个～所有的氢原子被氟取代，或者13.上面10中定义的基团，在该基团的苯基上由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代卤素、(C1-C4)烷氧基和硝基;
R(2)、R(3)、R(4)和R(5)可以相同或不同，它们是1.氢、卤素、羟基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、(C1-C8)酰基、(C1-C8)酰氧基、巯基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基，2.有直到6个碳原子的直链或支链的、任意取代的烷基、链烯基、烷氧基或烯丙硫基，3.芳基、芳烷基或芳基链烯基，其中烷基和链烯基取代基有直到6个碳原子并且为非支链或支链的形式，芳基取代基为有5或6个环原子的单环基团或者为有8-14个环原子的稠合环，其中含有1个或1个以上杂原子(如O、N或S)，并任意地被取代，
R(6)为1.氢，2.(C1-C8)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.苯基，5.苄基，或者6.上面2中定义的基团，其中1个～所有的氢原子被氟取代R(7)为1.氢，2.(C1-C6)烷基3.(C3-C8)环烷基4.(C2-C4)链烯基，或5.(C2-C4)炔基;
R(8)和R(9)或R(10)和R(11)或者是相同的，或者是不同的，它们可以是1.氢，2.(C1-C6)烷基或(C1-C6)链烯基，可以是未取代的，或者由卤素、羟基或(C1-C6)烷氧基取代，3.芳基或(C1-C6)烷基芳基，其中芳基为有5或6个环原子的单环，或者为有8-10个环原子的双环，单环或双环任意地含有1个或1个以上的杂原子(如O、N和S)，并且可以由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基和CO2R;或者R(8)和R(9)或R(10)和R(11)与连接它们的氮原子一起形成四元～八元饱和或不饱和的环，该环可以含有另外的选自N、O和S的杂原子，并且该环可以是未被取代的，或者由卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷氧基和CO2R(6)取代，或者R(10)和R(11)是相同或不相同的，可以是有直到6个碳原子的酰基或(C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基，它们可以任意地由卤素或(C1-C6)烷基取代;L为(C1-C3)链烷二基;
R(12)和R(13)是相同或不同的，可以是1.氢，2.卤素，
3.硝基，4.(C1-C4)烷基，或者5.(C1-C2)烷氧基;
q为零或1;
A为 1.有5-10个环原子的杂环基，该杂环可以是单环或双环，杂环中有直到9个环原子是碳原子，该杂环基可以是未被取代的，或者由直到6个(最好直到3个)相同或不同的基团R(14)和R(15)取代，或者2.未被取代的或由直到4个(最好直到2个)相同或不同的基团R(14)和R(15)取代的联苯基，但是此处A必须是至少由1个在R(15)的18、19、28、40或42中定义的基团取代，并且q为零，R(14)为1.卤素2.氧，3.亚硝基，4.硝基5.氨基6.氰基7.羟基8.(C1-C6)烷基9.(C1-C4)链烷酰基10.(C1-C4)链烷酰氧基11.CO2R(6)
12.甲磺酰氨基13.三氟甲磺酰氨基14.-CO-NH-OR(16)15.-SO2-NR(17)R(18)，16.-CH2-OR(18)，17.(C1-C4)杂芳基-(CH2)q-，最好是1-四唑基，18.(C7-C13)芳酰基，19.
20.
21.(C6-C12)芳基;
R(15)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C6-C12)芳基，5.(C7-C13)芳酰基，6.(C1-C4)烷氧基，7.(C1-C4)链烷酰氧基，8.(C1-C9)杂芳基，9.CO2R(6)，
10.卤素11.氰基，12.硝基，13.NR(17)R(18)14.羟基，15.-CO-NH-CHR(19)-CO2R(6)，16.磺基，17.-SO3R(6)，18.-SO2-NR(18)-CO-NR(17)R(16)，-SO2-NR(18)-CO-O-R(17)，-SO2N(CO-O-R(17))2或-SO2-NR(18)-CS-NR(17)R(16)，19.-NR(18)CO-NR(17)-SO2-CH2-R(18)，20.-C(CF3)2OH，21.膦酰氧基，22.-PO3H2，23.-NH-PO(OH)2，24.-S(O)rR(17)，25.-CO-R(20)，26.-CO-NR(17)R(16)，27.
28.
29.
30.
31.5-四唑基-NH-CO-，32.-CO-NH-NH-SO2-CF3，
39.-CO-NH-SO2-R(6)，40.-SO2-NH-CO-R(17)，41.在4中定义的基团，该基团可由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代卤素、氰基、硝基、NR(17)R(18)和羟基，42.R(15)与R(14)一起形成-CO-NH-SO2-;
R(16)和R(17)是相同或不同的，它们是1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C6-C12)芳基，最好是苯基，
5.(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，6.可以部分或全部氢化的(C1-C9)杂芳基，最好是2-嘧啶基、1-哌啶基或奎宁环基，7.(C3-C6)链烷酰基，8.由1个或2个选自以下系列的相同或不同的基团羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R(6)、三氟甲基、-NR(25)R(26)和
取代的定义在4、5、6、9、14、15、16、18、19或20中的基团，9.(C1-C9)杂芳基-(C1-C3)烷基，这里杂芳基部分可以部分或全部地被氢化。
10.2中定义的基团，其中1个-全部氢原子由氟取代，11.(C2-C6)链烯基，12.(C3-C8)环链烯基，13.(C3-C8)环链烯基-(C1-C3)烷基，14.(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基，15.(C6-C10)芳基-(C3-C6)链烯基，16.(C1-C9)杂芳基-(C3-C6)链烯基，17.(C3-C6)炔基，18.(C6-C10)芳基-(C3-C6)炔基，19.(C1-C9)杂芳基-(C3-C6)炔基，
20.式
基团，式中R(16)不能为定义20，存在立构中心，或者为R-构型，或者为S-构型。
21.R(16)R(17)与连接它们的氮原子一起形成杂芳基，该杂芳基也可以部分或全部地氢化;
R(18)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C6-C12)芳基-(C1-C6)烷基，最好是苄基，5.苯基，或6.(C1-C9)杂芳基，R(19)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.苯基，或5.苄基;
R(20)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR(19)，6.NR(25)R(26)，或
7.
R(21)为氰基、硝基或CO2R(18);
R(22)为CO2R(6)或CH2CO2R(6);
R(23)为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基;
R(24)为氢、(C1-C4)烷基或苯基;
R(25)和R(26)是相同或不同的，可以是1.氢，2.(C1-C4)烷基，3.苯基，4.苄基，或5.α-甲基苄基;
D为NR(23)、O或CH2;
B为O、NR(18)或S;
T为1.单键，2.-CO-，3.-CH2-，4.-O-，5.-S-，6.-NR(28)-，7.-CO-NR(28)-，
8.-NR(28)-CO-，9.-O-CH2-，10.-CH2-O-，11.-S-CH2-，12.-CH2-S-，13.-NH-CR(27)R(29)-，14.-NR(28)-SO2-，15.-SO2-NR(28)-，16.-CR(27)R(29)-NH-，17.-CH＝CH-，18.-CF＝CF-，19.-CH＝CF-，20.-CF-CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR)(6))-，24.-CH(OCOR(19))-，25.
26.
27)和R(29)是相同或不同的，可以是氢、(C1-C5)烷基、苯基、烯丙基或苄基;
R(28)是氢、(C1-C6)烷基、苄基或烯丙基;
R(30)为1.NR(27)R(28)，2.脲基，3.硫脲基，4.甲苯-4-磺酰基，或5.苯磺酰氨基;
R(31)和R(32)可以相同或不同，可以是(C1-C4)烷基，或者R(31)和R(32)一起为-(CH2)q-;
Q为 CH2、NH、O或S;
n为 整数1-5;
m为 整数0-3;
o为 整数1-10;
r为 零、1或2，烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。同样的情况适用于由其衍生的基团，如链烷酰基或烷氧基。
环烷基还被理解为是指烷基取代的环。
(C6-C12)芳基例如有苯基、萘基或联苯基，最好是苯基。同样的情况适用于由其衍生的基团，如芳酰基或芳烷基。
(C1-C9)杂芳基尤其被理解为是指由苯基或萘基衍生的基团，其中1个或1个以上CH基团被N取代，和/或其中至少2个相邻的CH基团被S、NH或O取代(同时形成五元芳环)。此外，双环基团稠合位置(如在中氮茚基中)的1个或2个原子也可以是氮原子。
上述基团有例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡二嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
稠合的杂双环AH(从中衍生出基团A)尤其被理解为意指有8-10个环原子(其中最多9个环原子为碳原子)的双环系统，其中2个相邻的原子一起构成2个环。1个或2个所述环形式上是由苯衍生而来的，其中1个或1个以上CH基团由N、O+和S+取代，和/或其中2个相邻的CH基团由S，NH或O取代(同时形成五元芳环)。
例如A可以是下述化合物的基团苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噻唑、苯并噻唑-1，1-二氧化物、香豆素、苯并二氢吡喃、苯并恶唑、苯并异噻唑、苯并二嗪、苯并三唑、苯并三嗪、苯并恶嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并噻唑、吡唑并吡啶、噻吩并吡啶和吡咯并嘧啶。上述杂双环AH还可以部分或完全地被氢化。但是AH的1个环仍然是芳环较好，苯并稠合的杂双环AH是特别好的。
在含有S和/或部分饱和基团的情况下，双环也可以是例如氧取代的，(通常在苯并-1，2，3-三氮酮基团中那样)。
由碳环部分或杂环部分进行A的键合，如果q为零，通过链烷二基桥L;如果q＝1，通过单键，得到
碳环或杂环XH2(从中衍生出单或双环基X)被理解为意指下列化合物的基团，例如环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、吲哚、吲唑、恶唑、异恶唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并恶唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶和呋喃并吡啶。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
式Ⅰ化合物的生理上可耐受的盐被理解为其有机盐和无机盐，如在Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，p1418(1985)中所述。根据物理和化学的稳定性及溶解度，较好的酸性基团特别是指钠、钾、钙和铵盐，较好的碱性基团是指与盐酸、硫酸、磷酸、羧酸或磺酸，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸生成的盐。
较好的化合物是式Ⅱ化合物及其生理上可耐受的盐。
式中各符号具有下述意义Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)为1.-CH2-，2.-CH＝，3.在2中定义的基团，其中1个或2个次甲基基团由氮取代，Z(4)＝N较好，R(1)为1.(C1-C10)烷基，2.(C3-C10)链烯基，3.(C3-C10)炔基，4.(C3-C8)环烷基，5.苄基，或者.
6.如以上所述取代的苄基;
R(2)和R(3)是相同或不同的，可以是1.氢，2.羟基3.卤素
4.未取代或由1个或1个以上相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和巯基取代基取代的直链或支链(C1-C4)烷基;
5.-CO2R(6);
T为单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-，其他基团及其变化见以上定义。
特别好的式Ⅱ化合物是下式化合物及其生理上可耐受的盐，式中R(1)为(C1-C7)烷基、(C3-C7)链烯基或(C3-C7)炔基;
R(6)为氢或(C1-C4)烷基;
R(12)和R(13)是相同或不同的，可以是氢或(C1-C4)烷基;
R(14)为1.(C1-C4)烷基，2.(C1-C4)烷氧基，3.氰基，4.氨基，5.硝基，6.氟、氯或溴，7.(C1-C4)杂芳基-CH2，8.(C1-C4)链烷酰氧基，9.(C1-C4)链烷酰基10.苯甲酰基或11.四唑基;
R(15)为1.(C1-C4)烷基2.(C6-C12)芳基3.(C1-C3)链烷酰氧基4.(C1-C4)烷氧基5.(C1-C9)杂芳基，最好是5-四唑基，6.氰基，7.硝基，8.羟基，9.SO3R(6)，10.氯、溴，11.CO2R(6)，12.CO-NH-R(19)，13.CO-R(20)，14.SO2-NR(18)-CO-NR(17)R(16)，15.SO2NR(18)-CO-O-R(17)或SO2N(CO-OR(17))2，16.CO-CHR(19)-CO2H，17.(C1-C4)烷基-CO2H，18.NH-CO-NH-SO2-CH2-R(19)，
22.
或23.R(14)与R(15)一起形成-CO-NH-SO2;
L为-CH2-;
R(18)为氢;
R(25)和R(26)相互独立地为氢或(C1-C4)烷基。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括将式Ⅲ化合物用式Ⅳ化合物进行烷基化，此外，任意地脱去临时引入的保护基，并且任意地将得到的式Ⅰ化合物转变成其生理上可耐受的盐，
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)和X的定义同上，
式中L、q、R(12)、R(13)和A的定义同上，U为离去基团。
合适的离去基团U最好是离核的基团(参见Angew，Chem.72(1960))如卤素、邻-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。
制备式Ⅲ前体的方法已经公开，特别是在美国专利4，880.804、德国专利3，911，603、欧洲专利申请399，731、399732、400，835、400，974、415，886、420，237、425，921和434，038中已有叙述。
对于式Ⅲ化合物的烷基化，例如合适的苄基卤、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐或合适的烷基卤、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐是适用的。
上述化合物可以按本身已知的方法制备，例如使相应的甲基前体进行卤化。为此应用N-溴琥珀酰亚胺为宜，参见例如J.Org.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta 62，2661(1979)。
在环上带有CH3基团的苯并咪唑、苯并噻吩、咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶衍生物的合成方法已有报道，特别是在以下文献中R.P.Dickson等，J.Med.Chem.29，1637(1986)，E.Abignente等，J.Heterocyclic Chem.26，1875(1989)，A.Koubsack等，J.Org.Chem.41，3399(1976)和F.Santer等，Mh.Chem.99，715(1968)。
例如以芳基硼酸衍生物为起始原料，用过渡金属催化剂(特别是钯)，通过与取代的芳基卤进行偶合，可以合成联苯衍生物。合适的反应见R.B.Miller等，Organometallics 1984，3，1261或A.Zuzuki等，Synthetic Commun.11(7)，513(1981)。
于惰性溶剂中，在直到合适溶剂的沸点温度，由式(Ⅰ)合适的磺酰胺通过与氯代碳酸酯反应，或者通过与二甲基碳酸氢酯(dimethyl dicarbonate)和碱(如碳酸钾)反应，可以得到式(Ⅰ)的磺酰基尿烷衍生物于高沸点的惰性溶剂(如DMSO)中，从式(Ⅰ)合适的磺酰胺通过与异氰酸酯反应或与合适胺的2，2，2-三氯乙酰胺衍生物反应，或者于高沸点的惰性溶剂(如甲苯)中，从式(Ⅰ)的磺酰基尿烷通过合适胺的作用，可以制得式(Ⅰ)的磺酰尿烷衍生物，反应是在直到各个溶剂的沸点温度下进行的。
如果需要，能够以氨基化合物为起始原料，通过Meerwein重排制备磺酰胺类化合物。为此，首先将该胺的盐酸盐进行重氮化，然后在冰乙酸中于铜催化剂存在下与二氧化硫反应。接着氨的作用导致生成磺酰氨基。
按类似的方式，用大体上已知的方法进行烷基化。
使式(Ⅲ)咪唑稠合的衍生物在例如碱存在下金属化。较好的碱是式MH的金属氢化物，如氢化锂、氢化钠或氢化钾，并以例如DMF或DMSO作为溶剂，或者碱是式MOR的金属醇盐，这里R为甲基、乙基或叔丁基，所述金属化反应在合适的醇、DMF或DMSO中进行。将如此生成的该咪唑并衍生物的盐溶于非质子传递溶剂(如DMF或DMSO)中，并用合适量的烷基化剂进行处理。
咪唑衍生物脱质子化的另一方法是例如在DMF或DMSO中与碳酸钾反应。
反应在低于室温一直至反应混合物的沸点温度，最好在20℃-反应混合物的沸点温度下进行约1-10小时。
本发明的式Ⅰ化合物对血管紧张素Ⅱ受体具有拮抗作用，因此可用于治疗与血管紧张素Ⅱ有关的高血压。此外，还有可能用于心机能不全、心脏保护、心肌梗死、心肥大、动脉硬化、肾病、肾衰竭和脑的心血管疾病如瞬间局部缺血发作和大脑中风。
血管紧张肽原酶是天冬氨酰蛋白酶类中的一种蛋白水解酶，它是由肾脏的近肾小球细胞在多种刺激(血容量耗竭、低钠、β-受体刺激)作用下分泌进入血循环的。在血循环中，血管紧张肽原酶使由肝脏分泌的血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素Ⅰ。后者通过血管紧张素转换酶(ACE)催化，进一步转化成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血压调控方面起着重要作用，因为它可以通过血管收缩直接使血压增高。此外，它还可以刺激肾上腺分泌醛固酮，并以这种方式，通过抑制钠分泌，增加细胞外液体体积，这本身同样有助于增高血压。
后受体效应尤其包括刺激磷酸肌醇转化(Ca2+释放)，活化蛋白激酶C和利用与AMP有关的激素受体。
式Ⅰ中化合物对血管紧张素Ⅱ受体的亲和力可以通过测定125Ⅰ-血管紧张素Ⅱ或3H-血管紧张素Ⅱ从牛肾上腺的丝球带膜受体上的置换作用加以检测。为了进行这种检测，将所制备的丝球带膜混悬于PH7.4的缓冲液中。为防止在温育期间放射性配体的降解，加入抗蛋白酞酶-肽酶抑制剂。此外还加入专一活性为74TBq/毫摩尔的14000cpm示踪元素(购自Amersham Buchler公司)和能结合50%示踪元素的受体蛋白。向100ul缓冲液+抗蛋白酶(含或不含血管紧张素Ⅱ或受体拮抗剂的50ul缓冲液和50ul示踪元素)组成的混合物中，加入50ul膜混悬液，以启动反应。25℃温育60分钟后，在 细胞收集仪上，用Whatmann GFIC过滤器，以过滤法将结合的和游离的放射性配体分离开。
用0.3%聚乙烯亚胺(Sigma公司，No.3143)溶液(PH10)处理过滤器，以便防止非特异性结合，通过测量伽马闪烁计数仪上的放射性，评定受体上放射性配体的置换强度。按照Chem.等的方法(J.Theor.Biol.59，253(1970))，计算出IC50值值即置换50%配体所需的抑制剂浓度。对式(Ⅰ)化合物来说，其IC50值范围为1×10-4-1×10-9M。
另一方面，式Ⅰ化合物对血管紧张素Ⅱ受体的亲和力，可以通过测量125Ⅰ标记的血管紧张素Ⅱ或3H标记的血管紧张素Ⅱ置换不同器官(肝、肺、肾上腺、脑等)的受体加以评定。
根据这一目的，将所制备的膜混悬于温育缓冲液(20mM Tris，PH7.4，含有135mM NaCl，10mM KCl，10mM MgCl2，5mM葡萄糖，0.2%牛血清白蛋白0.3mM蛋白酶抑制剂PMSF和0.1mM杆菌肽)中，与具有放射活性的标记血管紧张素Ⅱ及不同浓度的受试化合物一起，置于25℃温育90分钟。然后在细胞收集仪(SKATRON)上，通过微型玻璃纤维过滤器(GF51，Schleicher & Schull公司)过滤，将结合的和游离的放射配体分离开。
通过用β分光计或伽马分光计测定过滤器上与受体结合的放射活性，评定被试验化合物从受体上置换放射配体的能力。放射配体从受体上置换的能力以IC50值表示，即从受体上置换50%结合配体所需要的抑制剂浓度。用PC软件(LIGAND，G.A.Mcpherson 1985，Elsevier-BIOSOFT，68 Hills Road，Cambridge CB 21LA，UK)计算IC50值。所测得的式(Ⅰ)化合物的IC50值的范围为1×10-5～1×10-11M。
为了测定式(Ⅰ)化合物在体内的拮抗作用，在去髓Sprague-Dawley大鼠(M
llegard，Denmark)模型上测定这些化合物对血管紧张素Ⅱ引起的血压增高的抑制作用。在颈动脉内测量血压，静脉(阴茎静脉)注射给药。准备动物并经20分钟的预备期以稳定各项血液动力学参数后，静注浓度为10毫微克/0.1ml;30毫微克/0.1ml和100毫微克/0.1ml的血管紧张素Ⅱ水溶液连续3次，每次间隔5分钟。将式(Ⅰ)化合物溶于蒸馏水中，如果需要，另加10%乙醇和(或)碱(PH＜10)(或)酸(PH＞3)，静注剂量为1-300微克/千克或髓内注射剂量为5-1000微克/千克。在髓内注射的情况下，分别在20、40和60分钟后注射血管紧张素Ⅱ，而在静脉注射情况下，每隔10分钟进行加压反应序列测定。
式(Ⅰ)化合物经静脉给药是有效的，特别是剂量在1-300微克/千克体重的范围内，经十二指肠给药也是有效的，特别是剂量在5-300微克/千克体重的范围内。
本发明还涉及由式(Ⅰ)化合物和其他有活性化合物如利尿剂或非甾体抗炎活性化合物组成的药用组合物。式(Ⅰ)化合物还可以用作血管紧张原酶-血管紧张素系统的诊断剂。
药用制剂含有有效量的式(Ⅰ)活性化合物和可以接受的其他活性化合物以及无机或有机的药用赋形剂。可以经鼻内给药、静脉内给药、皮下给药或经口服给药。活性化合物的剂量随温血动物的种类、体重、年龄和给药方式而定。
以本身已知的溶解、混合、制粒或包衣的方法制备本发明的药用制剂。
对于口服给药形式，将活性化合物与通常用于该目的的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并按通常的方法生产合适的服用形式如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊剂、水混悬剂、醇混悬剂或油混悬剂、或者水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。能够应用的惰性载体有例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、富马酸十八酯镁或淀粉，特别是玉米淀粉。在该情况下制剂可以是干颗粒，或者是湿颗粒。合适的油赋形剂或溶剂有例如植物油或动物油，如向日葵油和鳕鱼肝油。
对于皮下给药或静脉给药，如果需要，将活性化合物或它们生理上可耐受的盐与为该目的常用的物质，如助溶剂、乳化剂或其他辅助剂一起制成溶液剂、混悬剂或乳剂。可用的溶剂有例如水、生理盐水溶液或醇(如乙醇、丙二醇或丙三醇)，此外还有糖溶液(如葡萄糖或甘露糖醇溶液)，或上述各种溶剂的混合液。
按照上述方法，例如测定了实施例1、2、3、15、19、27、31和51化合物的下述IC50值实施例 IC50〔nM〕1 782 653 14915 0.819 0.7427 1.131 0.4851 1.8缩写表DCI解吸-化学电离DMFN，N-二甲基甲酰胺EA乙酸乙酯FAB快速原子轰击h小时Hep正庚烷Min分钟NBSN-溴琥珀酰亚胺RT室温实施例12-正丁基-1-〔(2-羧基-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-羧基-6-硝基苯甲酰胺将30克(0.155摩尔)3-硝基邻苯二甲酸酐分次加到180ml浓氨水中，生成的溶液在搅拌下于100℃加热45分钟。混合物于旋转式汽化器中蒸发并与甲苯共馏2次，残余物在高真空下干燥。将其与EA(乙酸乙酯)一起搅拌，米色的沉淀经抽滤滤出，于真空下经P2O5干燥。得到31.8克标题化合物。
熔点188℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶1)＝0.3MS(DCI)211(M+H)b)2-氨基-3-硝基苯甲酸将31克(0.147摩尔)实施例1a)化合物溶于50m14N氢氧化钠溶液中，加入100ml水和150ml次氯酸钠溶液(用碘化钾淀粉试纸试验呈过量)，所得的溶液于100℃加热60分钟。反应完成后将其冷却，并用250ml饱和Na2CO3溶液和400ml饱和KH2PO4溶液处理，用4N Hcl/浓HCl将溶液的PH调节至3，产物用EA萃取3次，每次500ml。经MgSO4干燥后，浓缩，并与二异丙基醚一起搅拌，得到18克标题化合物。
熔点188-194℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶1)＝0.7MS(DCI)183(M+H)c)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯将18克(99毫摩尔)实施例1b)化合物和200ml甲醇、20ml亚硫酰氯一起在回流下搅拌48小时。反应溶液于旋转式汽化器中蒸发，残余物溶于400ml饱和Na2CO3溶液中，该溶液用EA萃取3次，合并的有机相用稀Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep(乙酸乙酯/庚烷)9∶1和7∶3洗脱，得到11.5克标题化合物。
熔点86-88℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.5MS(DCI)197(M+H)d)2-〔N-(正戊酰基)氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯7克(35.5毫摩尔)实施例1c)化合物和50ml戊酰氯一起于110℃搅拌1小时。将混合物浓缩至干，残余物于乙醚中用活性炭处理30分钟，并过滤，浓缩滤液，残余物经SiO层析纯化，用EA/Hep 2∶8洗脱。得到5.8克标题化合物。
熔点66-69℃Rf(SiO，EA/Hep 1∶1)＝0.4MS(DCI)281(M+H)e)6-溴甲基-3-氯-2-甲氧基羰基苯并〔b〕噻吩将2.5克(10.4毫摩尔)3-氯-2-甲氧基羰基-6-甲基苯并〔b〕噻吩(按J.Org.Chem.41，3399(1976)所述方法制备)与150ml氯苯、1.87克NBS和420毫克过氧化二苯酰一起加热回流5小时。于旋转式汽化器中蒸除氯苯后，将得到的残余物溶于EA中，EA溶液依次用饱和NaHCO溶液、10%Na2SO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep 1∶20洗脱，得到2.28克标题化合物。
熔点143-145℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶20)＝0.3MS(DCI)319，321(M+H)f)2-〔N-(正戊酰基)-((3-氯-2-甲氧基羰基苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基)〕氨基-3-硝基苯甲酸甲酯将800毫克(2.86毫摩尔)实施例1 d)化合物溶于5ml无水DMF中，溶液用395毫克K2CO3处理，混合物于室温下搅拌10分钟。向其中滴加913毫克实施例1 e)化合物在20ml无水DMF中的溶液。反应溶液于室温下搅拌过夜。在真空下蒸除DMF，将残余物溶于EA中，EA相依次用H2O、稀NaHCO3溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep 1∶2洗脱，得到860毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 1∶2)＝0.3MS(FAB)519(M+H)g)2-正丁基-1-〔(3-氯-2-甲氧基羰基苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯将450毫克(0.85毫摩尔)实施例1f)化合物置于50ml乙醇中，在阮内镍存在下氢化1小时。滤除催化剂，浓缩滤液至干，所得残余物和10ml EA/异丙醇(1∶1)和10mlHCl-饱和EA溶液一起于50℃搅拌30分钟。浓缩后用甲醇结晶，得到190毫克标题化合物。
熔点167-170℃(分解)Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 49/1/0.1)＝0.3MS(DCI)471(M+H)h)2-正丁基-1-〔(2-羧基-3-氯代苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸将185毫克(0.39毫摩尔)实施例1g)化合物溶于10ml乙醇中，加入1ml H2O和1ml浓NaOH溶液，所得的溶液于室温搅拌3小时。在真空下蒸除EtOH，水溶液用冰酯酸调至PH3，抽滤析出的沉淀。在高真空下干燥后，得到100毫克标题化合物，为白色晶体。
熔点＞260℃Rf(SiO2，EA/MeOH 2/1)＝0.18MS(FAB)443(M+H)实施例22-正丁基-1-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-苯甲酰基-2-溴乙酸乙酯将25ml(0.144摩尔)苯酰乙酸乙酯溶于50mlCCl4中，于5℃滴加8.5ml溴，该棕色溶液依次于5℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时，以及于60℃搅拌2小时。将其浓缩至干，残余物溶于EA中，EA溶液依次用10%Na2SO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，残余物在高真空下干燥。得到38克标题化合物，为红色油状物。
Rf(SiO2，EA/Hep 1/6)＝0.28MS(DCI)271，273(M+H)b)7-甲基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羧酸乙酯将38克(0.14摩尔)实施例2 a)化合物和15.2克2-氨基-4-甲基吡啶置于乙醇中，并在回流下搅拌8小时。将混合物浓缩至干，残余物用饱和Na2CO3溶液处理，用EA萃取数次，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep 2∶1洗脱，得到12.2克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 2∶1)＝0.3MS(DCI)281(M+H)c)7-溴甲基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羧酸乙酯用1.27克NBS和150毫克过氧化苯甲酰将3克(10.7毫摩尔)实施例2 b)化合物溴化(按实施例1e)所述方法制备)。得到1.2克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 1/2)＝0.2MS(DCI)359，361(M+H)d)2-〔N-(正戊酰基)-(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕氨基-3-硝基苯甲酸甲酯将800毫克(2.85毫摩尔)实施例1d)化合物、1.03克实施例2c)化合物和400毫克K2CO3按实施例1f)所述方法进行反应。得到520毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.2MS(FAB)559(M+H)e)2-正丁基-1-〔(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯将400毫克(0.71毫摩尔)实施例2d)化合物按实施例1g)所述方法进行反应。用乙醚从甲醇中析出沉淀后，得到250毫克标题化合物。
熔点217-220℃(分解)Rf(SiO2，EA/Hep 9/1)＝0.5MS(DCI)511(M+H)f)2-正丁基-1-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸将230毫克(0.45毫摩尔)实施例2 e)化合物按实施例1h)所述的方法进行水解。得到117毫克标题化合物，为白色晶体。
熔点202-204℃Rf(SiO2，EA/MeOH 2∶1)＝0.1MS(FAB)469(M+H)实施例32-正丁基-1-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)7-甲基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸乙酯用实施例2a)化合物和2-氨基-4-甲基嘧啶，按实例2b)所述方法制备标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 2∶1)＝0.2MS(DCI)282(M+H)b)7-溴甲基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸乙酯用2克(7.11毫摩尔)实施例3a)化合物，按实施例2c)所述方法制备，得到510毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 1∶2)＝0.2MS(FAB)360，362(M+H)c)2-〔N-(正戊酰基)-(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯用435毫克(1.55毫摩尔)实施例1d)化合物和558毫克实施例3b)化合物，按实施例1f)所述方法制备，得到550毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 2∶1)＝0.2MS(DCI)560(M+H)d)2-正丁基-1-〔(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用380毫克(0.68毫摩尔)实施例3c)化合物，按实施例1g)所述的方法制备，得到102毫克标题化合物，为淡米色结晶状物。
熔点185-187℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.2Ms(FAB)512(M+H)e)2-正丁基-1-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸用45毫克(0.09毫摩尔)实施例3d)化合物，按实施例1h)所述方法制备，得到31毫克标题化合物。
熔点＞260℃Rf(SiO2，EA/MeOH)＝0.1Ms(FAB)470(M+H)
实施例42-正丁基-3-〔(2-羧基-3-氯代苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)2-正丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将10克(91.6毫摩尔)2，3-二氨基吡啶和27.4克戊酸于170℃搅拌18小时。反应完成后，混合物用100mlCH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep20∶1洗脱，得到9.7克标题化合物。
熔点103℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.3Ms(DCI)176(M+H)b)2-正丁基-3-〔(3-氯-2-甲氧基羰基苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶300毫克(0.94毫摩尔)实施例1e)化合物和175毫克实施例4a)化合物与552毫克K2CO3、10ml DMF一起于室温搅拌8小时。将混合物浓缩至干，残余物溶于EA中，EA溶液依次用H2O、稀KHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep1∶1洗脱，得到130毫克标题化合物，为淡黄色粉末。
熔点127-129℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.2
MS(DCI)414(M+H)c)2-正丁基-3-〔(2-羧基-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用117毫克(0.28毫摩尔)实施例4b)化合物，按实施例1h)所述方法进行反应。得到107毫克标题化合物，为白色粉末。
熔点＞260℃Rf(SiO2，EA/MeOH 2∶1)＝0.3MS(FAB)400(M+H)实施例52-正丁基-3-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)2-正丁基-3-〔(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例2c)和4a)化合物，按实施例4b)所述方法制备标题化合物。
MS(DCI)454(M+H)b)2-正丁基-3-〔(羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例5a)化合物，按实施例1h)所述方法制备标题化合物。
MS(FAB)426(M+H)实施例62-正丁基-3-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)2-正丁基-3-〔(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例3b)和4a)化合物，按实施例4b)所述方法制备化合物。
MS(DCI)455(M+H)b)2-正丁基-3-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例6a)化合物，按实施例1h)所述反应制备标题化合物。
MS(FAB)427(M+H)实施例72-正丁基-3-〔2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)咪唑并〔4，5-b〕吡啶基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶将8.6克(91.4毫摩尔)2-氨基吡啶和7.7克(45.7毫摩尔)氯甲基·对甲苯基酮(按Chem.Lett.，1990，1125-1128方法制备)于130℃搅拌45分钟。然后反应溶液用CH2Cl2稀释，依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过SiO2层析，用EA/Hep 4∶1-1∶1洗脱，得到6.8克标题化合物。
熔点142-144℃Rf(SiO，EA/Hep 1∶1)＝0.2MS(DCI)209(M+H)b)3-甲酰基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶于0℃将21ml(0.27摩尔)DMF用3.6ml POCl3在60ml CH2Cl2中的溶液处理，反应溶液于室温搅拌30分钟，于0℃向其中滴加6.8克(32.7毫摩尔)实施例7a)化合物的溶液。于60℃搅拌2小时后，将混合物浓缩，残余物用20克NaOH在200mlH2O中的溶液处理，并在回流下搅拌1小时，在冰浴中冷却后析出沉淀，并抽滤出。用乙醇重结晶，得到5.5克标题化合物。
熔点168-171℃Rf(SiO2，EA/Hep8∶2)＝0.4MS(DCI)237(M+H)c)3-肟基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶
2克(8.47毫摩尔)实施例7b)化合物置于130ml甲醇中，并用883毫克盐酸羟胺和1.04克乙酸钠在65ml水中的溶液处理。反应溶液于室温下搅拌5小时，在回流下搅拌1小时。在旋转式汽化器中蒸除甲醇，然后残余物用水稀释，冷却后析出沉淀，并抽滤出。在高真空下经P2O5干燥后，得到2.04克标题化合物。
熔点202-206℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.3MS(DCI)252(M+H)d)3-氰基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶在冰冷却和搅拌下，向45ml亚硫酰氯中分次加入2.1克(9.0毫摩尔)实施例7c)化合物，反应液于室温下搅拌45分钟。用甲苯将亚硫酰氯蒸出，进行2次，残余物溶于EA中，EA溶液依次用饱和Na2CO3和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用二异丙基醚/EA重结晶，得到1.9克标题化合物。
熔点138-144℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.2MS(DCI)234(M+H)e)2-(3-溴甲基苯基)-3-氰咪唑并〔4，5-a〕吡啶用1.7克实施例7d)化合物，按实施例1e)所述方法制备，得到1.73克标题化合物。
熔点182-186℃Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.2MS(DCI)312/314(M+H)f)2-正丁基-3-〔3-氰基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例4a)和7e)化合物，按实施例4b)所述方法制备标题化合物。
MS(DCI)407(M+H)g)2-正丁基-3-〔2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)咪唑并〔4，5-b〕吡啶基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将210毫克(0.51毫摩尔)实施例7f)化合物置于5ml甲苯中，并与308毫克叠氮化三甲基锡一起在回流下搅拌3天。反应液用4ml乙醚稀释，加入7ml饱和KF溶液和0.2ml HBF4溶液(浓度为50%)后于室温下搅拌2天。混合物用EA稀释，并过滤，分出滤液的有机相，依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过SiO2层析，用EA/MeOH 3∶1洗脱，得到110毫克标题化合物。
MS(FAB)450(M+H)实施例82-正丁基-1-〔2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-〔N-(正戊酰基)-(3-氰基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。
用实施例1d)和7e)化合物，按实施例1f)所述方法进行制备。在该方法中，用730毫克(2.34毫摩尔)实施例7e)化合物和655毫克(2.34毫摩尔)实施例1d)化合物，得到988毫克标题化合物。
熔点128-131℃Rf(SiO2，EA/Hep 8∶2)＝0.3MS(DCI)512(M+H)b)2-正丁基-1-〔3-氰基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用实施例8a)化合物，按实施例1g)所述方法制备标题化合物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.2Ms(DCI)464(M+H)c)2-正丁基-1-〔2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用157毫克(0.34毫摩尔)实施例8b)化合物，按实施例7g)所述方法进行反应，得到88毫克标题化合物。
熔点120-155℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 8∶2)＝0.3Ms(FAB)507(M+H)d)2-正丁基-1-〔2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸用实施例8b)化合物，按实施例1h)所述的方法制备标题化合物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/AcOH/H2O 20∶15∶2∶4)＝0.8Ms(FAB)493(M+H)实施例95，7-二甲基-2-乙基-3-(2-羧基-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(3-氯-2-甲氧基羰基苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将500毫克(2.8毫摩尔)5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(在欧洲专利申请400，974中已公开)置于10ml无水DMF中，在氩气流下用165毫克NaH(浓度为50%)处理，30分钟后，向反应溶液中加入900毫克(2.8毫摩尔)实施例4b)化合物，混合物于室温下搅拌2小时。反应液用水处理，并用EA萃取，合并的EA萃取液依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过SiO2层析，用EA/MeOH 15∶1洗脱，得到700毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/MeOH 15∶1)＝0.3MS(DCI)414(M+H)b)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(2-羧基-3-氯苯并〔b〕噻吩-6-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用680毫克(1.64毫摩尔)实施例9a)化合物，按实施例1h)所述的方法进行反应。得到570毫克标题化合物。
MS(DCI)400(M+H)实施例105，7-二甲基-2-乙基-3-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(3-乙氧基羰基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(按欧洲专利申请400，974方法制备)和280毫克(0.78毫摩尔)实施例2c)化合物，按实施例9a)类似的方法制备，得到160毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.2MS(FAB)454(M+H)b)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(3-羧基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例10b)化合物，按实施例1h)所述方法制备标题化合物。
MS(FAB)426(M+H)实施例115，7-二甲基-2-乙基-3-〔(2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-3H-咪唑并〔4，5〕吡啶 a)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔3-氰基-2-(4-甲基苯基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-3H-咪唑并〔4，5〕吡啶用5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(按欧洲专利申请400，974所述方法制备)和实施例7e)化合物制备标题化合物。
MS(DCI)407(M+H)b)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(2-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-5-基)咪唑并〔4，5-a〕吡啶基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例11a)化合物，按实施例7g)所述的方法制备标题化合物。
MS(FAB)450(M+H)实施例123-〔(2′-氨基乙基苯基)羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶a)亚磺酰氨基溴代苯在氩气氛下，向100ml浓HCl和30ml冰醋酸溶液中加入51.6克(0.3摩尔)邻-溴苯胺，于-10℃滴加22.4克亚硝酸钠在30ml水中的溶液，反应液于-5℃搅拌60分钟。将所得的溶液滴加到用SO2饱和的7克CuCl2·2H2O和0.5克CuCl的300ml冰醋酸溶液中。于室温搅拌60分钟后，将混合物倒入冰/水混合物中，并用乙醚萃取，乙醚萃取液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。得到的67.8克磺酰氯化合物置于500ml丙酮中，并在冷却下用300ml浓氨水处理。蒸除丙酮，得到的悬浮液用水稀释，抽滤析出的白色晶体，用水洗涤，并在高真空下干燥。该标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。 b)2，N，N-二甲氨基甲酰亚磺酰氨基溴代苯将0.236摩尔实施例12a)化合物和40mlN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇置于150ml无水DMF中，并于室温下搅拌2小时。将反应液倒入200ml 5%NaHSO4溶液/冰(1∶1)中，抽滤析出的沉淀，用水洗涤，并于真空下干燥。得到67克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.1MS(DCI)291/293(M+H)c)4′-甲基联苯-2-N，N-二甲氨基甲酰基磺酰胺在氩气流下，向11克(37.9毫摩尔)实施例12b)化合物、1克三苯膦和8克Na2CO3的150ml甲苯和40mlH2O的溶液中，首先加入420毫克Pd(OAc)2，随后加入5.66克(41.9毫摩尔)甲苯基硼酸的100ml乙醇溶液。将混合物立即加热沸腾4小时，然后浓缩，并溶于500mlEA和500mlH2O中。滤出所得的沉淀，经鉴定为标题化合物。分离出EA相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过SiO2层析，用EA洗脱，另外又得到一定量的标题化合物;总产量为7.6克。
Rf(SiO2，EA/Hep 1∶1)＝0.2MS(DCI)303(M+H)d)4′-溴甲基联苯-2-N，N-二甲氨基甲酰基磺酰胺用实施例12c)化合物，按实施例1e)所述方法制备标题化合物。该方法中，从3.8克(13.5毫摩尔)实施例12c)化合物可制得1.2克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 2∶1)＝0.2
MS(DCI)381/383(M+H)e)5，7-二甲基-3-〔(2′-N，N-二甲氨基甲酰基亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例12d)化合物和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶，按实施例9a)所述方法制备标题化合物。从3.2克实施例12d)化合物可制得1.1克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Me OH 10∶1)＝0.2MS(FAB)476(M+H)f)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(2′-亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将0.6克(1.26毫摩尔)实施例12e)化合物置于20ml乙醇中，并与10ml浓HCl溶液一起回流沸腾45分钟。在真空下除去乙醇，残余物用饱和NaHCO3溶液中和，并用NaHSO4溶液调至约PH5-6，用EA萃取。EA相经Na2SO4干燥，并浓缩，得到380毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/Hep 5∶1)＝0.5MS(FAB)421(M+H)g)5，7-二甲基-2-乙基-3-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在氩气氛下，将0.52克(1.2毫摩尔)实施例12f)化合物和340毫克K2CO3与266毫克(2.4毫摩尔)氯甲酸乙酯、10ml无水DMF一起加热回流3小时。冷却到室温后，混合物用10%NaHSO4处理，并用EA萃取，有机相经MgSO4干燥。浓缩，通过SiO2层析，用EA作为洗脱剂，得到250毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.2MS(FAB)493(M+H)h)3-〔(2′-(氨基乙基苯基)羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在氩气氛下，将80毫克(0.16毫摩尔)实施例12g)化合物和50μl苯乙胺与5ml无水甲苯一起回流1.5小时。浓缩后通过SiO2层析，用EA/MeOH10∶1洗脱，冷冻干燥后得到70毫克标题化合物，为非晶形粉末。
Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.4MS(FAB)568(M+H)实施例133-〔(2′-氨基甲基环己基)羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例12g)化合物和环己基甲胺，按实施例12h)所述方法制备标题化合物，从80毫克(0.16毫摩尔)实施例12g)化合物可制得90毫克标题化合物，冷冻干燥后为一非晶形固体。
Rf(SiO2，EA)＝0.3MS(FAB)560(M+H)实施例143-〔(2′-二烯丙基氨基)羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例12g)化合物和二烯丙基胺，按实施例12h)所述方法制备标题化合物，从80毫克(0.16毫摩尔)实施例12g)化合物可制得60毫克标题化合物，为非晶形固体。
Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.2MS(FAB)544(M+H)实施例153-〔(2′-N，N-二烯丙氧基羰基)氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在氩气流下，将100毫克(0.23毫摩尔)实施例12f)化合物、10ml无水DMF与66毫克(0.46毫摩尔)K2CO3和57毫克(0.46毫摩尔)氯甲酸烯丙基酯一起加热煮沸45分钟。浓缩后，将其溶于EA中，并用10%NaHSO4溶液洗涤EA相，经MgSO4干燥，通过SiO2层析，用EA洗脱，冷冻干燥后得到70毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.6MS(FAB)589(M+H)实施例163-〔(2′-(N，N-二苄氧基羰基)氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例12f)化合物和氯甲酸苄酯，按实施例15所述方法制备该化合物。从100毫克(0.23毫摩尔)实施例12f)化合物可制得70毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.2MS(FAB)689(M+H)实施例173-〔(2′-(环己基甲氧基羰基)氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例12f)化合物和氯甲酸环己基甲酯，按实施例15所述方法制备标题化合物，应用的酰胺和酯为等摩尔比。
Rf(SiO2，叔丁基甲基醚)＝0.2MS(FAB)561(M+H)
实施例185，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(乙氧基羰基)氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例12f)化合物和氯甲酸乙酯，按实施例17所述方法制备标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.2MS(FAB)493(M+H)实施例192-正丁基-1-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-〔N-(正戊酰基)-((2′-N，N-二甲氨基甲酰基亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基)〕氨基-3-硝基苯甲酸甲酯7.9克(28.2毫摩尔)实施例1d)化合物与10.7克(28.2毫摩尔)实施例12d)化合物、11.7克(84.6毫摩尔)K2CO3和200ml无水DMF一起于室温下搅拌24小时。将混合物浓缩至干，残余物溶于EA中，EA溶液用水洗涤3次，并依次用25%KHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤各1次，经MgSO4干燥，并浓缩。油状残余物用EA/二异丙基醚结晶后得到7.9克标题化合物。浓缩的母液通过SiO2层析，用正庚烷/EA(2∶3)洗脱，又得到2.54克标题化合物。
熔点148-152℃Rf(SiO2，正庚烷/EA 2∶8)＝0.33MS(FAB)581(M+H)b)2-〔N-(正戊酰基)-((2′-N，N-二甲氨基甲酰基亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕氨基-3-氨基苯甲酸甲酯将10.4克(17.9毫摩尔)实施例19a)化合物置于800ml甲醇中，在阮内镍存在下氢化3小时。滤去催化剂，将滤液浓缩至干，残余物在高真空下干燥。得到9.9克标题化合物，为非晶形泡沫状物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3MS(FAB)551(M+H)c)2-正丁基-1-〔(2′-亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯将9.8克(17.8毫摩尔)实施例19h)化合物与90ml浓盐酸和180ml甲醇一起搅拌回流3小时。蒸发溶剂，残留的溶液用6N NaOH溶液调至pH约5-6，水溶液用CH2Cl2萃取3次，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。用EA重结晶，得到8.16克标题化合物，为白色晶体。
熔点192-195℃Rf(SiO2，EA/正庚烷8∶2)＝0.38
MS(FAB)＝478(M+H)另一方面，用实施例19a)化合物，按本法也可以制得标题化合物。在此情况下，从100毫克(0.19毫摩尔)实施例19a)化合物可以制得60毫克所需化合物。
d)2-正丁基-1-〔(2′-二甲氨基甲酰基亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在氩气流下，将150毫克(0.18毫摩尔)实施例19b)化合物与10mlHCl饱和的EA溶液和10ml异丙醇/EA(1∶1)于室温下放置过夜。浓缩混合物，残余物溶于CH2Cl2中，CH2Cl2相依次用饱和Na2CO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并在高真空下干燥，得到138毫克标题化合物，为非晶形泡沫状物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.5MA(FAB)533(M+H)e)2-正丁基-1-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯将3.25克(6.81毫摩尔)实施例19c)化合物和170毫克(1.36毫摩尔)DMAP置于12ml无水吡啶中，在氩气流下于0℃用1.53克(13.6毫摩尔)叔丁酸钾处理，在同一温度下搅拌10分钟后，用0.65ml(6.81毫摩尔)氯甲酸乙酯处理。该混合物于室温下搅拌过夜。然后在冰冷却下将溶液用25%KHSO4溶液调节，直至出现酸性反应，并用EA萃取数次。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过SiO2层析，用CH2Cl2/MeOH/NH3(9∶1∶0.1)洗脱，得到1.8克标题化合物，为非晶形泡沫状物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/HoAc 9∶1∶0.2)＝0.71MS(FAB)550(M+H)f)2-正丁基-1-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用实施例19e)化合物，按实施例1h)所述方法制备标题化合物。
Rf(SiO，CH Cl/MeOH/HOAc 9∶1∶0.2)＝0.64MS(FAB)536(M+H)实施例202-正丁基-1-〔(2′-正丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-正丁基-1-〔(2′-正丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯将100毫克(0.21毫摩尔)实施例19c)化合物置于8ml无水丙酮中，并与90毫克(0.6毫摩尔)K2CO3和24μl(0.25毫摩尔)异氰酸正丙酯一起煮沸回流2小时。冷却后溶液用2N HCl调节至pH约1，用CH2Cl2萃取数次。合并的有机相依次用H2O和饱和NaCl溶液洗涤各一次，经MgSO4干燥，并浓缩。用EA重结晶，得到107毫克标题化合物。
熔点150-152℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.2)＝0.24MS(FAB)563(M+H)b)2-正丁基-1-〔(2′-正丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用实施例20a)化合物，按实施例1h)所述方法制备标题化合物。从38毫克(0.07毫摩尔)实施例20a)化合物可制得30毫克所需化合物，为非晶形泡沫状物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/AcOH 9∶1∶0.2)＝0.2MS(FAB)549(M+H)实施例212-正丁基-1-〔(2′-异丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸206毫克(0.38毫摩尔)实施例19e)化合物与5ml异丙胺和50ml甲苯置于高压釜中，并于80℃反应8小时。将反应液浓缩，残余物通过SiO2层析，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱。得到38毫克标题化合物，为非晶形泡沫状物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/AcOH 9∶1∶0.2)＝0.35MS(FAB)549(M+H)实施例222-正丁基-1-〔(2′-烯丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-正丁基-1-〔(2′-烯丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用实施例19c)化合物，按实施例20a)所述方法，用异氰酸烯丙酯代替异氰酸正丙酯制备标题化合物。从150毫克(0.31毫摩尔)实施例19c)化合物可制得136毫克标题化合物。
熔点142-145℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH 9∶1∶0.2)＝0.19MS(FAB)561(M+H)b)2-正丁基-1-〔(2′-烯丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸用123毫克(0.22毫摩尔)实施例22a)化合物，按实施例1h)所述方法制备，得73毫克标题化合物。
熔点220℃
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/AcOH 9∶1∶0.2)＝0.35MS(FAB)547(M+H)实施例232-正丁基-1-〔(2′-乙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-正丁基-1-〔(2′-乙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯用实施例19c)化合物与异氰酸乙酯，按实施例20a)所述方法制备标题化合物。
熔点182℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.2)＝0.22MS(FAB)549(M+H)b)2-正丁基-1-〔(2′-乙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸用实施例23a)化合物，按实施例1h)所述方法制备该化合物。
熔点＞220℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/HOAc 9∶1∶0.2)＝0.35MS(FAB)535(M+H)
实施例242-正丁基-1-〔(2′-环丙基甲氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸a)2-正丁基-1-〔(2′-环丙基甲氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在氩气流下，于80℃将139毫克(0.29毫摩尔)实施例19c)化合物与35毫克(0.88毫摩尔)粉状NaOH、67毫克(0.32毫摩尔)2，2，2-三氯-N-环丙基甲基乙酰胺(由环丙基甲胺和三氯乙酰氯制得)和2ml无水DMSO一起搅拌30分钟。反应液倒入冰中，并用2N HCl酸化，抽滤析出的沉淀。用EA重结晶后，得到69毫克标题化合物。
熔点158-161℃Rf(SiO2，正庚烷/EA 2∶8)＝0.23MS(FAB)575(M+H)b)2-正丁基-1-〔(2′-环丙基甲氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸用实施例24a)化合物，按实施例1h)所述方法制备标题化合物。
熔点234-236℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/HOAc 9∶1∶0.2)＝0.28
MS(FAB)561(M+H)实施例252-正丁基-3-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并-〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶a)2-正丁基-3-〔(2′-N，N-二甲氨基甲酰基亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶用实施例4a)和12d)化合物，按实施例4b)所述方法制备标题化合物。通过SiO2层析纯化，用EA/MeOH 20∶1作为洗脱剂，用EA/二异丙基醚结晶。
熔点205-211℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.15MS(FAB)476(M+H)b)2-正丁基-3-〔(2′-亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶用实施例25a)化合物，按实施例19c)所述方法制备标题化合物，通过SiO2层析，用EA/MeOH 20∶1作为洗脱剂。
Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.39MS(FAB)421(M+H)c)2-正丁基-3-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并-〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶在氩气氛下，将1克(2.38毫摩尔)实施例25b)化合物与1克活化的4
分子筛(于150℃高真空干燥3小时)、0.66克K2CO3、232μl氯甲酸乙酯和25ml无水二甲氧基乙烷一起加热回流6小时。冷却后混合物用100ml 10%KH2PO4溶液(pH约4)处理，用EA萃取3次，合并的EA萃取液经Na2SO4干燥，并浓缩。通过SiO2层析(EA/MeOH 20∶1洗脱)，得到0.5克标题化合物熔点172℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.3MS(FAB)493(M+H)实施例262-正丁基-3-〔(2′-异丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶将100毫克(0.2毫摩尔)实施例25c)化合物与209μl(2.44毫摩尔)异丙胺和5ml甲苯一起煮沸回流3小时。经浓缩和SiO2层析(EA洗脱)，得到45毫克标题化合物。
熔点113-114℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.36
MS(FAB)506(M+H)实施例272-正丁基-3-〔(2′-烯丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶用实施例25b)化合物与异氰酸烯丙酯，按实施例20a)所述类似的方法制备标题化合物。
熔点121℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.26MS(FAB)504(M+H)实施例282-正丁基-3-〔(2′-正丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶将150毫克(0.3毫摩尔)实施例25c)化合物与295μl(3.6毫摩尔)正丙胺和5ml甲苯一起煮沸回流3小时。浓缩混合物，残余物通过SiO2层析(EA洗脱)。得到90毫克标题化合物。
熔点137-138℃Rf(SiO2，EA)＝0.2MS(FAB)506(M+H)
实施例292-正丁基-3-〔(2′-苄氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕/〔5，4-b〕吡啶用实施例25b)化合物和氯甲酸苄酯，按实施例25c)所述方法制备标题化合物。
熔点85℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.29MS(FAB)555(M+H)实施例302-乙基-7-甲基-3-〔(2′-正丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-咪唑并-〔4，5-b〕吡啶a)2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将10克(65.3毫摩尔)2-氨基-4-甲基-3-硝基-吡啶置于40ml四氢呋喃和40ml甲醇中，并在阮内镍存在下进行氢化。滤除催化剂，蒸发溶剂，残余物用HCl-乙醇溶液处理，抽滤析出的2，3-二氨基-4-甲基吡啶盐酸盐。将7克该盐酸盐溶于57克多磷酸(用28.5克P2O5和28.5克H3PO4(浓度为85%)制得)中，并用1.26ml丙酸处理，该溶液于100℃搅拌2小时。冷却后，将其倒入冰水中，并加Na2CO3碱化，用EA萃取数次。合并的EA相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，残余物通过SiO2层析(EA/MeOH 5∶1洗脱)。得到4.2克标题化合物。
Rf(SiO2，EA/MeOH 5∶1)＝0.4MS(DCl)162(M+H)b)3-〔(2′-N，N-二甲氨基甲酰基亚磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-2-乙基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将3.1克(19.26毫摩尔)实施例30a)化合物和9.15克(19.26毫摩尔)实施例12d)化合物(浓度为75%)置于200ml无水DMF中，在2.6克(19.6毫摩尔)K2CO3存在下于室温搅拌过夜。除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2中，CH2Cl2溶液用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过SiO2层析(EA/MeOH 20∶1洗脱)，得到2.8克标题化合物。
熔点168-170℃Rf(EA/MeOH 20∶1)＝0.13MS(FAB)462(M+H)c)2-乙基-7-甲基-3-〔(2′-磺酰氨基联苯-4-基)甲基〕-咪唑并-〔4，5-b〕吡啶将2.8克(6.06毫摩尔)实施例30b)化合物按实施例19c)所述方法转变成标题化合物(2.2克)。
熔点211-212℃Rf(SiO2，EA/MeOH)＝0.35MS(FAB)407(M+H)d)2-乙基-7-甲基-3-〔(2′-正丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例30c)化合物和异氰酸正丙酯，按实施例20a)所述方法制备标题化合物。用70毫克(0.172毫摩尔)化合物30c)可得到43毫克所需的产物。
熔点215-220℃Rf(SiO2，EA/MeOH 20∶1)＝0.36MS(FAB)492(M+H)实施例312-乙基-3-〔(2′-乙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例30c)化合物和异氰酸乙酯，按实施例20a)所述方法制备标题化合物。
熔点240-245℃Rf(SiO2，EA)＝0.14MS(FAB)478(M+H)实施例323-〔(2′-烯丙氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-2-乙基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶用实施例30c)化合物和异氰酸烯丙酯，按实施例20a)所述方法进行反应，制备标题化合物。
熔点216-219℃Rf(SiO2，EA)＝0.13MS(FAB)490(M+H)实施例332-乙基-3-〔(2′-甲氧基羰基氨基磺酰基联苯-4-基)甲基〕-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将100毫克(0.245毫摩尔)实施例30c)化合物与171毫克(1.24毫摩尔)K2CO3、62ul(0.62毫摩尔)二甲基碳酸氢酯、25毫克DMAP和10ml二甘醇二甲醚一起搅拌回流2小时。然后蒸除溶剂，残余物用EA/KH2PO4溶液处理，分离有机相，并用KH2PO4溶液洗涤2次。经Na2SO4干燥、浓缩并通过SiO2层析(EA洗脱)，得到44毫克标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.15MS(FAB)465(M+H)按上述实施例1-33方法类似的结构单元制备下表中所示式V实施例化合物
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物及其生理上可耐受的盐的方法，
其中各符号具有下述意义X为有3、4或5个环原子的单环基或有8-10个环原子的双环基，并且单环基或双环基可以完全或部分地被氢化，其中1个或1个以上的CH或CH2基团可以由N、NH或O取代；R(1)为1.(C1-C10)烷基2.(C3-C10)链烯基，3.(C3-C10)炔基，4.OR(6)，5.(C3-C8)环烷基，6.(C4-C10)环烷基烷基，7.(C5-C10)环烷基链烯基，8.(C5-C10)环烷基炔基，9.(CH2)m-B-(CH2)n-R(7)，10.苄基，11.上面1、2、3或9中定义的基团，该基团由CO2R(6)单取代，12.上面1、2、3或9中定义的基团，其中1个～所有的氢原子被氟取代，或者13.上面10中定义的基团，在该基团的苯基上由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代卤素、(C1-C4)烷氧基和硝基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)可以相同或不同，它们是1.氢、卤素、羟基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、(C1-C8)酰基、(C1-C8)酰氧基、巯基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基，2.有直到6个碳原子的直链或支链的、任意取代的烷基、链烯基、烷氧基或烯丙硫基，3.芳基、芳烷基或芳基链烯基，其中烷基和链烯基取代基有直到6个碳原子并且为非支链或支链的形式，芳基取代基为有5或6个环原子的单环基团或者为有8-14个环原子的稠合环，其中含有1个或1个以上杂原子(如O、N或S)，并任意地被取代，
R(6)为1.氢，2.(C1-C8)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.苯基，5.苄基，或者6.上面2中定义的基团，其中1个～所有的氢原子被氟取代R(7)为1.氢，2.(C1-C6)烷基3.(C3-C8)环烷基4.(C2-C4)链烯基，或5.(C2-C4)炔基；R(8)和R(9)或R(10)和R(11)或者是相同的，或者是不同的，它们可以是1.氢，2.(C1-C6)烷基或(C1-C6)链烯基，可以是未取代的，或者由卤素、羟基或(C1-C6)烷氧基取代，3.芳基或(C1-C6)烷基芳基，其中芳基为有5或6个环原子的单环，或者为有8-10个环原子的双环，单环或双环任意地含有1个或1个以上的杂原子(如O、N和S)，并且可以由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基和CO2R6；或者R(8)和R(9)或R(10)和R(11)与连接它们的氮原子一起形成四元一八元饱和或不饱和的环，该环可以含有另外的选自N、O和S的杂原子，并且该环可以是未被取代的，或者由卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷氧基和CO2R(6)取代，或者R(10)和R(11)是相同或不相同的，可以是有直到6个碳原子的酰基或(C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基，它们可以任意地由卤素或(C1-C6)烷基取代；L为(C1-C3)链烷二基；R(12)和R(13)是相同或不同的，可以是1.氢，2.卤素，3.硝基，4.(C1-C4)烷基，或者5.(C1-C2)烷氧基；q为零或1；A为 1.有5-10个环原子的杂环基，该杂环可以是单环或双环，杂环中有直到9个环原子是碳原子，该杂环基可以是未被取代的，或者由直到6个(最好直到3个)相同或不同的基团R(14)和R(15)取代，或者2.未被取代的或由直到4个(最好直到2个)相同或不同的基团R(14)和R(15)取代的联苯基，但是此处A必须是至少由1个在R(15)的18、19、28、40或42中定义的基团取代，并且q为零，R(14)为1.卤素2.氧，3.亚硝基，4.硝基5.氨基6.氰基7.羟基8.(C1-C6)烷基9.(C1-C4)链烷酰基10.(C1-C4)链烷酰氧基11.CO2R(6)12.甲磺酰氨基13.三氟甲磺酰氨基14.-CO-NH-OR(16)15.-SO2-NR(17)R(18)，16.-CH2-OR(18)，17.(C1-C4)杂芳基-(CH2)q-，最好是1-四唑基，18.(C7-C13)芳酰基，
21.(C6-C12)芳基；R(15)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C6-C12)芳基，5.(C7-C13)芳酰基，6.(C1-C4)烷氧基，7.(C1-C4)链烷酰氧基，8.(C1-C9)杂芳基，9.CO2R(6)，10.卤素11.氰基，12.硝基，13.NR(17)R(18)14.羟基，15.-CO-NH-CHR(19)-COR(6)，16.磺基，17.-SO3R(6)，18.-SO2-NR(18)-CO-NR(17)R(16),-SO2-NR(18)-CO-O-R(17)，-SO2N(CO-O-R(17)2或-SO2-NR(18)-CS-NR(17)R(16)，19.-NR(18)CO-NR(17)-SO2-CH2-R(18)，20.-C(CF3)2OH，21.膦酰氧基，22.-PO3H2，23.-NH-PO(OH)2，24.-S(O)rR(17)，25.-CO-R(20)，26.-CO-NR(17)R(16)，27.
28.
29.
，30.
，31.5-四唑基-NH-CO-，32.-CO-NH-NH-SO2-CF3，33.
39.-CO-NH-SO2-R(6)，40.-SO2-NH-CO-R(17)，41.在4中定义的基团，该基团可由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代卤素、氰基、硝基、NR(17)R(18)和羟基，42.R(15)与R(14)一起形成-CO-NH-SO2-；R(16)和R(17)是相同或不同的，它们是1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C6-C12)芳基，最好是苯基，5.(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，6.可以部分或全部氢化的(C1-C9)杂芳基，最好是2-嘧啶基、1-哌啶基或奎宁环基，7.(C3-C6)链烷酰基，8.由1个或2个选自以下系列的相同或不同的基团羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R(6)、三氟甲基、-NR(25)R(26)和
取代的定义在4、5、6、9、14、15、16、18、19或20中的基团，9.(C1-C9)杂芳基-(C1-C3)烷基，这里杂芳基部分可以部分或全部地被氢化。10.2中定义的基团，其中1个-全部氢原子由氟取代，11.(C2-C6)链烯基，12.(C3-C8)环链烯基，13.(C3-C8)环链烯基-(C1-C3)烷基，14.(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基，15.(C6-C10)芳基-(C3-C6)链烯基，16.(C1-C9)杂芳基-(C3-C6)链烯基，17.(C3-C6)炔基，18.(C6-C10)芳基-(C3-C6)炔基，19.(C1-C9)杂芳基-(C3-C6)炔基，20.式
基团，式中R(16)不能为定义20，存在立构中心，或者为R-构型，或者为S-构型。21.R(16)R(17)与连接它们的氮原子一起形成杂芳基，该杂芳基也可以部分或全部地氢化；R(18)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C6-C12)芳基-(C1-C6)烷基，最好是苄基，5.苄基，或6.(C1-C9)杂芳基，R(19)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.苯基，或5.苄基；R(20)为1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR(19)，6.NR(25)R(26)，或7.
R(21)为氰基、硝基或CO2R(18)；R(22)为CO2R(6)或CH2CO2R(6)；R(23)为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R(24)为氢、(C1-C4)烷基或苯基；R(25)和R(26)是相同或不同的，可以是1.氢，2.(C1-C4)烷基，3.苯基，4.苄基，或5.α-甲基苄基；D为NR(23)、O或CH2；B为O、NR(18)或S；T为1.单键，2.-CO-，3.-CH2-，4.-O-，5.-S-，6.-NR(28)-，7.-CO-NR(28)-，8.-NR(28)-CO-，9.-O-CH2-，10.-CH2-O-，11.-S-CH2-，12.-CH2-S-，13.-NH-CR(27)R(29)-，14.-NR(28)-SO2-，15.-SO2-NR(28)-，16.-CR(27)R(29)-NH-，17.-CH=CH-，18.-CF=CF-，19.-CH=CF-，20.-CF-CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR(6))-，24.-CH(OCOR(19))-，
R(27)和R(29)是相同或不同的，可以是氢、(C1-C5)烷基、苯基、烯丙基或苄基；R(28)是氢、(C1-C6)烷基、苄基或烯丙基；R(30)为1.NR(27)R(28)，2.脲基，3.硫脲基，4.甲苯-4-磺酰基，或5.苯磺酰氨基；R(31)和R(32)可以相同或不同，可以是(C1-C4)烷基，或者R(31)和R(32)一起为-(CH2)q-；Q为CH2、NH、O或S；n为 整数1-5；m为 整数0-3；o为 整数1-10；r为 零、1或2，该方法包括将式(Ⅲ)化合物用式(Ⅳ)化合物进行烷基化，此外，任意地脱去临时引入的保护基，并且任意地将得到的式(Ⅰ)化合物转变成其生理上可耐受的盐，
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)和X的定义同上，
其中L、q、R(12)、R(13)和A的定义同上，U为离去基团。
2.按权利要求1所述制备具有式(Ⅱ)的式(Ⅰ)化合物的方法，
式中各符号具有下述意义Z(1)、Z(2)、Z(3)和Z(4)为1.-CH2-，2.-CH＝，3.在2中定义的基团，其中1个或2个次甲基基团由氮取代，Z(4)＝N较好，R(1)为1.(C1-C10)烷基，2.(C3-C10)链烯基，3.(C3-C10)炔基，4.(C3-C8)环烷基，5.苄基，或者6.如以上所述取代的苄基;R(2)和R(3)是相同或不同的，可以是1.氢，2.羟基3.卤素4.未取代或由1个或1个以上相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和巯基取代基取代的直链或支链(C1-C6)烷基;5.-CO2R(6);T为单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-，其他基团及其变化见以上定义。
3.制备权利要求2所述式(Ⅱ)化合物的方法，式中各符号具有下述意义R(1)为(C1-C7)烷基、(C3-C7)链烯基或(C3-C7)炔基;R(6)为氢或(C1-C4)烷基;q为0或1;R(12)和R(13)是相同或不同的，可以是氢或(C1-C4)烷基;R(14)为1.(C1-C4)烷基，2.(C1-C4)烷氧基，3.氰基，4.氨基，5.硝基，6.氟、氯或溴，7.(C1-C4)杂芳基-CH2，8.(C1-C4)链烷酰氧基，9.(C1-C4)链烷酰基10.苯甲酰基或11.四唑基;R(15)为1.(C1-C4)烷基2.(C6-C12)芳基3.(C1-C3)链烷酰氧基4.(C1-C4)烷氧基5.(C1-C9)杂芳基，最好是5-四唑基，6.氰基，7.硝基，8.羟基，9.SO3R(6)，10.氯、溴，11.CO2R(6)，12.CO-NH-R(19)，13.CO-R(20)，14.SO2-NR(18)-CO-NR(17)R(16)，15.SO2NR(18)-CO-O-R(17)或SO2N(CO-OR(17))2，16.CO-CHR(19)-CO2H，17.(C1-C4)烷基-CO2H，18.NH-CH-NH-SO2-CH2-R(19)，20.
21.
22.
或23.R(14)与R(15)一起形成-CH-NH-SO2;L为-CH2-;R(18)为氢;R(25)和R(26)相互独立地为氢或(C1-C4)烷基，并且其中其他取代基和符号同权利要求2。
4.应用权利要求1所述方法制得的式(Ⅰ)化合物制备具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的药物。
全文摘要
上式化合物作为血管紧张素II受体拮抗剂具有很强的活性，本发明化合物可以用作药物或诊断剂。其中各符号具有下述意义X为有3、4或5个环原子的单环基团，R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(12)和R(13)为例如烷基，q为0或1，L为例如亚甲基，A为例如杂环基。本发明化合物可以用作药物或诊断剂。
文档编号C07D235/22GK1070646SQ9211056
公开日1993年4月7日 申请日期1992年9月12日 优先权日1991年9月14日
发明者H·海特彻, A·瓦格纳, H-W·克利曼, H·杰哈德, B·肖肯斯 申请人:赫彻斯特股份公司