专利名称：5-甲氧基黄酮醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，更具体地涉及5-甲氧基黄酮醇的合成方法。
背景技术：
黄酮类化合物是广泛存在于植物体中的一类天然酚性化合物。研究表明，黄酮类 化合物具有抗氧化、抗菌消炎、调节免疫、抗肿瘤、舒张血管等多种药理活性。由于黄酮具有广泛且良好的药理活性，人们对其化学合成进行了探索。5-甲氧基黄酮醇是一类重要的黄酮化合物。在合成5-甲氧基黄酮醇时，一种方法 是通过经典的Algar-Flyrm-Oyamada反应，氧化2’ -羟基-4’，6’ -二甲氧基查尔酮，然而 该方法主要得到2-苯亚甲基-4，6- 二甲氧基苯并二氢呋喃-3-酮，而不是预期的5，7- 二 甲氧基黄酮醇(J. Am. Chem. Soc, 70 (5)，1686-1689，1948)。H. Mohindra Chawla 和 S. Kumar Sharma 在光照下通入氧气，得到了 31 % 的 2-苯 亚甲基-4，6- 二甲氧基苯并二氢呋喃-3-酮和42%的5，7- 二甲氧基黄酮醇，然而产物很难 分离(Tetrahedron, 46 (5)，1611-1624，1990)。
Virinder S Parmar等在真空、160 180 °C下，将ω -苯甲酰氧-4，6_ 二甲氧 基-2-羟基苯乙酮与苯甲酸酐、苯甲酸钠反应，制得了 5，7_ 二甲氧基黄酮醇(Indian Journal of Chemistry，32B，244-256，1993)。然而，该方法的反应条件十分苛刻，对设备要 求较高。 综上所述，本领域迫切需要开发新的简便高效且反应条件温和的制备5-甲氧基 黄酮醇的方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种简便高效且反应条件温和的制备5-甲氧基黄酮醇的 方法。在本发明的第一方面，提供了一种式2化合物，其结构如下式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。在本发明的第二方面，提供了制备所述的式2化合物的制备方法，包括如下步骤(a)在惰性溶剂中，将强碱与式4化合物反应，形成酚盐，然后将所述酚盐用苯甲 酰氯酯化，再在强碱存在下重排，从而形成式2化合物。 在另一类优选例中，在步骤(a)中，强碱选自下组叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢 化钙、氨基钠、氨基钾或其组合。在另一类优选例中，在步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组四氢呋喃、1，4_ 二 氧六环、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷中或其组合。在另一类优选例中，在步骤(a)中，反应温度为0°C 110°C (较佳地10 IOO0C )，反应时间为0. 5 24小时(较佳地为1 12小时)。在本发明第三方面，提供了一种制备5-甲氧基黄酮醇的方法，包括以下步骤(b)在酸催化剂存在下，使式2化合物闭环，形成式3化合物； 式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基；和(c)在碱的水溶液中，使式3化合物水解脱去保护基苯甲酰基，形成式1所示的 5-甲氧基黄酮醇 式中，R定义如上所述。在另一类优选例中，步骤(b)的闭环反应中，酸催化剂选自下组硫酸、盐酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸或Lewis酸或其组合。在另一类优选例中，闭环反应的温度为30 130°C，较佳地为40°C 120°C。在另一优选例中，闭环反应的反应时间为0. 5 24小时，较佳地为2 8小时。在另一类优选例中，在步骤(c)中，所述的碱水溶液的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、 氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其组合。在另一类优选例中，在步骤(c)中，在脱去保护基的反应温度为20 100°C (较佳 地为20°C 80°C )，反应时间为0. 5 24小时(较佳地为2 8小时)。在另一类优选例中，所述方法在步骤(b)之前还包括步骤(a)(a)在惰性溶剂中，将强碱与式4化合物反应，形成酚盐，然后将所述酚盐用苯甲 酰氯酯化，再在强碱存在下重排，从而形成式2化合物； 其中，强碱选自下组叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾或其组应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。例如，就闭环反应的 温度而言，范围为30-130°C的下限30°C可以与另一优选范围，40°C 120°C的上限120°C进 行组合，从而构成范围30-120°C。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施例方式本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的不同反应条件，意外地发现，式2 所示的化合物特别适合作为合成5-甲氧基黄酮醇的中间体， 式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。通过上述的式2中间体，可以在较为温和的条件下简便高效地制得高纯度的5-甲 氧基黄酮醇。另外，式2中间体的制法也较为简便。在此基础上，本发明人完成了本发明。基团定义如本文所用，术语“C1-C6烃基”是指具有1-6个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、芳基等仅含碳、氢的饱和或不饱和基团，优选烷基、烯基或炔基。术语“烯基”指 具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯 基、2- 丁烯基、或类似基团；术语“炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如 乙炔基、丙炔基等；术语“环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上 述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。“卤代”包括部分卤代和全卤 代。术语“C5-C12芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。术语 “芳烷基”指被上述芳基取代的C1-C6烷基。术语“芳香酰基”指被上述芳基取代的酰基。术语“脂肪酰基”指被C2-C6脂肪基取代的酰基。5-甲氧基黄酮醇化合物本发明合成的5-甲氧基黄酮醇有如下结构通式I : 式中，RpRyRyR^R5、和R6可以相同或不同，分别代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、脂肪酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳烷基、芳香酰基或卤代的C1-C6焼基。在另一类优选例中，R1^ R2> R3> R4> R5、和R6分别氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、脂肪酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳烷基、芳香酰基或商代的C1-C6烷基。在另一类优选例中，R1分别代表氢、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。在另一类优选例中，R2、R3> R4> R5、和R6中全部为H。式2中间体及其制备本发明的式2化合物特别适合作为合成5-甲氧基黄酮醇的中间体，其结构如下
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式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。本发明的式2化合物可用包括如下步骤的方法制备的(a)在惰性溶剂中，将强碱与式4化合物反应，形成酚盐，然后将所述酚盐用苯甲 酰氯酯化，再在强碱存在下重排形成式2化合物。 在步骤(a)中，可采用的代表性强碱包括(但并不限于)叔丁醇钾、氢化钠、氢化 钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾或其组合。可采用的惰性溶剂没有特别限制，只要该溶剂不与反应试剂反应即可。代表性的 溶剂包括(但并不限于)四氢呋喃、1，4_二氧六环、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷 中的一种或几种。换言之，所述溶剂形成的混合溶剂也是使用。在步骤(a)中，反应温度没有特别限制，通常为0°C 110°C，较佳地10 100°C。 反应时间没有特别限制，通常为0. 5 24小时，较佳地为1 12小时。5-甲氧基黄酮醇化合物的制备方法本发明还公开了一种制备式I所示的5-甲氧基黄酮醇化合物的新方法，该方法反 应条件温和，适合工业化大生产。在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在-10°C至溶剂回流温度(优 选-5°C至120°C )下进行。反应时间通常为0. 1小时 72小时，较佳地为0. 5 48小时。具体地，本发明提供了一种以式2化合物为中间体制备5-甲氧基黄酮醇的简便高
效的方法， 式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。它包括以下步骤(b)在酸催化剂存在下，使式2化合物闭环，形成式3化合物； 式中，R定义如上所述。在本发明方法中，闭环反应的温度没有特别限制，通常为30 130°C，较佳地为 40°C 120°C。反应时间通常为0. 5 24小时，较佳地为2 8小时。闭环反应中催化所采用的酸为硫酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或Lewis酸。(c)在碱的水溶液中，使式3化合物水解脱去保护基苯甲酰基，形成式1化合物 式中，R定义如上所述。在脱去保护基的反应中，反应温度没有特别限制，通常为20 100°C，较佳地为 20°C 80°C。反应时间没有特别限制，直至充分脱去保护基即可。通常为0.5 24小时， 较佳地为2 8小时。本发明的一个具体实施方式
中，5-甲氧基黄酮醇化合物的反应路线如下 各式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基。a.先用强碱将式4化合物处理成酚的盐，然后用苯甲酰氯酯化，直接再向该反应 混合物中加入强碱，重排形成式2化合物。该步骤的反应温度为0°C 110°C，反应时间1 12小时；所采用的强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾，所用的溶剂为四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷或其组合。b.重排产物(即式2化合物)在酸催化下，于40°C 120°C反应2 8小时闭环；步骤b催化所采用的酸为硫酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或Lewis酸。c.式3化合物在碱的水溶液中，在20°C 80°C下水解脱去保护基苯甲酰基，即得 到式1化合物。该步骤中所采用的碱包括(但并不限于)氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾或其组合。在本发明中，对于HHR5、和R6分别代表氢、卤素、烷基、烷氧基、脂肪酰基、 炔基、烯基、环烷基、芳烷基、芳香酰基或卤烷基的其他的式I化合物，因为上述取代基并不 影响此反应的顺利进行，因此也可用类似方法制备。本发明的主要优点在于(a)步骤简便。(b)副反应较少，产物易于分离纯化。(c)反应条件温和，适合工业化大生产。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比按重量计。除非另有定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1中间体(式2化合物)的制备 在三颈瓶中加入干燥过的(无水的)400mL四氢呋喃和叔丁醇钾(19. 5g， 174mmol)，冰浴冷却至5°C，缓慢滴加含ω -苯甲酰氧-4，6- 二甲氧基-2-羟基苯乙酮(50g， 158mmol)的四氢呋喃溶液(150ml)。滴毕，移去冰浴，室温下搅拌30分钟。混合液再冷却 至5°C，滴加苯甲酰氯(24.4g，174mmol)，室温搅拌2小时至酯化完全。直接再向该反应液 中加入叔丁醇钾(19. 5g，174mmol)，回流2小时，冷却至室温，加入冰水后，用3mol/L盐酸调 PH至3，中间体(2)沉淀出来，过滤，水洗，干燥，减压浓缩，得41g中间体(式2化合物)，为 类白色粉末，产率61.8%，可直接用于闭环反应。实施例2中间体(式2化合物)的制备
在三颈瓶中加入200mL 1，4_ 二氧六环和氢化钠(2. lg，87mmol)，冰浴冷却至5°C， 缓慢滴加含ω-苯甲酰氧-4，6-二甲氧基-2-羟基苯乙酮(25g，79mmol)的1，4_ 二氧六环 溶液，滴毕，移去冰浴，室温下搅拌30分钟。混合液再冷却至5°C，滴加苯甲酰氯(12. 2g， 87mmol)，室温搅拌2小时至酯化完全。直接再向该反应液中加入氢化钠(2. lg，87mmol)，回 流1小时。反应处理同实施例1，得20克中间体(式2化合物)，产率60. 2%。实施例33-苯甲酰氧基-5，7-二甲氧基黄酮醇(式3化合物)的制备 将实施例1中制备的中间体⑵(30g，71. 4mmol)溶于IOOmL冰醋酸中，滴加3mL 浓硫酸，回流2小时。反应液冷却后倒入冰水中，沉淀过滤，水洗，乙醇重结晶精制，得标题 化合物，为黄色粉末26g，产率90. 6%。实施例45，7_ 二甲氧基黄酮醇(式1化合物)的合成 将实施例3中制备的3-苯甲酰氧基-5，7-二甲氧基黄酮醇(20g，49.8mmol)溶于 200mL乙醇，滴加10%的氢氧化钠20mL，60°C下水解2小时。反应液倒入冰水中，用3mol/L 盐酸调PH至4，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层依次用碳酸钠、水洗涤，蒸除溶剂，粗品乙 醇重结晶，得14g标题化合物，为黄色针状结晶，产率94. 3%。m. p. 178-179°C ；1H NMR(d6-DMS0) δ Η3. 9 (6Η, bs, 2 X OCH3), 6. 5 (1Η, s) ,6. 85 (1H, s)，7· 4_7· 6 (3H， m)，8. 2(2Η，m)，9. 1 (1Η, s, 0Η)在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
OMe O 3
1权利要求
一种式2化合物，其结构如下式中，R为H、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或C2 C6脂肪酰基。F2009100522161C0000011.tif
2. —种权利要求1所述的式2化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (a)在惰性溶剂中，将强碱与式4化合物反应，形成酚盐，然后将所述酚盐用苯甲酰氯 酯化，再在强碱存在下重排，从而形成式2化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，强碱选自下组叔丁醇钾、氢 化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾或其组合。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下 组四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷中或其组合。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应温度为0°C 110°C，反 应时间为0. 5 24小时。
6.一种制备5-甲氧基黄酮醇的方法，其特征在于，包括以下步骤 (b)在酸催化剂存在下，使式2化合物闭环，形成式3化合物；式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基；和 (c)在碱的水溶液中，使式3化合物水解脱去保护基苯甲酰基，形成式1所示的5-甲氧基黄酮醇 式中，R定义如上所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(b)的闭环反应中，酸催化剂选自下组 硫酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或Lewis酸或其组合。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述的碱水溶液的碱为氢氧 化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其组合。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，在脱去保护基的反应温度为 20 100°C，反应时间为0. 5 24小时。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法在步骤(b)之前还包括步骤(a) (a)在惰性溶剂中，将强碱与式4化合物反应，形成酚盐，然后将所述酚盐用苯甲酰氯酯化，再在强碱存在下重排，从而形成式2化合物， 其中，强碱选自下组叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾或其组合。
全文摘要
本发明提供了一种5-甲氧基黄酮醇的合成方法，它包括以下步骤在酸催化剂存在下，使式2化合物闭环，形成式3化合物；式中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪酰基；然后在碱的水溶液中，使式3化合物水解脱去保护基苯甲酰基，形成5-甲氧基黄酮醇化合物。本发明方法的步骤简便，反应条件温和，适合工业化大生产。
文档编号C07C67/14GK101898967SQ20091005221
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月31日 优先权日2009年5月31日
发明者吴艳涛, 肖飞, 苏丹青, 薛萍, 袁西伦 申请人:欣凯医药化工中间体(上海)有限公司