专利名称：一种具有抗癌活性的多甲氧基黄酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药领域，涉及一种具有抗癌作用的多甲氧基黄酮衍生物，本发明还涉及含有该衍生物的药物组合物，以及它的制备方法和在制药中的应用。
背景技术：
多甲氧基黄酮存在于多种天然植物中，具有较高的药用价值。
近年研究发现多甲氧基黄酮有抗癌作用，其中3′，4′，5，6，7-五甲氧基黄酮或4′，5，6，7，8-异五甲氧基黄酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮或它们的混合物有抑制肿瘤细胞生长的作用，但是，这些化合物的药效不佳和毒副作用限定了在临床上推广使用。而它们经过结构修饰的部分衍生物亦有抑制作用，且药效增加毒副作用降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌活性更高、副作用少的多甲氧基黄酮衍生物。
本发明的另一个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供上述衍生物的制备方法。
本发明再有一个目的是提供上述衍生物在制药中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的一种多甲氧基黄酮衍生物，该衍生物是结构式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在药学上可接受的钠盐、钾盐、硫酸盐、盐酸盐、卤素化合物或酯类化合物
其中R1是磺酸基、磺酰氨基(SO2-NH2)、甲氨磺酰基(SO2-NHCH3)、二甲氨磺酰基[SO2-N(CH3)2]、 或 哌啶磺酰基 吡咯烷磺酰基 哌嗪磺酰基；R2是H、羟基、卤素、低烃氧基、低烷基、低链烯基或糖基，或者R2与R1相同。
所述的多甲氧基黄酮衍生物，其中低烃氧基、低烷基或低链烯基的碳原子数为1～10；糖基为单糖基、双糖基或多糖基。
所述的多甲氧基黄酮衍生物与药学上允许的辅料组成的药物组合物，可以将通式(I)～(IV)任一所示的化合物或其药学上可接受的钠盐、钾盐、硫酸盐、盐酸盐、卤素化合物或酯类化合物单独或者相互之间任意比例的混合，作为抗癌药物的活性成分，与药学上允许的载体和/或赋形剂制成药物组合物，这些载体和赋形剂可包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂、乳化剂、促渗剂等。
所述的药物组合物，其剂型为药剂学上允许的任意剂型，优选为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、喷雾剂、滴丸剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊、分散片或口含片。
所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，包括如下步骤a.制备多甲氧基黄酮将柑桔果实或柑桔皮粉碎，用水或有机溶剂提取，提取液过滤，浓缩，浓缩液上柱层析，洗脱，再重结晶纯化，得到多甲氧基黄酮；或者采用化学全合成或半合成的多甲氧基黄酮；或直接购买市售的多甲氧基黄酮；b.制备含磺酰基的多甲氧基黄酮将上述得到的多甲氧基黄酮加入容器，加入适量氯磺酸，搅拌反应，过滤析出的结晶，结晶用醋酸乙酯洗净，水层再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯抽提液减压浓缩、干燥，得到的固体产物与上述结晶合并，用柱层析分离，石油醚-醋酸乙酯(优选3∶1～1∶3)梯度洗脱，洗脱液减压浓缩、干燥、重结晶，得到含磺酰基的多甲氧基黄酮；c.合成目标产物将上述含磺酰基的多甲氧基黄酮置于容器中，加入适量氨水、吡咯烷、哌啶或哌嗪搅拌，将反应物倒入冰水中，搅拌，过滤，滤液蒸干，得固体物，再溶解，重结晶，即得目标产物。
所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，其中步骤a中提取、分离、洗脱、浓缩、纯化所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或丙酮中的一种或多种。
所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，其中层析柱采用硅胶柱、氧化铝柱、聚酰胺柱或大孔树脂柱中的一种或几种联合使用。
所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，其中多甲氧基黄酮是4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮或3′，4′，5，6，7-五甲氧基黄酮。
所述的多甲氧基黄酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所用黄酮类化合物的特别实例见下3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮的衍生物为2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮2′-甲氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮2′-二甲氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮2′-1-哌啶磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮2′-1-吡咯磺酰基-4′，5，5′，6，7，8--六甲氧基黄酮2′-1-哌嗪磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮的衍生物为2′-氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮2′-甲氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮2′-二甲氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮2′-1-哌啶磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮2′-1-吡咯磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮2′-1-哌嗪磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮
4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮的衍生物为3′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮3′-甲氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮3′-二甲氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮3′-1-哌啶磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮3′-1-吡咯磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮3′-1-哌嗪磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮3′，4′，5，6，7-异五甲氧基黄酮的衍生物为2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7-异五甲氧基黄酮2′-甲氨磺酰基-4′，5，5′，6，7-异五甲氧基黄酮2′-二甲氨磺酰基-4′，5，5′，6，7-异五甲氧基黄酮2′-1-哌啶磺酰基-4′，5，5′，6，7-异五甲氧基黄酮2′-1-吡咯磺酰基-4′，5，5′，6，7-异五甲氧基黄酮2′-1-哌嗪磺酰基-4′，5，5′，6，7-异五甲氧基黄酮本发明的有益效果本发明提供的多甲氧基黄酮衍生物具有抗癌活性，副作用小，其制备方法简单易行，成本低，本发明提供的衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
一、本发明衍生物的生物活性实验采用HL-60人白血病细胞株、BGC-823人胃癌细胞株、Hela人宫颈癌细胞株，用10％胎牛血清的RPIM-1640培养基(每毫升含100毫克青霉素和100毫克链霉素)传代，在动物细胞培养箱中培养。
1.癌细胞株HL-60人白血病测试方法四甲基偶氮唑盐(MTT)法实验药品2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮实验方法接种HL-60细胞7×103/孔，每个浓度设3个复孔，200μl/孔。加入不同浓度的试验药品(0.4、0.2、0.1、0.05mg/ml)10μl/孔，终浓度分别为20、10、5、2.5μg/ml。以培养液为阴性对照，阳性对照为5氟脲嘧啶(5-Fu)(终浓度15μg/ml)，同时与3′，4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮(10μg/ml)作为修饰前对照组进行比较。将板置于37℃、5％CO2培养箱孵育，分别于24、48、72h取出细胞，加0.5％MTT 10μl/孔，4h后离心、弃上清，加入二甲基亚砜150μl/孔。酶标检测仪测定每孔的A570值，取3孔的平均值，做生长曲线。依据公式(1-实验组A570/对照组A570×100％)计算各浓度的抑制率。
结果各浓度试验药品在不同时间对HL-60细胞的抑制率见表1。取3孔的平均值，做生长曲线，如图1所示。试验药品各浓度组对两种细胞的抑制作用与模型对照组比较均有显著差异(P＜0.01)，2.5μg/ml时即对细胞增殖有明显抑制效果。在同一浓度，试验药品对细胞的抑制率随作用时间的延长而升高，结构修饰后的衍生物对细胞的抑制率明显高于修饰前的底物。
表1 不同浓度的样品作用不同时间对H L-60细胞的抑制率
2.癌细胞株BGC-823人胃癌测试方法SRB法实验药品2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮实验方法扩增B G C-823细胞，以P B S调节细胞浓度为1×107ml-1，腋下接种BABL/C纯系雄性裸鼠25只，0.2ml/只。24h后随机分5组，每组5只给药组低、中、高(12.5、25、50mg/kg/d)三个剂量组、阳性对照组(CTX，ig，2mg/kg/d)、模型对照组(1％羧甲基纤维素钠溶液)。每日灌胃给药1次，200μL/只，至模型组肿瘤约有1g重后处死，连续17d。计算抑瘤率，抑瘤率＝(1-实验组平均瘤重/模型组平均瘤重)×100％。
结果给药17d后，给药组各剂量组均表现出显著抑制BGC-823细胞生长的作用。与模型对照组比有极显著差异(P＜0.01)；与阳性对照环磷酰胺(CTX)组比作用相近(P＞0.05)，见表2。
表2 对BGC-823细胞生长的抑制作用(x±s，n＝5)
与模型对照组比较*P＜0.013.癌细胞株HL-60人白血病测试方法四甲基偶氮唑盐(MTT)法实验药品2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮3′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮(1∶1)的混合物实验方法同前1，结果见表3。
表3 不同浓度的样品作用不同时间对HL-60细胞的抑制率
4.癌细胞株Hela人宫颈癌测试方法四甲基偶氮唑盐(MTT)法实验药品2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮实验方法同前1药物浓度5μg/ml，10μg/ml结果细胞增殖抑制率71％，82％。
二、本发明衍生物的毒理学实验实验药品2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮给药方式口服结果小鼠口服给药LD50大于6g/Kg；Beagle犬口服给药LD50大于6g/Kg；而修饰前的底物3′，4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮小鼠与Beagle犬口服给药的LD50均小于5g/Kg。
以上实验数据均由2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮得到，但不仅限于这一化合物，其它所有衍生物均能得出相似结果。
图1本发明衍生物对HL-60体外生长的抑制作用。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不对本发明作任何限制。
本发明实施例中所采用的方法如果没有给出具体的操作条件或操作步骤的，其相应技术是本领域普通技术人员所公知的，或者按照材料提供商所建议的条件及方法进行。
实施例12′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮的合成。
3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮(800mg)加入三颈烧瓶，置冰浴中，加搅拌，点滴加入HSO3Cl液40ml，搅拌反应4小时，控制反应温度在5℃以下，反应结束后，将反应物放冰箱(2～8℃)过夜后，将反应液倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤析出的结晶，结晶用醋酸乙酯洗净，水层再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯减压浓缩干燥，生成的固体产物与上述结晶合并，用石油醚溶解，上硅胶柱层析分段分离，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脱，接第二流份减压浓缩干燥，重结晶，得2′-磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮489mg。将获得的2′-磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮489mg置入培养皿中，加入等克分子数的氨水(NH3)搅拌30分钟，将反应物倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤得水液，蒸干，得固体物，用热水重结晶，再用乙醇重结晶，得目标产物2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮338mg，产率33％。
实施例22′-氨磺酰基-3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮衍生物的合成。
将3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮黄酮(1.02g)加入圆底烧瓶，滴加入HSO3Cl液30ml，常温搅拌反应12小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用醋酸乙酯萃取5次，合并醋酸乙酯减压浓缩，得固体物，用石油醚溶解，上氧化铝柱层析分段分离，用石油醚-醋酸乙酯(1∶2)洗脱，收集第二馏分减压浓缩干燥，所得固体物用乙醚重结晶，得中间体(2′-磺酰氯-3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮)0.82g。
将中间体0.5g置入圆底烧瓶，加二氯甲烷10ml溶解，搅拌滴加氨水(NH3)2ml，加季铵盐催化剂(四乙基氯化铵)反应4小时，将反应液倒入冰水中，用氯仿萃取3次，合并氯仿减压浓缩，得固体物，重结晶，即得2′-氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮0.4g。
实施例33′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮的合成。
3′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮(800mg)加入三颈烧瓶，置冰浴中，加搅拌，点滴加入HSO3Cl液40ml，搅拌反应4小时，控制反应温度在5℃以下，反应结束后，将反应物放冰箱(2～8℃)过夜后，将反应液倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤析出的结晶，结晶用醋酸乙酯洗净，水层再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯液减压浓缩干燥，生成的固体产物与上述结晶合并，用石油醚溶解，上硅胶柱层析分段分离，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脱，接第二流份减压浓缩干燥，重结晶，得3′-磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮505mg。将所得的3′-磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮505mg置入培养皿中，加等克分子数的氨水(NH3)搅拌30分钟，将反应物倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤得水液，蒸干，得固体物，用热水重结晶，再用乙醇重结晶，得目标产物3′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮420mg，产率40％。
实施例42′-磺酸钠-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮的合成。
3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮(1g)加入30ml氯仿溶解，常温下滴加0.2mlHSO3Cl(控制反应物为等克分子，滴加速度，使反应温度不超过60℃)，滴加后产生氯化氢气体，当反应产生的氯化氢气体停止时，再反应4h，将反应液缓缓加入等体积的蒸馏水中，立刻加入饱和氯化钠溶液，析出磺酸钠结晶，用饱和氯化钠溶液与蒸馏水洗涤结晶，得纯净的目标产物2′-磺酸钠-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮。
实施例52′-1-哌啶磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮的合成3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮(800mg)加入三颈烧瓶，置冰浴中，加搅拌，点滴加入HSO3Cl液40ml，搅拌反应4小时，控制反应温度在5℃以下，反应结束后，将反应物放冰箱(2～8℃)过夜后，将反应液倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤析出的结晶，结晶用醋酸乙酯洗净，水层再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯减压浓缩干燥，生成的固体产物与上述结晶合并，用石油醚溶解，上硅胶柱层析分段分离，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脱，接第二流份减压浓缩干燥，重结晶，得2′-磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮489mg。将所得的2′-磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮489mg加入三颈烧瓶中，加氯仿10ml，哌啶2ml搅拌3小时，将反应物倒入冰水中，搅拌10分钟，用氯仿萃取3次，每次10ml，合并萃取液，减压浓缩得固体物，再用醋酸乙酯重结晶，得目标产物2′-1-哌啶磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮364mg。
实施例62′-磺酰氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮的合成。
取3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮0.5g，加氯仿15ml，常温室加入HSO3Cl 1ml，反应12h，倾入冰水中，用氯仿提取5次，合并氯仿提取液，减压浓缩干燥，生成的固体产物用石油醚溶解，上氧化铝柱层析分段分离，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脱，接第二流份减压浓缩干燥，重结晶，得2′-磺酰氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮。
实施例72′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮的合成。
将2′-磺酰氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮0.2g溶于20ml乙醇中，在滴液漏斗中滴加25％的NaOH溶液，使反应呈弱碱性反应，得目标产物2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮。
实施例82′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮5g丙二醇10ml注射用水 1000ml制备方法将2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮溶于丙二醇水溶液中，按注射液常规制备工艺制成注射液。
实施例9处方2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮100g微晶纤维素 30g淀粉60g羟甲基淀粉钠20g硬脂酸镁0.5g制备方法根据处方取上述物质按片剂常规制备工艺制成片剂1000片。
实施例10处方2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮5g
聚乙二醇400020g聚乙二醇600015g制备方法取处方量的聚乙醇4000与6000，水浴加热溶解，控制温度在90℃左右保温，取处方量的2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮粉碎过80目筛，加入上述熔融的混合溶液中，搅拌使溶解至澄清。以液体石蜡为冷凝液，冰盐水控制冷凝液温度在5℃左右，将药液滴入冷凝液中，制成滴丸1000粒。
实施例11处方2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮50g3′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮 50g甘露醇225g预胶化淀粉200g微晶纤维素(RC型) 75g阿司帕坦 2.5g1％羟丙甲纤维素醇水(60∶40)溶液 适量制备方法按处方先将两种黄酮类衍生物充分混匀，再加入上述辅料，混匀，用1％羟丙甲纤维素醇水(60∶40)溶液润湿制软材，过28目筛制粒，60℃烘2小时后，取出，过28目筛整粒，制成颗粒1000袋。
实施例12处方2′-磺酸钠-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮 2g葡萄糖50g注射用水 1000ml制备方法按处方取2′-磺酸钠-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮、葡萄糖用800ml注射用水溶解，活性碳脱色，补充注射用水至全量，100ml/瓶灌装，灭菌，按大输液常规工艺制成葡萄糖注射。
实施例132′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮15gβ-环糊精 150g
注射用水 2000ml制备方法按处方取β-环糊精加注射用水1600ml溶解，加入2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮，加热搅拌使完全溶解，加入活性碳加热搅拌脱色，过滤脱碳，精滤，补充注射用水至全量，2ml/支灌装，入冷冻干燥箱冻干，按常规工艺制成冻干粉针1000支。
实施例14处方2′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮5g2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮5g2′-磺酸钠-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黄酮 5g乳糖 80g糊精 80g微晶纤维素25g制备方法按处方取上述原辅料混合均匀，按常规法制成胶囊1000粒。
实施例15多甲氧基黄酮的提取福建永春芦柑皮500g粉碎，加95％乙醇1000ml提取两次，提取液合并过滤，减压浓缩，浓缩液用200ml石油醚提取三次，提取液合并，减压浓缩，得多甲氧基黄酮混合物15g。用高效液相色谱仪进行定量分析，样品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮14.3％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮10.5％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮8.4％。
实施例16多甲氧基黄酮的提取福建永春芦柑皮500g粉碎，加甲醇1000ml提取两次，提取液合并过滤，减压浓缩，浓缩液用200ml石油醚提取三次，提取液合并，减压浓缩，得多甲氧基黄酮混合物13g。用高效液相色谱仪进行定量分析，样品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮11.4％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮13.2％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮10.8％。
实施例17多甲氧基黄酮的提取福建永春芦柑300g榨汁，汁液加入醋酸乙酯400ml和石油醚800ml混合，剧烈振摇10分钟，离心分离，弃去水相，有机相减压浓缩，得多甲氧基黄酮混合物8g。用高效液相色谱仪进行定量分析，样品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮9.8％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮11.6％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮15.1％。
权利要求
1.一种多甲氧基黄酮衍生物，其特征在于该衍生物是结构式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在药学上可接受的钠盐、钾盐、硫酸盐、盐酸盐、卤素化合物或酯类化合物 其中R1是磺酸基、磺酰氨基、甲氨磺酰基、二甲氨磺酰基、 哌啶磺酰基 吡咯烷磺酰基 哌嗪磺酰基；R2是H、羟基、卤素、低烃氧基、低烷基、低链烯基或糖基，或者R2与R1相同。
2.根据权利要求1所述的多甲氧基黄酮衍生物，其特征在于低烃氧基、低烷基或低链烯基的碳原子数为1～10；糖基为单糖基、双糖基或多糖基。
3.权利要求1所述的多甲氧基黄酮衍生物与药学上允许的辅料组成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其剂型为药剂学上允许的任意剂型。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、喷雾剂、滴丸剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊、分散片或口含片。
6.权利要求1所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，包括如下步骤a.制备多甲氧基黄酮将柑桔果实或柑桔皮粉碎，用水或有机溶剂提取，提取液过滤，浓缩，浓缩液上柱层析，洗脱，再重结晶纯化，得到多甲氧基黄酮；或者采用化学全合成或半合成的多甲氧基黄酮；或直接购买市售的多甲氧基黄酮；b.制备含磺酰基的多甲氧基黄酮将上述得到的多甲氧基黄酮加入容器，加入适量氯磺酸，搅拌反应，过滤析出的结晶，结晶用醋酸乙酯洗净，水层再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯抽提液减压浓缩、干燥，得到的固体产物与上述结晶合并，用柱层析分离，石油醚-醋酸乙酯梯度洗脱，洗脱液减压浓缩、干燥、重结晶，得到含磺酰基的多甲氧基黄酮；c.合成目标产物将上述含磺酰基的多甲氧基黄酮置于容器中，加入适量氨水、吡咯烷、哌啶或哌嗪搅拌，将反应物倒入冰水中，搅拌，过滤，滤液蒸干，得固体物，再溶解，重结晶，即得目标产物。
7.根据权利要求6所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤a中提取、分离、洗脱、浓缩、纯化所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或丙酮中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，其特征在于层析柱采用硅胶柱、氧化铝柱、聚酰胺柱或大孔树脂柱中的一种或几种联合使用。
9.根据权利要求6所述的多甲氧基黄酮衍生物的制备方法，其特征在于多甲氧基黄酮是4′，5，6，7，8-五甲氧基黄酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黄酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黄酮或3′，4′，5，6，7-五甲氧基黄酮。
10.权利要求1所述的多甲氧基黄酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗癌活性的多甲氧基黄酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。该衍生物是结构式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在药学上可接受的钠盐、钾盐、硫酸盐、盐酸盐、卤素化合物或酯类化合物；该衍生物具有较好的抗癌活性，且副作用小，其制备方法简单易行，成本低，本发明提供的衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
文档编号A61K9/08GK1803788SQ20061003794
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月24日 优先权日2006年1月24日
发明者郭萍, 周自桂, 董云发, 李兆龙, 郭彦飞, 潘毅, 李玉峰, 卜清明 申请人:郭萍