专利名称：左氧氟沙星缓释微丸、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有左氧氟沙星的缓释微丸制剂、其制备方法及其治疗用途。
背景技术：
左氧氟沙星(levofloxacin)是氧氟沙星的L型光活性异构体，是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，其抗菌活性是氧氟沙星的两倍，且不良反应发生率较低。目前广泛用于临床，临床常用的是乳酸左氧氟沙星和盐酸左氧氟沙星，不同的盐其药效相当。由于左氧氟沙星生物半衰期小于6h，左氧氟沙星的普通制剂临床治疗需要每日服用2～3次。为减小服药次数，维持平稳的血药治疗浓度，已有报道的缓控释剂型有CN03111151.9公开了左氧氟沙星的干粉末肺部吸入微球制剂；CN03137240.6公开了口服左氧氟沙星控释药物组合物，主要采用纤维素酯或酯类等制成骨架片；CN200410020412.5公开了乳酸左氧氟沙星眼用缓释凝胶剂有报道将其制备成左氧氟沙星缓释制剂。传统的缓释制剂存在药物有可能会突释，导致患者血药过高，增加副作用的隐患。
发明内容
本发明公开了左氧氟沙星的缓释微丸制剂。缓释微丸是一种分剂量分散型剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，通常一个剂量由几十乃至一百多个缓释微丸组成，与单剂量由一个单元组成的剂型如普通缓释制剂相比，具有如下优点1、微丸服用后可广泛、均匀地分布在肠道中，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道分布面积增大，使生物利用度提高而减少或者消除药物对胃肠道的刺激性；2、微丸在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响；3、缓释或者控释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或者缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此，左氧氟沙星制备成缓释微丸制剂后在释药规律的重现性、一致性方面优于现有的左氧氟沙星缓释制剂，并且通过确定剂量设计成一天给药一次。
本发明通过以下技术方案实现本发明的含左氧氟沙星的缓释微丸，其特征是由0％～40％的普通(速释)含药颗粒或速释含药微丸和60％～100％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含药丸芯(即含左氧氟沙星的丸芯)及膜材料层也即缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯的4～100％。也即俗称的包衣时增重4～100％。包衣增重优选5～40％。本发明中控制缓释微丸释放曲线的关键是包裹含药丸芯的缓释包衣层的增重，即缓释衣膜的增重。当包衣增重低于4％时，2小时累积释放百分率大于90％，达不到缓释的效果。而当包衣增重太多，超过100％时，释放太慢，12小时累积释放百分率小于30％，可见由于药物释放太慢，不适合临床应用。
含药丸芯可以直接将左氧氟沙星层喷撒在空白丸芯上，也可以由左氧氟沙星和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上，还可以由左氧氟沙星和药用辅料混合滚圆，其中丸芯或药用辅料可以选自淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
如果是由左氧氟沙星和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上，则左氧氟沙星和药用辅料混合物的重量优选为空白丸芯重量的20～500％。更优选为50～200％。
本发明的左氧氟沙星微丸在含药丸芯和包衣层之间还可以有一隔离层，隔离层材料选自羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂(尤特奇)、欧巴代、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。隔离层能够防止药物的迁移，提高缓释微丸的稳定性。
隔离层优选的重量是含药丸芯1～50％。更优选的重量是2～20％。
上述缓释微丸，包衣层优选自纤维素酯或丙烯酸树脂(优特奇、Eudragit)、乙基纤维素、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝(Surelease)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。优选丙烯酸树脂(优特奇、Eudragit)、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝(Surelease)、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
包衣层除了含有上述膜材料外，还含有增塑剂、抗粘剂、致孔剂、遮光剂中的一种或几种，所述增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、醋酸甘油酯、枸橼酸酯、甘油酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇类、精制椰子油、蓖麻油、聚山梨酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或几种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、HPMC、HPC中的一种或几种；所述遮光剂是二氧化钛。增塑剂的量相对于包衣材料重量的0～200％，更优选20～100％。抗粘剂的量优选0～200％，更优选20～100％。另外，在膜材料中还可以添加消泡剂以去除制备时可能产生的气泡，消泡剂优选二甲硅油、甲基硅油。甲基硅油加入量为聚合物用量的0.1～0.5％。膜材料中还可以按照常规加入色淀、氧化铁、钛白粉。由于左氧氟沙星为光敏性药物，遇见光容易降解，因此，加入适量遮光剂可以提高左氧氟沙星的稳定性。色淀和钛白粉用量为聚合物的5～100％。
增塑剂可以提高薄膜的柔韧性，有利于喷雾液滴在微丸铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。增塑剂对水分散体更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜温度，使水分散体中的聚合物乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后热处理过程中融合成致密的薄膜。
在包衣过程中喷洒在微丸表面的包衣液随溶剂挥发而变粘，包衣液中加入适量抗粘剂可减少粘性，避免微丸之间的相互粘连。滑石粉用量为聚合物的25～200％，优选用量为25～50％。单硬脂酸甘油酯的用量是聚合物量的2～10％。
本发明的左氧氟沙星缓释微丸，较优选的组成为含有含药丸芯中药用辅料优选淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；隔离层优选羟丙基甲基纤维素、欧巴代、丙烯酸树脂、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选含药丸芯重量的2～20％；包衣层优选丙烯酸树脂、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选重量为含药丸芯的4～100％。更优选的重量为5～50％。
本发明的左氧氟沙星缓释微丸的制备方法，包括将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，需要辅料的话将左氧氟沙星和辅料混匀后上药，使微丸增重至目标值，即得含药丸芯，包缓释衣膜，得含左氧氟沙星的缓释微丸。如果需要包隔离衣，则在上完左氧氟沙星层后同样方法包隔离衣，然后再包缓释衣膜。为了提高微丸表面缓释衣膜的稳定性，可以将所得的缓释微丸老化，置于40～80℃老化1～48小时。
另一种制备方法包括制备左氧氟沙星颗粒，置于滚圆机滚圆，同样方法包缓释衣膜，得含左氧氟沙星的缓释微丸，将微丸直接灌装入空胶囊中，或将微丸加入其他药用辅料再压制成缓释片。如果需要包隔离衣，则在上完左氧氟沙星层后同样方法包隔离衣，然后再包缓释衣膜。如果微丸需要老化，制备得到的缓释微丸，置于40～80℃老化1～48小时。
本发明普通(速释)含药颗粒可以用常规方法将左氧氟沙星与药用辅料混合制粒，也可以将左氧氟沙星层喷撒在空白丸芯上，或由左氧氟沙星和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上制成含药丸芯。在制备中为了与缓释微丸一致，优选制备成含药丸芯，备用(为普通含药丸芯)。部分含药丸芯再包缓释衣膜，制成缓释微丸。
进一步将上述微丸直接灌装入空胶囊中，或将微丸加入其他药用辅料再压制成缓释片。如果需要普通含药颗粒，则可以按比例将普通含药颗粒或含药微丸与缓释微丸混合后直接灌装入空胶囊中，或将混合的微丸加入药用辅料再压制成缓释片。还可以根据需要制备成其他剂型。
通过缓释包衣可以控制药物的释放，另外，在缓释微丸中再添加部分普通(速释)颗粒或微丸，可以使药物到达人体后药物迅速释放，达到所需的血药浓度，然后缓释部分再缓慢释放，使血药浓度基本维持一个恒定值，发挥最好的疗效。
同时，本发明也可以不添加普通(速释)含药颗粒或微丸，可以在包缓释衣时包上不同的厚度，具有不同缓释衣厚度的微丸有不同的释药曲线，合理搭配达到较好的所需的释放曲线。
本发明中所述的左氧氟沙星可以是其游离体，也可以是左氧氟沙星的酸加成盐，优选的酸加成盐是盐酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星，不同盐的左氧氟沙星均适合本发明的技术方案。
本发明优选采用速释和缓释微丸共同作用，速释部分使患者服用后药物迅速吸收，达到一定的血药浓度，然后缓释微丸再慢慢释放药物，利用本发明的技术制备的左氧氟沙星微丸制剂，其体外释放曲线显示，在0.5～2小时释放度为20～50％、2～12小时为40～70％、6～24小时大于70％。药物释放速率平缓，基本达到了24小时缓释效果。
体内试验也证明，本发明的左氧氟沙星缓释微丸制剂能在24小时内平缓释放。
下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据体内方法色谱条件色谱柱Diamonsil C18柱5μm-150mm×4.6mm；检测波长290nm；流速1.0ml/min；灵敏度0.01AUFs柱温30℃取空白血浆0.5ml，共7份，分别加入不同浓度的药物标准溶液50μl，使血浆浓度分别为0.20、0.50、2.0、5.0、10.0、20.00、30.00μg/ml，在各管中加入内标溶液50μl，按血浆处理方法操作，得到分析结果。以浓度C为横坐标，药物与内标的峰面积比(A主药/A内标)为纵坐标，进行线性回归。
六条beagle犬，♂♀各半，作为受试动物。随机双交叉口服本发明的左氧氟沙星缓释微丸胶囊1粒(300mg/粒，受试制剂，实施例11方法制备)和市售的扬子江药业集团有限公司生产的左氧氟沙星片3片(100mg/片，参比制剂)。服药前禁食12h。于早晨8点空腹给药，给药前抽取空白血。普通片组于服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、24、36、48h；缓释微丸胶囊组于1、2、3、4、6、8、12、16、20、24、36、48h取上肢静脉血3ml置肝素抗凝管内，3000rpm离心10min，取上层血浆，置-20℃冷冻保存备用。
血浆处理方法取含药血浆0.5ml，加入内标溶液(200μg/ml)50μl，涡旋30s，混匀后加入5％的高氯酸0.5ml，涡旋1min，转移入1.5ml离心管中，10000rpm离心10min，取上清液，同上10000rpm离心10min，取上清液20μl进样。
数据结果见图1。
本发明的左氧氟沙星缓释微丸可以用于抗菌作用。
图1为本发明的左氧氟沙星缓释微丸体内释放曲线图2为实施例1左氧氟沙星缓释微丸体外释放曲线图3为实施例2左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图4为实施例3左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图5为实施例4左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图6为实施例5左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图7为实施例6左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图8为实施例7左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图9为实施例8左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图10为实施例9左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图11为实施例10左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图12为实施例11左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图13为实施例12左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图14为实施例13左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图15为实施例14左氧氟沙星缓释微丸释放曲线图16为实施例15左氧氟沙星缓释微丸释放曲线具体实施方式
释放度测定方法按《中国药典》2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取左氧氟沙星缓释微丸，以1000ml蒸馏水为溶剂，转速为每分钟100转，分别于一定时间取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液测定。
实施例1左氧氟沙星缓释微丸的制备空白丸芯的处方组成淀粉∶糊精4 ∶1 (重量比)隔离层包衣材料2％羟丙基甲基纤维素(HPMCE5)水溶液，其中还含5％聚乙二醇，2％聚山梨酯80缓释层包衣材料20％乙基纤维素水分散体，还含有10％聚维酮，5％邻苯二甲酸二乙酯，10％钛白粉制备工艺将淀粉、糊精按4∶1的重量比混匀，以适量30％乙醇为粘合剂制软材，经包衣锅滚圆制成空白丸芯，取20-40目之间的空白丸芯备用。
将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，上药，使微丸增重约100％，采用HPMC的水溶液包隔离衣，使含药丸增重约2％，再采用乙基纤维素的水分散体包缓释衣膜，使之增重6％。将缓释微丸灌装胶囊，即得左氧氟沙星缓释微丸胶囊。释放度曲线见图2。
实施例2隔离层包衣材料5％欧巴代水溶液(上海Colorcon公司)缓释层包衣材料10％苏力丝水分散体(上海Colorcon公司)制备工艺将微晶纤维素、左氧氟沙星按3∶7重量比混合，用40％乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板挤出制备颗粒，置于滚圆机滚圆，采用欧巴代水溶液包隔离衣，使含药丸增重约6％，再采用苏力丝水分散体包缓释衣膜，使之增重5％，得缓释微丸。制备得到的缓释微丸，置于80℃老化1小时。释放度曲线见图3。
实施例3淀粉糊精左氧氟沙星隔离层包衣材料10％欧巴代50％乙醇水溶液缓释层包衣材料15％苏力丝水分散体制备工艺将淀粉、糊精、左氧氟沙星按重量比为3∶3∶4混合，用3％HPMC50％乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板挤出制备颗粒，置于滚圆机滚圆，采用欧巴代乙醇水溶液包隔离衣，使含药丸增重约8％，再采用苏力丝水分散体包缓释衣膜，使之增重7％，得缓释微丸。释放度曲线见图4。
实施例4缓释层包衣材料10％乙基纤维素水分散体(含5％聚维酮，100％邻苯二甲酸二丁酯，50％柠檬黄色淀)制备工艺将淀粉、糊精按1∶1置糖衣锅中，用稀乙醇作湿润剂，起模泛丸。当丸芯圆到一定程度，于55℃烘干，干燥后筛选24～30目大小的丸芯备用。取适量的丸芯，置糖衣锅中，用PVP的稀乙醇液喷湿丸芯表面，洒入左氧氟沙星+滑石粉的混合粉适量，使粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至制备完毕，烘干，取出后筛选出22～18目大小的微丸。采用乙基纤维素水分散体包缓释衣膜，使之增重9％，得缓释微丸。制备得到的缓释微丸，置于60℃老化24小时。释放度曲线见图5。
实施例5淀粉蔗糖左氧氟沙星隔离层包衣材料10％尤特奇E100(德固赛中国投资有限公司)50％乙醇水溶液(含4％硬脂酸镁、8％聚乙二醇)缓释层包衣材料8％苏力丝水分散体制备工艺将淀粉、蔗糖、左氧氟沙星按重量比1∶1∶3用70％乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板挤出制备颗粒，置于滚圆机滚圆，采用尤特奇乙醇水溶液包隔离衣，使含药丸增重约10％，再采用苏力丝水分散体包缓释衣膜，使之增重7.5％，得缓释微丸。胶囊中加入25％未包衣含药微丸、75％增重7.5％微丸，其释放度结果见图6。
实施例6预胶化淀粉羧甲基淀粉钠左氧氟沙星缓释层包衣材料10％苏力丝水分散体制备工艺将预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、左氧氟沙星按10∶1∶39重量比用5％PVP50％乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板挤出制备颗粒，置于滚圆机滚圆，采用苏力丝水分散体包缓释衣膜，使之增重8.9％，得缓释微丸。制备得到的缓释微丸，置于50℃老化48小时。胶囊中加入25％未包衣含药微丸、75％增重8.9％微丸，其释放度结果见图7。
实施例7淀粉微晶纤维素羧甲基淀粉钠左氧氟沙星隔离层包衣材料20％欧巴代50％乙醇水溶液缓释层包衣材料7％苏力丝水分散体制备工艺将淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、左氧氟沙星按20∶10∶5∶65重量比混合，用5％聚维酮70％乙醇溶液制成湿颗粒，置于转动的包衣锅滚圆，采用欧巴代乙醇水溶液包隔离衣，使含药丸增重约8％，再采用Surelease水分散体包缓释衣膜，使之增重6.5％，得缓释微丸。胶囊中加入10％未包衣含药微丸、90％增重6.5％微丸，其释放度结果见图8。
实施例8隔离层包衣材料10％低取代羟丙纤维素溶液缓释层包衣材料15％苏力丝水分散体制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约30％，采用欧巴代乙醇水溶液包隔离衣，使含药丸增重约8％，再采用苏力丝水分散体包缓释衣膜，使之增重9.9％，得缓释微丸。胶囊中加入20％未包衣含药微丸、80％增重9.9％微丸，其释放度结果见图9。
实施例9淀粉∶糊精∶左氧氟沙星重量比为4∶1∶5缓释层包衣材料15％乙基纤维素水溶液(含5％聚乙烯吡咯烷酮，10％邻苯二甲酸二乙酯)制备工艺将淀粉、糊精分别过100目筛，混匀，以适量30％乙醇为粘合剂制软材，经包衣锅滚圆制成空白丸芯，取20-40目之间的空白丸芯备用。
将空白丸芯置于高效包衣锅，配制左氧氟沙星的水溶液，上药，使微丸增重约30％，取其中一部分采用乙基纤维素的水溶液包缓释衣膜，使之增重8％，得缓释微丸。将20％未包衣含药微丸、80％增重8％的缓释微丸混合后装入胶囊。释放度曲线见图10。
实施例10隔离层包衣材料20％羟丙基甲基纤维素溶液(含5％聚乙二醇，10％邻苯二甲酸二甲酯)缓释层包衣材料40％尤特奇NE30D水分散体(含12％超细滑石粉、少量二甲硅油)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约50％，采用HPMC包隔离衣，使含药丸增重约20％，再采用尤特奇NE30D包缓释衣膜，使之增重10％，制备得到的缓释微丸，置于40℃老化24小时。释放度曲线见图11。
实施例11隔离层包衣材料15％欧巴代水溶液(含5％聚乙二醇，20％枸橼酸三乙酯)缓释层包衣材料40％尤特奇NE30D水分散体(含18％超细滑石粉、少量甲基硅油)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约100％，采用欧巴代包隔离衣，使含药丸增重约50％，再采用尤特奇包缓释衣膜，使之增重15％，释放度曲线见图12。
实施例12隔离层包衣材料8％尤特奇EPO水分散体(含5％十二烷基硫酸钠、2％癸二酸二丁酯、8％滑石粉)
缓释层包衣材料40％尤特奇NE30D水分散体(含5％超细滑石粉、少量二甲硅油)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制20％左氧氟沙星的5％HPMCE5水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约200％，采用尤特奇EPO包隔离衣，使含药丸增重约30％，再采用尤特奇NE30D包缓释衣膜，使之增重15％，胶囊中加入25％未包衣含药微丸、75％增重15％微丸，其释放度结果见图13。
实施例13隔离层包衣材料5％羟丙基甲基纤维素溶液(含5％聚乙二醇，枸橼酸三乙酯)缓释层包衣材料40％尤特奇NE30D水分散体(含5％PEG、10％超细滑石粉、少量二甲硅油)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约20％，采用HPMC包隔离衣，使含药丸增重约10％，再采用尤特奇NE30D包缓释衣膜，使之增重19％，胶囊中加入30％未包衣含药微丸、70％增重19％微丸，其释放度结果见图14。
实施例14隔离层包衣材料20％羟丙基甲基纤维素溶液(含5％枸橼酸三丁酯)缓释层包衣材料30％尤特奇NE30D水分散体(含5％HPMC溶液、30％超细滑石粉、少量二甲硅油)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制25％左氧氟沙星的5％PVP水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约100％，采用HPMC包隔离衣，使含药丸增重约15％，再采用尤特奇包缓释衣膜，使之增重13％。缓释微丸置于40℃老化48小时。
将制得的缓释微丸60％、微晶纤维素20％、羧甲基淀粉钠3％、微粉硅胶0.2％、硬脂酸镁0.5％混合均匀压片，其释放度曲线见图15。
实施例15隔离层包衣材料2％尤特奇E10095％乙醇溶液(含4％滑石粉、0.5％聚乙二醇)缓释层包衣材料尤特奇RS30D/尤特奇RL30D(10∶1)(含20％蓖麻油、20％柠檬酸三乙酯、10％硬脂酸镁)制备工艺
丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的2％HPMCE15水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约500％，采用尤特奇E100包隔离衣，使含药丸增重约5％，再采用尤特奇RS30D/尤特奇RL30D包缓释衣膜，使之增重40％。其释放度曲线见图16。
实施例16缓释层包衣材料6％尤特奇RS10095％乙醇水分散体(含20％癸二酸二丁酯、5％滑石粉、5％乳糖)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制15％左氧氟沙星的2％HPMC水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约200％，采用尤特奇E100包隔离衣，使含药丸增重约5％，再采用尤特奇RS100包缓释衣膜，使之增重40％。
实施例17缓释层包衣材料AquacoatRECD-30水分散体(含30％柠檬酸三乙酯)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制10％左氧氟沙星的1％HPMC水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约100％，采用AquacoatRECD-30包缓释衣膜，使之增重12％。
实施例18缓释层包衣材料35％醋酸纤维素丁酯水分散体(含1％聚乙烯醇、20％醋酸甘油酯)制备工艺丸芯制备方法同实施例1，将空白丸芯置于流化床，配制20％左氧氟沙星的水溶液，通过底喷法进行上药，使微丸增重约100％，采用醋酸纤维素丁酯包缓释衣膜，使之增重10％。
权利要求
1.一种含左氧氟沙星的缓释微丸制剂，其特征是由0％～40％的普通含药颗粒或微丸和60％～100％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含左氧氟沙星的含药丸芯、缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯重量的4～100％。
2.权利要求1的缓释微丸制剂，其特征是含药丸芯由左氧氟沙星和药用辅料组成，其中药用辅料选自淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
3.权利要求1的缓释微丸制剂，其特征是缓释包衣层材料选自纤维素酯或丙烯酸树脂、乙基纤维素、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。
4.权利要求3的缓释微丸制剂，其中缓释包衣层材料选自丙烯酸树脂、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
5.权利要求3或4的缓释微丸制剂，特征是缓释包衣材料还含有增塑剂、抗粘剂、致孔剂、遮光剂中的一种或几种，所述增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、醋酸甘油酯、枸橼酸酯、甘油酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇类、精制椰子油、蓖麻油、聚山梨酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或几种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、HPMC、HPC中的一种或几种；所述遮光剂是二氧化钛。
6.权利要求1的缓释微丸制剂，其中含药丸芯和缓释包衣层之间还有一隔离层，隔离层含羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
7.权利要求6的缓释微丸制剂，其中隔离层的重量是含药丸芯的1～50％。
8.权利要求1至7中任一项的缓释微丸制剂的制备方法，包括制备含药丸芯，包缓释衣膜，得含左氧氟沙星的缓释微丸，如果需要包隔离衣，则在包缓释衣膜前先包隔离衣，再包缓释衣膜；将缓释微丸直接灌装入空胶囊中，或将微丸加入药用辅料再压制成缓释片；或将未包衣的含药丸芯或含药颗粒与缓释微丸按比例混合后灌装入空胶囊中，或加入药用辅料再压制成缓释微丸片。
9.权利要求1至7中任一项的缓释微丸制剂用于制备治疗抗菌药物的用途。
10.权利要求1至7中任一项的缓释微丸制剂，其中所述的左氧氟沙星是左氧氟沙星游离体或左氧氟沙星的酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有左氧氟沙星的缓释微丸制剂、其制备方法及其治疗用途。本发明的左氧氟沙星的缓释微丸制剂，其特征是由0％～40％的普通含药颗粒或微丸和60％～100％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含左氧氟沙星的含药丸芯、缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯重量的4～100％。本发明的左氧氟沙星的缓释微丸制剂释药稳定。
文档编号A61P31/04GK1839846SQ200610037700
公开日2006年10月4日 申请日期2006年1月10日 优先权日2006年1月10日
发明者尹莉芳, 陈矛, 张陆勇, 赵存婕, 江振洲, 叶放, 方毓新, 赵钢 申请人:中国药科大学, 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂, 南京泽康科技开发有限公司