专利名称：取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮类的制作方法
本申请是美国专利申请号07/870，649，1992年4月17日申请的部分的继续，美国专利申请号07/783，063，1991年10月25日申请的部分继续，美国专利申请号07/606，216，1990年10月31日申请的部分继续。
本发明涉及治疗病毒感染的方法，抗病毒化合物及其药物组合物。更具体地，本发明涉及治疗病毒感染的方法，具有抗病毒活性的某些中氮茚并[1，2-b]喹啉基衍生物及其药物组合物。
已知某些1H-吡喃并[3′，4′∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉酮具有细胞毒素和抗病毒活性。喜树碱是这些化合物的一个例子。它是一种水不溶性的细胞毒素生物碱，由生长于中国的喜树和生长于印度的臭味假柴龙树所生产。已知喜树碱及其相似的同类物能抑制真核异构酶Ⅰ。实质上，喜树碱及其相似的同类物的细胞毒素和抗肿瘤活性是由于抑制真核异构酶Ⅰ所产生的(CancerRes.1988，48，1722;Molec.Pharmacol.1988，34，755)。在结构上与喜树碱相似但不能抑制真核异构酶Ⅰ的化合物对哺乳动物细胞没有细胞毒素作用，也没有抗肿瘤活性(J.Med.Chem.1988，32，715;CancerRes.1989，49，1465;CancerRes.1989，49，4358)。
许多研究表明喜树碱具有抗病毒活性。然而，尽管喜树碱在体外组织培养体系中表现出抗病毒活性，但是具有羟基内酯部分的喜树碱及其相似的类似物不能用作为体内抗病毒剂，这是因为它们不合乎要求地抑制哺乳动物异构酶Ⅰ以及宿主细胞DNA复制，并且对哺乳动物细胞具有细胞毒素作用。此外，由于喜树碱具有不可接受的限制剂量的毒性，不可预期的毒性以及不良的水溶性和/或不可接受的贮藏期稳定性，因此对于作为抗病毒剂的药物开发来说，喜树碱不是一种有吸引力的候选药物。
因此，需要新的抗病毒剂。不含喜树碱的α-羟基内酯部分的取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮类表现出对哺乳动物细胞无细胞毒素作用且缺乏抗肿瘤活性(Ann.Rev.Pharmcol.Toxicol.1977，17，117;J.Med.Chem.1989.32，715)。这是因为这些化合物不含抑制真核异构酶Ⅰ所必须的结构特征。然而，最近我们发现不含α-羟基内酯部分的某些取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮类具有抗病毒活性，但没有不合乎要求的喜树碱细胞毒性。因此，这些取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮类可用于治疗病毒感染。
本发明的一个方面是提供治疗病毒感染的方法，包括给需要的感染宿主施用单独和或与载体混合的有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
其中R7是-H、-CN;低级烷基或-(CH2)nCH2V其中n＝0-3;
R9是-H、-OR、-NRR1、-CN、-(CH2)nCH2V其中n＝0-3;
R10是-H、-OR、-NRR1，-CN、-COR12、-CH(OH)R12、-O-(CH2)1-5CH2NRR1、-OC(O)NRR1、1，4′-联哌啶-1′-羧基，-(CH2)nCH2V其中n＝0-3;
V是-OH，-OCOR14、OP(O)(OH)R15或NRR1;
R11是-H或-OR;
R12是-H或低级烷基;
R13是低级烷基;
R和R1分别选自-H、-C1-6烷基，当R和R1在氮上取代时，R和R1可一起形成5-7节的饱和的含氮杂环;
R14是-CR12R16R17;
-(CH2)nCH2R17(其中n＝1-3);
(其中n＝0或1，CH2R17可在苯基的2，3或4位上取代);
-O(CH2)nCH2R17(其中n＝1-3);
-NRR1;
-NH(CH2)nCH2R17(其中n＝1-3);
R15是OH，OR18或CH2NH2;
R16是H或任何天然存在的氨基酸侧链;
R17是NRR1，
其中X是任何药物上可接受的阴离子;
R18是低级烷基;
X是-CH(OH)CH(OH)CH3，-CHR3R4或
Y是-CH3或-CH2OR2;
R2是-H，-C(O)H，-COR14或-P(O)(OH)R15;
R3是-OH，-OCOR14或-OP(O)(OH)R15;
R4是-H，低级烷基或-OR;
R6是-H或低级烷基。
其条件是a).如果R7、R9、R10或R11之一不是-H，则其余的仅有一个可以不是-H;
b).R7、R9、R10或R11中仅有一个可以是-NRR1;
c).当X是-CHR3R4和R4是-OR时，R3是-OH;
d).当Y是-CH2OR2时，X是
本发明还提供了具有如上定义的式Ⅰ化合物，只是a).当R7、R9、R10和R11都是-H，Y是-CH3时，X不是-C(O)H，-CH2OH，-C(O)CH2CH3或-CH(OH)CH2CH3;以及b).当R7、R9、R10和R11都是-H，Y是-CH2OC(O)H时，X不是-C(O)CH2CH3。
本发明的另一方面涉及药物组合物，包括式Ⅰ化合物以及与其混合的药物上可接受的载体或赋形剂。
另一方面，本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法。
下列定义用于整个本专利申请书中。
“脂族的”是指包括饱和和不饱和的基团。它包括直链和支链，饱和的或单或多不饱和链，其中双键和三键可以任何组合形式存在。术语“低级烷基”和“C1-6烷基”是指1至6个碳原子的烷基，它以任何异构形式，但特别是直链或支链形式存在。“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基团。“卤”是指氟、氯、溴或碘。“酰基”是指具有末端羰基的基团。
术语“5-7节饱和含氮杂环”是指包括饱和环，例如哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。
术语“1，4′-联哌啶-1′-羧基”用于表示下面基团
由这些化合物可制得各种盐，其条件是在化合物中应存在酸性基团或足够碱性的氮。特别优选的是本发明化合物的药物上可接受的盐。这些盐被定义为在它们用作为药物使用时是可接受的，是指这些盐将保持母体化合物的生物活性，并且这些盐在其应用和用于治疗疾病时没有不适当的或有害的作用。
药物上可接受的盐可用常规方法制备。在合适的溶剂中，在形成碱性部分的酸加成盐时母体化合物与过量的有机或无机酸反应，当母体含有酸性基团时，母体化合物与过量的有机或无机碱反应。代表性的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸和甲磺酸。阳离子盐由碱金属如钠、钾、钙、镁、锌、铜等以及氨容易地制备。有机碱包括单或双取代胺，乙二胺，哌嗪，氨基酸，咖啡因等。
在整个本专利申请书中，用于命名本发明化合物的化学命名法是根据由式Ⅱ代表的结构通式。
由于在本发明化合物中取代基的某些组合可产生手性中心或其他异构体中心的形式，因此所有这些异构体形式被认为包括在本发明之中。当本发明化合物含有手性中心时，本发明包括外消旋混合物，纯对映体及其任何对映体富集的混合物。
本发明提供治疗病毒感染的方法，包括给需要的感染宿主施用单独的或与载体或赋形剂混合的有效量的如上所述的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明的方法用于治疗动物，特别是哺乳动物，更特别是人的病毒感染，该病毒感染是由各种DNA复制动物病毒所引起。当感染的宿主是哺乳动物，特别是当感染的宿主是人时，本发明的方法特别用于治疗由单纯性疱疹病毒，特别是单纯性疱疹病毒1型(HSV1)和单纯性疱疹病毒2型(HSV2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)或巨细胞病毒(CMV)所引起的病毒感染。
根据本发明治疗病毒感染的优选方法使用式ⅠM1化合物
X是-CH(OH)CH(OH)CH3，-CHR3R4或
Y是-CH3或-CH2OR2，式ⅠM1对应于其中R7、R9、R10和R11分别为-H，X和Y如此定义的式1。更优选的方法使用式ⅠM1化合物，其中当X是CHR3R4，R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15时，Y是-CH3，当X是
其中R6是-H或低级烷基时，Y是-CH3或-CH2OR2，或当X是-CH(OH)CH(OH)CH3时，Y是-CH3。
根据本发明治疗病毒感染的另一优选方法使用式ⅠM2化合物
式ⅠM2对应于其中R7、R9和R11均为H，R10除不是-H如上面式Ⅰ中定义，X和Y如上面式Ⅰ中定义的式Ⅰ。更优选的方法是使用式ⅠM2化合物，其中R10是-OR，-CN，COR12或-(CH2)nCH2V;或X是-CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，Y是-CH3，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根据本发明另一优选使用方法是使用式ⅠM3化合物
式ⅠM3对应于其中R7和R11分别为-H，R9和R10除分别不是-H外如上面式Ⅰ中定义，X和Y如上面式Ⅰ中定义的式Ⅰ。更优选的方法是使用式ⅠM3化合物，其中R9是-(CH2)nCH2VR20是-OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根据本发明另一优选使用方法是使用式ⅠM4化合物
式ⅠM4对应于其中R9，R10和R11分别为-H，R7除不是-H外如上定义，X和Y如上面式Ⅰ中定义的式Ⅰ。更优选的方法是使用式ⅠM4化合物，其中R7是低级烷基，-CN或-(CH2)nCH2V;X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根据本发明另一优选使用方法是使用式ⅠM5化合物
式ⅠM5对应于其中R7，R10和R11分别为-H，R9除不是-H外如上面式Ⅰ中定义，X和Y如上面式Ⅰ中定义的式Ⅰ。更优选的方法是使用式ⅠM5化合物，其中R9是-OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
根据本发明另一优选使用方法是使用式ⅠM6表示的化合物
式ⅠM6对应于其中R7，R9和R10分别为H，R11是-OR，X和Y如上面式Ⅰ中定义的式Ⅰ。更优选的方法是使用式ⅠM6化合物，其中R11是OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
本发明还提供了具有抗病毒活性的化合物及其药物上可接受的盐，所述化合物具有由上面式Ⅰ表示的结构，只是a).当R7，R9，R10和R11均为-H，Y是-CH3时，X不是-C(O)H，-CH2OH，-CH(OH)CH(OH)CH3-C(O)CH2CH3或-CH(OH)CH2CH3;
b).当R7，R9，R10和R11均为-H，Y是-CH2OC(O)H时，X不是-C(O)CH2CH3。
优选的本发明化合物包括式ⅠN1化合物
式ⅠN1对应于式Ⅰ，式Ⅰ中R7，R9，R10和R11分别为-H，X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是CH3或CH2OR2(其条件是当Y是-CH3时，R6不中-CH2CH3)或X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基(其条件是当R3是OH时，R4不是-CH2CH3)，Y是-CH3。
根据本发明，还优选式ⅠN2化合物
式ⅠN2对应于式Ⅰ，其中R7，R9和R11分别为H，R10如上面式Ⅰ中定义，只是R10不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中所定义。更优选的式ⅠN2化合物包括这些化合物其中R10是-OR，-CN，-COR12或-(CH2)nCH2V;X是-CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
另一类优选的本发明化合物由式ⅠN3表示
式ⅠN3对应于式Ⅰ，其中R7和R11分别为-H，R9和R10如上面式Ⅰ中定义，只是R9和R10均不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中所定义。更优选的式ⅠN3化合物包括这些化合物其中R9是-(CH2)nCH2V，R10是-OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
另一类优选的本发明化合物由式ⅠN4表示
式ⅠN4对应于式Ⅰ，其中R9，R10和R11分别为-H，R7如上面式Ⅰ中定义，只是R7不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中定义。更优选的式ⅠN4化合物包括这些化合物其中R7是低级烷基，-CN或-(CH2)nCH2V;X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3。
另一类优选的本发明化合物由式ⅠN5表示
式ⅠN5对应对式Ⅰ，其中R7、R10和R11分别为-H，R9如上面式Ⅰ中定义，只是R9不是-H，X和Y如上面式Ⅰ中定义。更优选的式ⅠN5化合物包括这些化合物其中R9是-OR，X是-CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
另一类优选的化合物由式ⅠN6表示
式ⅠN6对应于R7，R9和R10分别为-H，R11是-OR，X和Y如上面式Ⅰ中定义的式Ⅰ。更优选的式ⅠN6化合物是这些化合物其中R11是OR，X是CHR3R4其中R3是-OH，OCOR14或OP(O)(OH)R15和R4是-H或低级烷基，或X是
其中R6是-H或低级烷基，Y是-CH3或CH2OR2。
特别优选下列化合物
7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11)-酮;
7-[1-[[2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[2-吡咯烷基羰基)氨基乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[(二甲氨基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[[(1，4′-联哌啶-1′-基)乙酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(4-吗啉基乙酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[[(1-咪唑基)乙酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(吡啶鎓基乙酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮碘化物;
7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[[4-(吡啶鎓基甲基)苯甲酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐;
8-[[(4-吗啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
7-[1-[[(氨基甲基)羟氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
12-[[(氨基乙酰基)氧]甲基]-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-12-[[(4-吗啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;
8-甲基-7-[1-[(膦酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮;以及8-[[(二甲氨基乙酰基)氧]丙基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
本发明中用于治疗病毒感染的方法中的某些化合物是已知的。在讨论制备这些化合物中所列的公开出版物在本文中引入作为参考文献本发明化合物可由已知的起始原料通过几种方法制备，或通过将合适的取代基加到用于制备喜树碱的公开的合成方法中的起始原料上来进行制备。制备本发明化合物的优选合成方法概括于下列反应流程图中。
一般地，本发明化合物的制备可通过打开喜树碱或可具有所需的R7-R11取代基的喜树碱衍生物的内酯环制得8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮来进行。另外，也可以打开内酯环，然后引入R7-R11取代基。另一方法是转变已有的R7-R11基团制得所需化合物。一旦打开内酯环，所得的X和Y基团可进一步按需要转化从而制得目的化合物。
起始原料可从市场上买到或用公开的方法制备。喜树碱，10-羟基喜树碱和9-羟基喜树碱是天然产物，喜树碱和10-羟基喜树碱来源于中华人民共和国。在制备某些本发明化合物中可用作起始原料的9-羟基喜树碱化合物已被描述于公开的日本专利申请号59-51，289中。Wall等(J.Med.Chem.1986，29，2358)描述了9-和12硝基喜树碱的合成。Wall等，J.Med.Chem.1980，23，554描述了喜树碱的全合成。1980 Wall等合成方法可被用作将一个或多个R7-R11取代基引入式Ⅰ化合物中的方法。它包括在该方法的合适步骤改变Wall合成方法，插入所需的取代基，然后继续所需的合成。
用流程1来说明开环反应，为方便起见，本文所示的所有反应流程均在R7-R11处用-H替代的化合物来说明。然而，这些方法也可应用于具有如上定义的R7-R11取代基的任何其他组合的本发明化合物中，包括在化学反应中一个或多个取代基需要保护且之后脱保护的化合物，这是本领域普通技术人员所公知的。
流程1
通过在高沸点，优选不反应的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或三甘醇二甲醚中加热化合物，使式1化合物转化为式2化合物。
如流程2所示，式2化合物的酮基被还原得到相应的羟基化合物3，由化合物3衍生得到卤代化合物4。酮基也可转化为肟(化合物5)，接着还原得到伯氨基化合物6。酮基还可转化为缩酮基如1，3-二氧戊环(化合物7，它是用于进一步转化的有用的中间体)。化合物3的羟基也可被酰化制得酯、碳酸酯和氨基甲酸酯(8)或被磷酸化制得磷酸酯和膦酸酯(9)，其中R20和R21可用公知的方法脱保护或进一步处理从而分别转化为R14和R15的基团。
流程2
如流程3所示，醇3脱水得到链烯烃10，将其羟基化得到二醇11。二醇氧化裂解生成醛12，然后可用于水或醇溶剂以共价键地溶剂化制得式13化合物。式12和13化合物氢化地还原得到伯醇14。
流程3
可由喜树碱衍生的α-羟基酸15也可通过如流程4所示的内酯环的氢解裂解来生成。
流程4
某些环取代基对于流程1所给的制备化合物2的优选方法中所用的条件是不稳定的。为了制得在这些条件下不稳定的化合物，流程5所示步骤提供得到某些那样的化合物的方法或提供制备其他化合物的中间体。
流程5
更具体地，化合物16的羰基首先被保护成缩酮(17)。然后例如用氰基硼氢化钠在酸性溶剂如乙酸中将吡啶环还原得到化合物18。最后，例如用碘代苯二乙酸盐氧化化合物18得到2-羟基缩酮19，通过酸性水解缩酮得到酮基化合物20，化合物19和化合物20均用于制备具有其他取代基的化合物，如流程6所示。
流程6
流程6(续)
流程6(续)
流程6中的化合物可通过2-羟基酮20的烷基化(化合物21)或酰基化(化合物22、23和24)或通过经三氟甲磺酸酯(25)的缩酮(19)中的2-羟基来制备。按照Kosugi，M，等Chem.Lett.1981，69的方法，使三氟甲磺酸酯氰化得到化合物26，然后水解得到化合物27。使化合物26的氰基催化氢化得到氨基甲基缩酮28，然后进行水解得到酮29。
另外，例如用Cacchi，S，等Tetrahedron Lett.1986，27，3931的方法，使用三氟甲磺酸酯(25)作为原料，将羰基引入到环上。如果使用胺或醇，则得到相应的酰胺(30)或酯(32)，然后水解分别得到酮化合物31和33。用氯化物还原酯32得到伯醇34，然后进行水解制得酮醇35，用类似于由化合物3制备其衍生物的方法，进行酰基化得到羧酸酯，碳酸酯和氨基甲酸酯或磷酸化得到磷酸酯或膦酸酯。用能够得到醛但优先于酸的温和氧化剂(例如MnO2)氧化醇34可制得醛(化合物36)。脱保护得到酮醛37。
同样，按照Cabri，W.，等(J.Org.Chem.1990，55，3654)的方法，使三氟甲磺酸酯转化为乙烯基醚38，然后化合物38水解得到二酮39。选择性水解化合物38的烯醇醚官能团制得2-酮基化合物，然后将其还原为仲醇，除去缩酮基，按用于化合物3的所述方法，将醇官能团进行酰基化或磷酸化。
通过水解酯32在2位引入氨基，将所得的酸转化为酰基卤(酰基氯)，用叠氮化钠处理酰基卤并加热产物，接着用水处理，生成胺(40)，进行解闭得到化合物41。用已知的方法，将这些胺分别进行烷基化(42)，磺酰化(44)或酰基化(46)，然后脱保护得到化合物43，45和47。
不能用流程1的方法制备的在1位上有取代基的化合物可用化合物19的2-羟基的活化作用来制备，羟基可以保留在产物中或除去。这些制备用流程7予以说明。
流程7
用常规方法卤化化合物19制得1-卤代缩酮48，然后裂解为相应的酮49。用合成化合物26所用的方法，使碘化物(48)进行氰化反应制得氰基缩酮50。裂解化合物50得到化合物51。或另外通过将化合物50转化为相应的三氟甲磺酸酯52，然后用Cacchi，S，等，TetrahedronLett.1986，27，5541的方法，将化合物52还原为化合物53，从而除去化合物50的羟基官能团，水解缩酮53得到酮54。
用四甲基二氨基甲烷和酸将化合物19转化为化合物55。然后水解二氧戊环保护基得到酮化合物56。
制备在7位上有不同取代基的化合物的方法用流程8来说明。
流程8
流程8(续)
如Sugasawa，T.等，Chem.Pharm.Bull.1974，22，771所述可制备羟基化合物57。用常规方法可制备三氟甲磺酸酯(58)。利用用于化合物52的相同的方法进行化合物59的还原作用。利用制备化合物26所用方法使三氟甲磺酸酯氰化得化合物60，如制备化合物38进行三氟甲磺酸酯的烷氧基乙烯化作用得化合物61;乙烯基醚酸水解得到的酮62，按照Kametani，T，等的方法(Heterocycles，1975，3，167)与重氮甲烷反应得甲基衍生物63，其通过氢化物还原得醇64。按照Echavarren，A，M，和Stille，J，K.的方法(J.Am.Chem.Soc.1988，110，1557)三氟甲磺酸酯与3-二烷氨基丙炔偶合得化合物65，其经催化氢化得化合物66。按照Chen，Q-Y，和Yang，Z-Y.的方法(TetrahedronLett.1986，27，1171)使三氟甲磺酸酯进行乙烯化作用得到化合物67，其经催化氢化得乙基化合物68。在胺或醇存在下利用制备化合物30和32的方法使三氟甲磺酸酯进行羰基化作用可分别制得酰胺69和酯70，如化合物62所述，用重氮甲烷将化合物70甲基化得到衍生物71，然后用氢化物将其还原成醇72。用硫醇置换化合物58的三氟甲磺酸酯官能团得硫化物73，其可被氧化成亚砜74。
在12位上具有取代基的化合物如流程9所示制备。
流程9(续)
流程9(续)
流程9(续)
利用Miyaska，T等的方法(Heterocycles，1981，16，1713)，用硫酸亚铁，过氧化氢和含有硫酸的甲醇制备12-羟甲基化合物76。如化合物3所述将这些醇酰化或磷酸化制得羧酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，或磷酸酯和膦酸酯。相似地，利用Miyasaka，T.等的方法(美国专利号4，399，282)可制备12-烷基化合物77。例如，用乙酸中的过氧化氢氧化化合物78得N-氧化物79，其在N，N-二甲基甲酰胺中与苯甲酰氯加热得12-氯代化合物80，其可以被转变成许多其它的化合物。氯代化合物与芳醇，如苯酚加热得12-芳氧基化合物81，其脱保护得酮82;但是如果反应中包括氨甲基芳烃，则产物是化合物83，其经水解得酮化合物84。通过与含有一些乙酸酐的乙酸中的碘化钾加热，化合物80的氯取代基可被碘基团(85)取代。碘代衍生物可容易地用于与三氟甲磺酸酯25与58进行的相似的各种不同的偶合反应。氰化作用得到的化合物86，解闭得酮87或被还原成氨甲基化合物88，其经水解得酮89。同样地，可制得丙炔基胺90并脱保护得91或催化氢化得化合物92和94，其分别被水解成酮化合物93和95。将化合物85与于乙酸中的乙酸钠加热得12-羟基化合物96，其可用碱和卤代烷或重氮链烷烷基化得12-烷氧基化合物97，其脱保护得酮98。12-羟甲基化合物76可被保护并通过转变成磺酸酯(99)如甲磺酸酯被活化而用于取代反应。化合物99的氰化物取代得缩酮100，其可水解成12-氰甲基酮101。氰基缩酮也可以被还原成氨乙基化合物102，其水解后得酮103。在碱存在下用醇处理磺酸酯99得醚104，其可被转变成酮醚105。
流程9所示的用于12-羟甲基化合物76的反应同样可以用于羟甲基化合物34制备相应于化合物99-105的衍生物。
如流程
图10所示，将共同未决的美国专利申请号07/839，823中所述的化合物107(化合物106的开环形式)。如化合物3所述酰化或磷酸化分别得化合物108和109。
流程10
本发明化合物具有抗病毒活性并通常用于治疗DNA复制的动物病毒感染，特别是疱疹科病毒引起的感染。更具体地是，这些化合物可用于治疗下列人的病原体引起的感染单纯疱疹病毒1和2型;
巨细胞病毒水痘带状疱疹病毒;
EB病毒;和乳头瘤病毒(复合型)。
本发明化合物也可以治疗下列动物病原体引起的感染
马的疱疹病毒;
猪的疱疹病毒;
鸟类淋巴瘤病病毒;
猫鼻气管炎病毒;和牛的疱疹病毒。
试验用于本发明化合物抗病毒活性试验的检测方法可采用文献中的方法和为了适合于常规使用的技术而改进的公知方法。此检测方法总的描述如下。
试验方法将具有合适井数的井型培养平皿以每井1×105细胞浓度接种，细胞悬浮于0.5ml含有10%牛胎血清(FBS)和抗菌素和抗真菌的溶液的Earle最低必需培养基(EMEM)中。当细胞80-90%融合后(24小时)，除去老的培养基并用Hank缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤。于37℃用每井100-200个斑块形成单位的悬浮于250ml HBSS中的单纯疱疹病毒使细胞感染1小时。吸附后，加入下列成分A)含有人IgG的250ml/井2×EMEM(约0.1mg/ml;SigmaNo.G-6763);
B)含有10%FBS和抗菌/抗真菌溶液的250ml/井EMEM;
C)含有合适的稀释化合物的250ml/井HBSS。
24-48小时后(显微镜下通过观察斑块所确定的最隹时间)，吸出老培养基。每井用选择性染色溶液(0.5%于MeOH∶H2O7∶3中的结晶紫罗兰)染色，然后用水轻冼并空气干燥，计数斑块数。根据与未处理的感染的对照样比较斑块减少的百分比来评价化合物的效力。
通过简单地修正用于第一步的细胞类型使其与试验病毒相配并按照上面所述方法，本方法可用于测试化合物抗除单纯疱疹病毒以外的许多病毒的效能。可用于此试验方法中的其它细胞类型包括鼠乳房肿瘤细胞、人肺纤维细胞、羊绒膜丛(Chorioplexus)细胞和绿猴肾细胞。
可用于测定本发明化合物抗病毒活性的其它试验方法包括下列类型细胞计数法，无性系产生(Clonogenic)、细胞病作用，培养皿-菌落形成，显微滴定-生长抑制，胸苷结合并产生还原作用，这些公知的试验方法中的每一种都记载于文献中并且所选择的方法是商业上可实现的。
药物组合物及治疗方法本发明提供了由本发明化合物制备的各种组合物。这些组合物具有对人和兽医抗病毒作用的用途，并用于治疗植物，例如农用或装饰用的种子或植物的病毒感染。这些组合物包括对于预期的终极目的为可接受的载体以及至少一种本发明化合物。例如，在兽医应用中，载体可以是液体或喷雾剂，或配制成固体、适于插入瘤胃的非降解或降解形式。对于农业上的应用，化合物可以与化肥、其它杀真菌剂或杀昆虫等混合，本发明化合物也可以配制成适于植物表面使用的粉剂或喷雾剂。
本发明药物组合物包括一种或多种本发明化合物及与其混合的隋性的药物上可接受的载体或稀释剂。组合物在一个单位内可含有效量的本发明化合物，例如在一个颗粒、胶囊或预先测定的静脉内剂量或注射用预先充好的注射器中，或通常就是这样，组合物可被配制成单个剂量形式，其中一个单位(例如一个颗粒)含有次级最适剂量，而使用者被建议每次治疗需用两个或多个单位剂量。当组合物以乳膏形式存在时，它可含有分散量的药物并且使用者可以一次或多次地施用有效量的乳膏直至病情减轻或有效地治愈。后者的浓缩物也可由最终使用者配制成稀释剂，例如静脉注射剂和多重剂量注射剂。
在这些组合物中使用的载体或稀释剂通常是药剂领域公知的。可使用的这类物质可参考公知的编辑如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，PA，18042，USA。
当然，组合物和药物上可接受的载体或稀释剂的种类取决于给药途径，例如静脉内和肌内注射，肠胃外给药，局部给药，口服或通过吸入法给药。
肠胃外给药的药物组合物可以是无菌的可注射用的液体形式如安瓿或水性或非水性液体悬浮剂。
局部给药的药物组合物可以是适于皮肤、眼、耳、鼻或生殖器施用的乳膏剂、软膏剂、搽剂，洗剂、糊剂、喷雾剂或滴剂形式。
口服的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、atroche、锭剂、糖浆剂、液体或乳剂。
所使用的药物是可接受的载体可以是固体或液体。固体载体的实例是乳糖、高岭土、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂，果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、甘露醇、硬脂酸等。
合适的药物上可接受的液体载体或稀释剂的实例包括含水体系，水;非水体系，乙醇、甘油、丙二醇、玉蜀黍油、棉子油、花生油、麻油、液体石蜡及其与水的混合物。对于气雾剂体系，药物上可接受的载体包括二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和压缩二氧化碳。除了药物上的载体或稀释剂外，本发明组合物还包括其它成分如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、粘度调节剂等，条件是其它成分对本发明组合物的治疗作用无不利影响。同样，载体或稀释剂可以含有本领域公知的延时物质，如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等。
为了得到稳定的水溶液剂型，可将本发明化合物药物上可接受的盐溶于有机或无机酸或碱的水溶液中。如果得不到可溶盐形式，可将本发明化合物溶于共溶剂或其混合物中。这类合适的共溶剂的实例包括但不仅限于醇、丙二醇、聚乙二醇300、吐温80、甘油等，其浓度范围为总体积的0-60%。
可以理解的是，用于本发明药物中的或其它组合物中的本发明化合物的实际优选剂量随着所用的具体的复合物，所配制的具体的组合物，给药方式和具体部位，被治疗的宿主和疾病而变化。这些化合物在两种可以市场上买到的抗病毒药Cytovene(ganciclovir)和Zovirax(acyclovir)的浓度范围内有效，例如，将后者制成200mg的胶囊，通过每4小时服用1粒胶囊，但每天不得超过5粒胶囊来治疗单纯疱疹病毒。
在下列实施例中，温度是摄氏温度(℃)。除非另有说明，所有的起始原料都是从市场上买到的。无需进一步详尽阐述，相信本领域技术人员用前述方法能最大程度地使用本发明。给出的这些实施例是为了说明本发明，而不是限制其范围。发明人所保留的内容可参见下文的权利要求书。
实施例1(±)-1-甲氧基-7-(羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮将1-甲氧基-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(5.0mg，15μmol)于MeOH(0.2ml)、CH2Cl2(0.6ml)和THF(0.2ml)混合物中的溶液用一份硼氢化钠(4.0mg，110μmol)处理。于室温搅拌1.5小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物用10%NH4Cl水溶液(350μl)处理并将其于4℃静置过夜。生成的固体通过过滤收集，用H2O小心洗涤并干燥，得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.77(s，1H)，7.69(m，2H)，7.59(s，1H)，6.92(dd，J＝6.8，1.7Hz，1H)，5.23(br s，2H)，4.89(m，1H)，4.05(s，3H)，2.24(s，3H)，1.79(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例2(±)-2-氰基-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮除了使用2-氰基-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)酮，根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.29(s，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.30(br s，2H)，4.91(m，1H)，2.26(s，3H)，1.79(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析C20H17N3O2·H2O计算值C，68.75;H，5.48;N，12.03;
实测值C，68.97;H，5.26;N，11.72。
实施例3(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐3A.(±)-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮氩气氛下向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸(1.15g，6.6mmol)的CH2Cl2(50ml)的悬浮液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(1.35g，6.5mmol)。于室温搅拌0.5小时后，加入(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.0g，3.3mmol)，随即加入几毫克4-二甲氨基吡啶。将所得混合物于室温搅拌过夜，然后过滤，滤液依次用2.5%NaHCO3水溶液(100ml)、0.1N HCl(100ml)和H2O(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。固体残余物于硅胶上通过柱色谱纯化，用0.2%MeOH/CH2Cl2溶剂梯度液洗脱，得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)d8.34(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91，(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.63，(m，1H)，7.32(s，1H)，5.96(明显的brt，J＝7.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.03(brs，1H)，4.15-3.94(m，2H)，2.36(s，3H)，2.04-1.84(m，2H)，1.44(s，9H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C26H29N3O5·1/8H2O计算值C，67.04;H，6.33;N，9.02.
实测值C，66.95;H，6.54;N，8.83.
3B.(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐氩气氛下向搅拌下的(±)-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.15g，2.5mmol)的1，3-二甲氧基苯(12ml)的悬浮液中加入三氟乙酸(13ml)。于室温搅拌1.5小时后，将混合物减压浓缩。将残余物溶于H2O，用Et2O萃取，过滤并冷冻干燥得浅黄色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d.8.68(s，1H)，8.24(m，1H)，8.13(m，1H)，7.86(明显的br t，1H)，7.70(明显的br t，1H)，7.19(s，1H)，5.91(明显的br t，1H)，5.26(s，2H)，4.02(br s，2H)，2.25(s，3H)，2.06-1.81(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C21H21N3O3·CF3CO2H·9/4H2O计算值C，53.33;H，5.16;N，8.11.
实测值C，53.09;H，4.91;N，7.74.
实施例4(±)-7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮乙酸盐4A.(±)-8-甲基-7-[1-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮氩气氛下将含有(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(61.2mg，0.20mmol)、4-二甲氨基吡啶(7.4mg，0.06mmol)，3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸4-硝基苯酯(248mg，0.80mmol)和无水乙胺(222ml，1.60mmol)于1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物加热回流5天，此时薄层色谱分析显示反应未完全，将混合物转移至压力瓶中并于90-95℃加热1天。以后，再加入3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸4-硝基苯酯(248mg，0.80mmol)和无水三乙胺(222ml，1.60mmol)，并继续加热13天。然后混合物通过闪式色谱纯化，用0-3%MeOH/CH2Cl2溶剂梯度液洗脱，分离出的物质于Et2O重结晶并真空干燥提标题化合物，mp155-8℃。1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32(s，1H)，5.90(dd，J＝7.7，6.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.02(br s，1H)，3.44(m，2H)，2.66(q，J＝5.8Hz，2H)，2.02-1.80(m，2H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C27H31N3O5·1/5H2O计算值C，67.40;H，6.58;N，8.73.
实测值C，67.78;H，6.48;N，8.35.
4B.(±)-7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮乙酸盐根据实施例3B的方法，只是使用(±)-8-甲基-7-[1-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，产物于Partisil 40 ODS-3上通过反相色谱纯化，用0-100%于含有1%乙酸的H2O中的MeOH梯度液洗脱，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.42(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.67(m，1H)，7.43(s，1H)，5.92(dd，J＝7.7，6.0Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.02(br s，2H)，2.69(明显的br t，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.02(s，3H)，2.02-1.82(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).CIMS(NH3，m/e，rel.int.)378(100)[(M+H)+].
元素分析 C22H23N3O3·C2H4O2·13/4H2O计算值C，58.11;H，6.81;N，8.47.
实测值C，58.22;H，6.13;N，8.10.
实施例58-甲基-7-[1-[(2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐和异构体的分离5A.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酸、N，N′-二异丙基碳二亚胺和(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3A的方法制备标题化合物。
5B.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐向含有(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.66g，3.3mmol)的CH2Cl2(50ml)的混合物中加入三氟乙酸(10ml)。将所得混合物于室温搅拌1.5小时，然后减压浓缩。残余物溶于H2O(150ml)并冷冻干燥得标题化合物，为非对映体混合物。1H NMR(D2O)d7.68和7.64(2s，1H)，7.45和7.36(两个d，1H)，7.33-6.95(m，3H)，6.94和6.91(两个s，1H)，5.93(m，1H)，4.9-4.6( HOD峰模糊的m)，4.2-3.9(m，2H)，3.523.43(重叠的m和t，2H)，2.73-2.55(m，1H)，2.45-1.95(m，5H)，2.12和2.06(两个s，3H)，1.08(m，3H).
元素分析 C24H25N3O3·11/4CF3CO2H计算值C，49.41;H，3.90;N，5.86.
实测值C，49.84;H，4.16;N，6.00.
5C.(S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐将(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮的非对映体混合物通过制备色谱(装填了2Kg 15-20mm Vydac C18RP硅胶的JY柱)纯化，用0.1/25/75TFA/CH3CN/H2O洗脱。标题化合物首先被洗脱并于减压除去溶剂和冷冻干燥后得到。
1H NMR(D2O)d7.99(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，6.09(dd，J＝7.9，5.6Hz，1H)，4.9-4.7(HOD峰模糊的m)，4.52(d，J＝18.9Hz，1H)，4.40(d，J＝18.8Hz，1H)，3.53(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.45-2.08(m，5H)，2.30(s，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C24H25N3O3·2CF3CO2H·1/4H2O计算值C，52.88;H，4.36;N，6.61.
实测值C，52.76;H，4.50;N，6.64.
5D.(R)-8-甲基-7-[1-[(S)-3-吡咯烷基羰基)氧]丙基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐将实施例5C分离过程中得到的剩余组分合并减压浓缩。利用实施例5C的条件于另外的制备色谱分离后得到标题化合物。
1H NMR(D2O)d8.00(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(s，1H)，6.09(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，4.93-4.679 HOD峰模糊的m 4.49(d，J＝18.9Hz，1H)，4.40(d，J＝19.0Hz，1H)，3.66-3.57(m，2H)，2.78(m，1H)，2.47(m，1H)，2.29(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15(m，2H)，1.17(t，3H).
元素分析 C24H25N3O3·7CF3CO2H·4H2O计算值C，35.83;H，3.17;N，3.30.
实测值C，35.86;H，3.24;N，3.64.
5E.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(R)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮氩气氛下，向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-脯氨酸(6.74g，31.3mmol)的CH2Cl2(47ml)混合物中加入二环己基碳二亚胺(3.22g，15.6mmol)。于室温搅拌2小时后，将混合物过滤并减压浓缩得N-[(二甲基乙氧基)羰基]-D-脯氨酸酐。将其加入到(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.5g，4.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(609mg，5.0mmol)的CH2Cl2(450ml)悬浮液中，氩气氛下将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用H2O(2×)洗涤，碳酸钾干燥并减压浓缩。残余物通过闪式色谱纯化，用0-2%MeOH/CHCl3溶剂梯度液洗脱得标题化合物。
5F.(R，S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐除了使用(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(R)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氧]丙基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例5B的方法制备标题化合物。1H NMR基本上与实施例5B的化合物相同。
元素分析C24H25N3O3·2CF2CO2H计算值C，53.25;H，4.31;N，6.65;
实测值C，53.07;H，4.68;N，7.02。
5G.(R)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐根据实施例5C的方法，经过(R，S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮的非对映体的分离得到标题化合物，元素分析C24H25N3O3·3CF3CO2H·H2O计算值C，47.19;H，3.96;N，5.50;
实测值C，47.24;H，4.30;N，5.83。
5H.(S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐根据实施例5C的方法，经过(R，S)-8-甲基-7-[1-[((R)-2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮的非对映体的分离得到标题化合物。
元素分析C24H25N3O3·8/3CF3CO2H·H2O计算值C，48.56;H，4.12;N，5.79;
实测值C，48.61;H，4.53;N，6.10。
实施例6(R，S)-7-[1-[[(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐6A.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用N，1-双[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-组氨酸，N，N′-二异丙基碳二亚胺和(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3A的方法制备标题化合物。
6B.(R，S)-7-[1-[[(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐根据实施例5B的方法，只是使用(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮并通过制备MPLC纯化，首先用0.1%TFA/H2O，随即用20-50%含0.1%TFA的H2O中的MeOH洗脱，制备标题化合物。1H NMR(D2O)d8.64和8.35(两个s，1H)，8.22(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(m，2H)，7.45(m，2H)，7.20(s，1H)，6.04(m，1H)，4.9-4.6(HOD峰模糊的m)，3.68-3.47(m，2H)，2.23和2.19(两个s，3H)，2.15-1.96(m，2H)，1.04和0.96(两个t，3H).
元素分析C25H25N5O3·2.8CF3CO2H
计算值C，48.18;H，3.67;N，9.18.
实测值C，48.29;H，3.93;N，9.15.
实施例7(±)-7-[1-[(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐7A.(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酸和(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3A的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.34(s，1H)，8.22(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.62(m，1H)，7.34(两个s，1H)，5.94(m，1H)，5.26(s，2H)，5.04(两个br d，J＝9.3Hz，1H)，4.36(两个d，J＝4.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.4-2.2(m，1H)，2.1-1.8(m，2H)，1.44和1.38(两个s，9H)，1.00(覆盖的t和d，9H).
7B.(±)-7-[1-[(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐除了使用(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3B的方法制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3，MeOH-d4)d8.39和8.35(两个s，1H)，8.20-8.13(m，1H)，7.94-7.81(m，2H)，7.66(明显的br t，1H)，7.41(两个s，1H)，6.05(m，1H)，5.25(s，2H)，3.98(两个d，J＝4.4Hz，1H)，2.55-2.36(m，1H)，2.33(s，3H)，2.14-1.90(m，2H)，1.15-1.01(m，9H).
元素分析 C24H27N3O3·CF3CO2H·7/4H2O计算值C，56.67;H，5.76;N，7.63.
实测值C，56.65;H，5.62;N，7.29.
实施例8(±)-7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸酯8A.(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮氩气氛下向含有2-甲基-2-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸(406mg，2.0mmol)和二环己基碳二亚胺(432mg，2.0mmol)的CH2Cl2(3ml)中的混合物中加入(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(153ml，0.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg)。室温下将所得混合物搅拌4天，然后倾入CH2Cl2中，依次用5%NaHCO3水溶液，0.5NHCl和H2O洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过柱色谱(硅胶)纯化残余物，用1.5-5%MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度液洗脱得灰白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.33(s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.62(m，1H)，7.33(s，1H)，5.92(dd，J＝7.5，6.3Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.10(br s，1H)，2.38(s，3H)，2.08-1.82(m，2H)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)，1.41(s，9H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
8B.(±)-7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐除了使用(±)-8-甲基-7-[1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3B的方法制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)d8.67(s，1H)，8.11(m，2H)，7.84(m，1H)，7.70(m，1H)，7.21(s，1H)，5.85(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.24(s，3H)，2.1-1.83(m，2H)，1.52(s，3H)，1.49(s，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H).
元素分析 C23H25N3O3·CF3CO2H·2H2O计算值C，55.45;H，5.58;N，7.76.
实测值C，55.85;H，5.19;N，7.83.
实施例9(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐9A.(±)-2-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-2-氰基-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3A的方法制备标题化合物。
9B.(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-2-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3B的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d8.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.91(明显的br t，J＝6.7Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.98(br s，2H)，2.26(s，3H)，2.05-1.81(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析C22H20N4O3·3/2CF3CO2H·H2O计算值C，52.00;H，4.10;N，9.70.
实测值C，52.04;H，4.32;N，9.73.
实施例10(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-12-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐10A.(±)-12-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-12-氰基-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3A的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.31(dJ＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.32(s，1H)，5.95(明显的br t，J＝7.0Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.0(br s，1H)，4.03(m，2H)，2.38(s，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
10B.(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-12-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐除了使用(±)-12-氰基-8-甲基-7-[1-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例3B的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，1H)，7.36(s，1H)，6.00(明显的t，J＝6.6Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.92(br s，2H)，2.33(s，3H)，2.08-1.82(m，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C22H20N4O3·3/2CF3CO2H·5/2H2O计算值C，49.67;H，4.42;N，9.27.
实测值C，49.41;H，4.23;N，9.29.
实施例11(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-吡咯烷基羰基)氨基乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐11A.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例5E的方法制备标题化合物。
11B.(R，S)-8-甲基-7-[1-[[(S)-(2-吡咯烷基羰基)氨基乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐除了使用(R，S)-8-甲基-7-1-[[[[(S)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷基羰基]氨基]乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例5B的方法制备标题化合物。
元素分析C26H28N4O4·3/2CF3CO2H·H2O计算值C，53.62;H，4.89;氮，8.63。
实测值C，53.64;H，5.29;氮，8.50。
实施例12(±)-8-甲基-7-[1-[[(二甲氨基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物12A.(±)-7-[1-[(氯乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮向(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(306mg，1.0mmol)和新蒸过的CHCl3(45ml)的悬浮液中加入氯代乙酸酐(205mg，1.2mmol)、吡啶(80ml，1.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(12.2mg，0.1mmol)。将于20分钟后变成均匀的所得混合物于室温搅拌过夜，混合物减压浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2，依次用H2O(2×)、0.1N NaOH和H2O洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(d，1H)，7.85(m，1H)，7.65(m，1H)，7.33(s，1H)，5.99(dd，1H)，5.28(s，2H)，4.19(s，2H)，2.40(s，3H)，2.12-1.95(m，2H)，1.00(t，3H).
元素分析 C21H19ClN2O3·1/2 H2O计算值C，64.37;H，5.14;N，7.15.
实测值C，64.29;H，4.86;N，6.82.
12B.(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮向(±)-7-[1-[(氯乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(100mg，0.26mmol)于丙酮(10ml)中的混合物中加入碘化钠(150mg，1.0mmol)，将获得的溶液加热回流1小时，冷却下有固体沉淀生成。真空除去溶剂，残余物于CH2Cl2和H2O间分配。有机萃取液用H2O(3×)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.66(m，1H)，7.38(s，1H)，5.91(dd，J＝7.9，6.0Hz，1H)，5.26(two s，2H)，3.84(d，J＝10.1Hz，1H)，3.75(d，J＝10.1Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.10-1.83(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析C21H19IN2O3·1/2H2O计算值C，52.19;H，4.17;N，5.80.
实测值C，52.16;H，4.05;N，5.39.
12C.(±)-8-甲基-7-[1-[[(二甲氨基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物将二甲胺气体引入含有(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(50mg，0.11mmol)的无水CH2Cl2(15ml)的溶液中。将所得溶液搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物于CH2Cl2和H2O间分配，有机层用H2O洗涤数次并用硫酸钠干燥。向此溶液中吹入HCl气，将获得的絮状混合物搅拌15分钟，然后真空浓缩，残余物溶于H2O并冷冻干燥得橙色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d8.68(s，1H)，8.15a和8.12(两个覆盖的d，2H)，7.86(m，1H)，7.71(m，1H)，7.17(s，1H)，5.96(明显的br t，1H)，5.26(s，2H)，4.41(s，2H)，2.84(br s，6H)，2.26(s，3H)，2.20-1.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).CIMS(NH3，m/e，相对强度)392(100)[(M+H)+].
元素分析C23H25N3O3·2HCl·13/8H2O计算值C，55.96;H，6.18;N，8.51.
实测值C，56.27;H，6.03;N，8.04.
实施例13(±)-7-[1-[[(1，4′-联哌啶-1′-基)乙酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮氢碘化物向(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(50mg，0.11mmol)的CH2Cl2(4ml)的悬浮液中加入4-哌啶基哌啶(17.6mg，0.11mmol)。于室温搅拌3.5小时后，薄层色谱分析显示反应未完全。再加入4-哌啶基哌啶(2.7mg，0.016mmol)，继续搅拌2天。混合物减压浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，用0-100%含HOAc的H2O中的MeOH的溶剂梯度液洗脱，冷冻干燥后得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.35(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.63(m，1H)，7.34(s，1H)，5.94(明显的t，1H)，5.26(s，2H)，3.32(s，2H)，3.00(br m，2H)，2.37(s，3H)，2.6-1.4(m，13H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C31H38N4O3·1/4 HI·3/8H2O计算值C，67.28;H，7.10;N，10.12.
实测值C，67.67;H，6.79;N，9.69.
实施例14(±)-8-甲基-7-[1-[(4-吗啉基乙酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和吗啉，根据实施例13的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.51(s，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.70(m，1H)，7.53(s，1H)，5.98(dd，J＝7.4，5.9Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.29(s，2H)，4.02(br s，4H)，3.45(HOD峰部分模糊的brs)，2.33(s，3H)，2.10-1.87(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C25H27N3O4·2HCl·H2O计算值C，57.25;H，5.96;N，8.01.
实测值C，57.37;H，6.28;N，7.65.
实施例15(±)-8-甲基-7-[1-[[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和N-甲基哌嗪，根据实施例13的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d8.67(s，1H)，8.15(m，2H)，7.87(m，1H)，7.72(m，1H)，7.11(s，1H)，5.84(m，1H)，5.25(s，2H)，3.5-2.6(m，13H)，2.23(s，3H)，2.04-1.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
元素分析 C26H30N4O3·2HCl·9/2H2O计算值C，52.00;H，6.88;N，9.33.
实测值C，52.12;H，9.11;N，9.30.
实施例16(±)-7-[1-[[(1-咪唑基)乙酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和咪唑，根据实施例13的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d9.17(s，1H)，8.60(s，1H)，8.34(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m，1H)，7.61(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.41(br s，1H)，5.95(m，1H)，5.65(d，1H)，5.42(d，1H)，5.33(s，2H)，2.36(s，3H)，2.1-1.9(m，2H)，1.07(t，3H).
元素分析 C24H22N4O3·2HCl·11/4H2O计算值C，53.68;H，5.35;N，10.43.
实测值C，53.52;H，5.58;N，10.29.
实施例17(±)-8-甲基-7-[1-[(吡啶鎓基乙酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮碘化物除了使用(±)-7-[1-[(碘乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和吡啶，根据实施例13的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d9.09(d，J＝5.5Hz，2H)，8.65(t，J＝7.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.17(m，3H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)，7.50(s，1H)，6.05(d，J＝17.2Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.87(d，J＝17.2Hz，1H)，5.30(s，2H)，2.31(s，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C26H24IN3O3·1/4H2O计算值C，55.97;H，4.43;N，7.53.
实测值C，55.72;H，4.30;N，7.26.
实施例18(±)-7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物18A.(±)-7-[1-[[4-(氯甲基)苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和4-(氯甲基)苯甲酸，根据实施例3A的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.33(s，1H)，8.16(m，3H)，7.91(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.61(m，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(s，1H)，6.11(dd，J＝8.1，6.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.63(s，2H)，2.45(s，3H)，2.21-1.93(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H).
元素分析 C27H23CIN2O3·1/2H2O计算值C，69.30;H，5.17;N，5.99.
实测值C，69.39;H，5.16;N，6.02.
18B.(±)-7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物将含有(±)-7-[1-[[4-(氯甲基)苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(35mg，0.08mmol)和碘化钠(57mg，0.38mmol)的无水丙酮(50mg)悬浮液加热回流1小时，然后将其冷却并于室温搅拌过夜。向此混合物中鼓泡吹入二乙胺数分钟，将混合物于室温搅拌1小时，混合物减压浓缩，残余物于H2O和CH2Cl2间分配。有机层用H2O洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用0-5%MeOH/CH2Cl2溶剂梯度液洗脱。分离出的物质用3ml H2O和0.3ml 0.1N NCl处理并冷冻干燥得灰棕色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.44(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，2H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.55(s，1H)，6.14(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.31(s，2H)，2.80(s，6H)，2.44(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C29H29N3O3·3/2HCl·7/2H2O计算值C，59.51;H，6.46;N，7.18.
实测值C，59.91;H，6.85;N，6.85.
实施例19(±)-8-甲基-7-[1-[[4-(吡啶鎓基甲基)苯甲酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐氩气氛下向(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(77mg，0.25mmol)的吡啶(8ml)悬浮液中加入4-(氯甲基)苯甲酸(250mg，1.3mmol)。将获得的混合物于室温搅拌2.5天，然后减压浓缩。残余物于H2O和CH2Cl2间分配并分离各相。水相通过加入5%NaHCO3水溶液调至pH7.5并用CH2Cl2再萃取。将水层减压浓缩，残余物施用于RP18柱并用H2O-MeOH的溶剂梯度液洗脱。分离出的物质再于RP18柱是进行两次色谱分离，用0.1%TFA/H2O-0.1%TFA/MeOH溶液梯度液洗脱，冷冻干燥后得标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d 9.07(d，J＝5.7Hz，2H)，8.46(m，1H)，8.39(s，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.13(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.27(s，2H)，2.42(s，3H)，2.2-2.0(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C34H28F3N3O5·5/2CF3CO2H·5/2H2O计算值C，49.53;H，3.78;N，4.44.
实测值C，49.53;H，3.31;N，4.27.
实施例20(±)-7-[1-[[(氯甲基)羟基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三乙胺盐氩气氛下向(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(92mg，0.3mmol)的CH2Cl2(5ml)的悬浮液中加入Et3N(42ml，0.3mmol)，随后加入氯甲基膦二氯(31ml，0.3mmol)。将所得混合物于室温搅拌2.5天，然后加入Et3N(42ml)和MeOH(200ml)并继续搅拌过夜。将混合物减压浓缩，残余物于H2O和CH2Cl2间分配，有机层用H2O(2×)洗涤，并将合并的水萃取冷冻干燥，将获得物置于RP18柱，用H2O-MeOH的溶剂梯度液洗脱，冷冻干燥得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d8.27(br s，1H)，8.13(m，1H)，7.9-7.5(m，4H)，5.60(m，1H)，5.19(br s，2H)，3.49(br d，J＝10.2Hz，2H)，3.05(m，～3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，～5-6H)1.00(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C20H20ClN2O4P·1/2C6H15N·7/4H2O计算值C，55.15;H，6.24;N，6.99.
实测值C，54.94;H，5.81;N，6.92.
实施例21(±)-7-[1-[(2-氰乙氧基)羟基氧膦基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮钠盐在排斥水分的条件下将于无水吡啶(4.0ml)中的(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(153mg，0.50mmol)、2-氰乙基磷酸酯(根据Moffatt，J.G.Am.Chem.Soc.1963，85，1118的方法由322mg，1.0mmol钡盐衍生的)和N，N′-二环己基碳二亚胺(462mg，2.24mmol)于45℃加热24小时。向此反应中加入水和MeOH，将溶剂于真空下全部汽提掉，与NaOAc一起加入另外的H2O和MeOH，过滤除去不溶固体，将溶剂再次汽提掉。将残余物以水溶液形式施用于Partisil40 ODS-3反相柱上并用0-10%MeOH/H2O的梯度液洗脱，得标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)d8.58(s，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.71(s，1H)，7.68(m，1H)，5.54(m，1H)，5.29(s，2H)，3.98(m，2H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.07-1.88(m，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C22H21N3NaO5P·15/4H2O计算值C，49.96;H，5.43;N，7.94.
实测值C，49.95;H，5.22;N，7.63.
实施例22(±)-8-甲基-7-[1-[(膦酰基)氧]丙基]甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三甲胺盐向于MeOH(1.0ml)中的(±)-7-[1-[(2-氰基乙氧基)羟基氧膦基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮钠盐(89.4mg，0.19mmol)中加入1NNaOH(1.65ml)，将反应混合物于氩气氛下室温搅拌7小时。反应用1NHCl(1.75ml)酸化，汽提并再溶于H2O中。将此溶液施用于Partisil40ODS-3反相柱上并用0-100%MeOH/H2O的梯度液洗脱。以钠盐形式洗脱下一些标题化合物后，以后洗脱下的其它组分大部分是游离酸形式。将酸性组分溶于MeOH，加入于MeOH中的(CH3)3N使pH升至约10，汽提除去MeOH，加入H2O并将溶液冷冻干燥得标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4/D2O)d8.58(s，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.74(s，1H)，7.68(m，1H)，5.50(br dd，1H)，5.26(s，2H)，2.92(s，～6.5H)，2.33(s，3H)，1.95(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C19H18N2O5P·3/4C3H10N·1/4Na·9/2H2O计算值C，49.35;H，6.72;N，7.45.
实测值C，49.41;H，6.43;N，7.02.
实施例23(±)-7-[1-[[(氨甲基)羟基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮23A.(±)-7-[1-[[[[[(9-芴基甲氧基)羰基]氨基]甲基]羟基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用(±)-7-(1-羟丙基)-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和[[[(9-芴基甲氧基)羰基]氨基]甲基]膦酸，根据实施例21的方法制备标题化合物。
元素分析 C35H32N3O6P·9/8H2O
计算值C，65.49;H，5.38;N，6.55.
实测值C，65.83;H，5.28;N，6.14.
23B.(±)-7-[1-[[(氨甲基)羟基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮于带盖的管形瓶中将Mt2NH(10ml)和(±)-7-[1-[[[[[(9-芴基甲氧基)羰基]氨基]甲基]羟基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(328mg，0.51mmol)的混合物于室温搅拌3小时，将反应混合物汽提至干，加入H2O。将部分溶液用EtOAc萃取，过滤并冷冻干燥得粘稠油状物，将其用CH3CN研制得金黄色固体。将固体溶于H2O并冷冻干燥得部分Et2NH盐形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.49(s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.69(重叠的s和m，2H)，5.59(dd，J＝14.9，6.5Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.98(q，J＝7.2Hz，～1.1H)，2.85(dd，J＝12.7，2.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.02-1.83(m，2H)，1.31(t，I＝7.3Hz，～1.8H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H).
元素分析 C20H22N3O4P·1/4C4H11N·5H2O计算值C，49.68;H，6.90;N，8.97.
实测值C，50.08;H，6.49;N，8.46.
实施例2412-[[(氨基乙酰基)氧]甲基]-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐24A.8-甲基-12-[[[[[(1，1-二甲乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮除了使用12-(羟甲基)-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸，根据实施例5E的方法制备标题化合物。
24B.12-[[(氨基乙酰基)氧]甲基]-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮三氟乙酸盐除了使用8-甲基-12-[[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮，根据实施例5B的方法制备标题化合物。1H NMR(D2O/DSS)d7.6-7.3(m，4H)，6.64(s，1H)，5.58(s，2H)，4.58(s，2H)，4.20(s，2H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.94(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C22H21N3O4·CF3CO2H·H2O计算值C，55.07;H，4.62;N，8.03.
实测值C，55.32;H，4.69;N，7.98.
实施例258-甲基-12-[[(4-吗啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物室温氩气氛下向12-羟甲基-8-甲基-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(523mg，1.56mmol)的无水CH2Cl2(58ml)的悬浮液中加入无水吡啶(130μl，1.61mmol)和二甲氨基吡啶(19mg，0.16mmol)。将反应搅拌10分钟，然后用一份碘代乙酸酐(554mg，1.57mmol)处理。1小时后，混浊的橙色溶液用吗啉(815μl，9.4mmol)处理并搅拌1小时。将反应混合物过滤除去吗啉氢碘酸化钠，于15℃将滤液真空浓缩，通过闪式色谱纯化，用2%CHCl3中的MeOH洗脱，除去溶剂后得黄色粉末，将其悬浮于H2O(10ml)中并用0.1N HCl(16ml)处理至pH1.7。将获得的浆状液过滤并用MeCN，随后用Mt2O洗涤，得黄色片状标题化合物(mp.148-150℃(分解))。
1H NMR(CDCl3)d8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.70(m，1H)，7.25(s，1H)，5.77(s，2H)，5.50(s，2H)，3.73(m，4H)，3.33(s，2H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H).
元素分析 C26H27N3O5·HCl·1/2H2O计算值C，61.60;H，5.77;N，8.29.
实测值C，61.62;H，5.94;N，8.25.
实施例268-[[(二甲氨基乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物26A.8-[[(碘代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮氩气氛下向(±)-3-乙基-1，11-二氢-3-羟基-3H，13H-呋喃并[3′，4′∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-13-酮(320mg，1.00mmol)的无水CH2Cl2(20ml)的悬浮液中于4分钟内加入氢化二异丁基铝(1.10ml，1.0M于CH2Cl2中)。15分钟后加入一份碘代乙酸酐(530mg，1.50mmol)，2小时后，向反应中加入MeOH(10ml)，搅拌20分钟后，真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2并于硅胶上进行色谱分离，用0-5%MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱，得标题化合物和一些未反应的原料。
1H NMR(CDCl3)d8.42(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.69(m，1H)，7.29(s，1H)，5.33(s，4H)，3.70(s，2H)，2.99(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).CIMS(NH3，m/e，rel.int.)489(100)[(M+H)+].
元素分析 C21H17IN2O4·1/2H2O计算值C，50.72;H，3.65;N，5.63.
实测值C，50.53;H，3.35;N，5.45.
26B.8-[[(二甲氨基乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物用(CH3)2NH气(球形瓶)将8-[[(碘代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(48.8mg，0.098mmol)的无水CH2Cl2(5ml)的悬浮液覆盖。几分钟内固体溶解并于5分钟后将反应汽提至干。将残余物溶于CH2Cl2，先用5%NaHCO3水溶液洗涤，再用H2O洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将残余物悬浮于H2O(20ml)中，加入1N HCl(100μl)溶解大部分固体，过滤后，冷冻干燥提标题化合物。1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.47(s，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.44(s，1H)，5.38(s，2H)，5.35(s，2H)，3.95(s，2H)，3.05(s，6H)，3.02(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H).
元素分析 C23H23N3O4·HCl·7/4H2O计算值C，58.35;H，5.86;N，8.88.
实测值C，58.26;H，5.51;N，8.68.
实施例278-[[(4-吗啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物在排斥水分条件下将8-[[(碘代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(138.2mg，0.278mmol)的含有吗啉(75μl，0.86mmol)的无水CH2Cl2(18ml)的悬浮液搅拌1.5小时，加入H2O并分层。有机层依次用H2O、5%NaHCO3水溶液，最后用H2O洗涤。Na2SO4干燥后，将有机层汽提至干，加入H2O(50ml)和1N HCl(284μl)溶解全部残余物。冷冻干燥得标题化合物。
1H NMR(CDCl3/MeOH-d4)d8.50(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.72(m，1H)，7.47(s，1H)，5.37(s，2H)，5.35(s，2H)，4.08(br s，4H)，3.99(s，2H)，3.50(br s，4H)，3.05(s，6H)，3.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析 C25H25N3O5·5/4HCl·7/4H2O计算值C，57.24;H，5.72;N，8.01.
实测值C，57.17;H，5.33;N，7.62.
权利要求
1.式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
其中R7是-H、-CN；低级烷基或-(CH2)nCH2V其中n=0-3；R9是-H、-OR、-NRR1、-CN、-(CH2)nCH2V其中n=0-3；R10是-H、-OR、-NRR1，-CN、-COR12、-CH(OH)R12、-O-(CH2)1-5CH2NRR1、-OC(O)NRR1、1，4′-联哌啶-1′-羧基，-(CH2)nCH2V其中n=0-3；V是-OH，-OCOR14、OP(O)(OH)R15或NRR1；R11是-H或-OR；R12是-H或低级烷基；R和R1分别选自-H、-C1-6烷基，当R和R1在氮上取代时，R和R1可一起形成5-7节的饱和的含氮杂环；R14是-CR12R16R17；-(CH2)nCH2R17(其中n=1-3)；
(其中n=0或1，CH2R17可在苯基的2，3或4位上取代)；-O(CH2)nCH2R17(其中n=1-3)；-NRR1；-NH(CH2)nCH2R17(其中n=1-3)；R15是OH，OR18或CH2NH2；R16是H或任何天然存在的氨基酸侧链；R17是NRR1，
其中X是任何药物上可接受的阴离子；R18是低级烷基；X是-CHR3R4或
Y是-CH3或-CH2OR2；R2是-H，-C(O)H，-COR14或-P(O)(OH)R15；R3是-OH，-OCOR14或-OP(O)(OH)R15；R4是-H，低级烷基或-OR；R6是-H或低级烷基。其条件是a).如果R7、R9、R10或R11之一不是-H，则其余的仅有一个可以不是-H；b).R7、R9、R10或R11中仅有一个可以是-NRR1；c).当X是-CHR3R4和R4是-OR时，R3是-OH；d).当Y是-CH2OR2时，X是
e).当R7、R9、R10和R11都是-H、Y是-CH3时，X不是-C(O)H、-CH2OH、-C(O)CH2CH3或-CH(OH)CH2CH3；f).当R7、R9、R10和R11都是-H、Y是-CH2OC(O)H时，X不是-C(O)CH2CH3；和g).当R7、R9、R10和R11和Y都是-H时、X不是-CH2OH或-C(O)H。
2.权利要求1的化合物，其中R7，R9，R10和R11分别为-H，X是-CHR3R4其中R4是-H或低级烷基;或X是
其中R6是-H或低级烷基;Y是-CH3或CH2OR2。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
4.权利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(3-氨基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
5.权利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(2-吡咯烷基羰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
6.权利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
7.权利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[[(2-吡咯烷基羰基)氨基乙酰基]氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
8.权利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(4-吗啉基乙酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
9.权利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(吡啶鎓基乙酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮碘化物。
10.权利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[[4-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
11.权利要求2的化合物，其中所述化合物是8-甲基-7-[1-[(膦酰基)氧]丙基]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
12.权利要求2的化合物，其中所述化合物是7-[1-[[(氨基甲基)羟基氧膦基]氧]丙基]-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
13.权利要求1的化合物，其中X是
Y是CH2OR2。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物是8-[[(4-吗啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
15.权利要求1的化合物，其中R7是CH2OR2，X是
Y是-CH3。
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物是8-甲基-12-[[(4-吗啉代乙酰基)氧]甲基]-7-(1-氧代丙基)中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮盐酸化物。
17.权利要求1的化合物，其中R7，R9和R11为-H，其条件是R10不是-H。
18.权利要求17的化合物，其中R10是-OR，-CN，-COR12或-(CH2)nCH2V;X是-CHR3R4其中R4是-H或低级烷基，或X是
19.权利要求18的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-2-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
20.权利要求18的化合物，其中R10是-(CH2)nCH2V，X是
R6是CH2CH3。
21.权利要求1的化合物，其中R7和R11分别为-H;其条件是R9和R10均不为-H。
22.权利要求21的化合物，其中R9是-(CH2)nCH2V;R10是-OR;X是-CHR3R4其中R4是-H或低级烷基，或X是
Y是-CH3或CH2OR2。
23.权利要求1的化合物，其中R9，R10和R11分别为-H;其条件是R7不是-H。
24.权利要求23的化合物，其中R7是低级烷基，-CN或-(CH2)nCH2V;X是-CHR3R4其中R4是-H或低级烷基，或X是
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物是7-[1-[(氨基乙酰基)氧]丙基]-12-氰基-8-甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮。
26.权利要求1的化合物，其中R7，R10和R11分别为-H;其条件是R9不是-H。
27.权利要求26的化合物，其中R9是-OR，X是-CHR3R4其中R4是-H或低级烷基。
28.权利要求1的化合物，其中R7，R9和R10分别为-H;其条件是R11不是-H。
29.一种制剂，它包括权利要求1的化合物以及与其混合的载体或赋形剂。
30.权利要求29的制剂，其中载体是药物上可接受的载体或赋形剂。
31.一种治疗病毒感染的方法，它包括给需要的感染宿主施用单独的或与载体混合的有效量的权利要求1-28的任一权利要求的化合物或其药物上可接受的盐，或权利要求29或30的制剂。
全文摘要
本发明提供用抗病毒的取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮化合物治疗病毒感染的方法，抗病毒的取代的中氮茚并[1，2-b]喹啉酮化合物及其药物组合物。
文档编号C07D471/04GK1083064SQ93105930
公开日1994年3月2日 申请日期1993年4月17日 优先权日1992年4月17日
发明者D·A·堡吉斯, R·P·赫茨堡, R·K·约翰逊, W·D·金斯伯里 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司