专利名称：经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途的制作方法
经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途 本分案申请是基于申请号为200680047925. 5，申请日为2006年12月6日，发明名称为“经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途”的原始中国专利申请的分案申请。
背景技术：
本发明涉及经色原烷取代的苯并咪唑衍生物。此类化合物具有选择性酸泵抑制活性。本发明还涉及药物组合物、治疗和使用方法，所述药物组合物包含用于治疗由酸泵调节活性特别是酸泵抑制活性介导的病症的上述衍生物。已充分地确定质子泵抑制剂(PPIs)是前药，所述前药经历酸催化的化学重排从而允许它们通过与H+/K+-ATP酶的半胱氨酸残基的共价结合来抑制该酶(Mchs，G.等人， Digestive Diseases and Sciences, 1995,40, 3S-23S ;Sachs 等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995，35, 277-305.)。然而，和PPIs不同，酸泵拮抗剂通过H+/K+-ATP酶的可逆钾竞争性抑制作用来抑制酸分泌。SCffi8080是此类可逆抑制剂中的一个，且已进行了广泛研究。 其他更新的试剂(revaprazan、soraprazan、AZD-0865和CS-526)已进入确认其在人中的功效的临床试验(Pope, Α. ；Parsons, Μ. , Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5 ；Vakil, N. , Alimentary Pharmacology and Therapeutics，2004，19，1041—1049.)。 通常，酸泵拮抗剂用于治疗多种疾病，包括胃肠疾病、胃食管疾病、胃食管返流疾病(GERD)、 咽喉返流疾病(laryngopharyngeal reflux disease)、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、非类固醇抗炎药(NSAID)引发的溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的感染、消化不良、机能性消化不良、佐林格-埃利森综合征、非糜烂性返流病(NERD)、内脏痛、癌症、胃灼热、碌心、食管炎、吞咽困难、唾液过多、气道病症(airway disorder)或哮喘(在下文中，称为 “ΑΡΑ 病，，；Kil jander，iToni 0, American Journal of Medicine, 2003, 115(Suppl. 3A) ,65S-71S ； Ki-Baik Hahm 等人，J. Clin. Biochem. Nutr，2006，38，(1)， 1-8.)。W004/054984涉及一些化合物，例如茚满基氧基苯并咪唑衍生物，作为酸泵拮抗剂。存在对提供新的酸泵拮抗剂的需要，所述新的酸泵拮抗剂是用于治疗疾病的良好的药物候选物，且解决PPIs未满足的需要。特别地，优选化合物应当有效地结合酸泵同时显示对于其他受体的极小的亲和力和显示作为胃中酸分泌的抑制剂的活性。它们应当在胃肠道被充分吸收，是代谢稳定的且具有有利的药物代谢动力学性质。它们应当是无毒性的。 此外，理想的药物候选物可以以稳定的、不吸湿性的和容易配制的物理形式存在。发明概述在本发明中，现已发现具有用色烷基团取代的苯并咪唑结构的化合物新类型显示酸泵抑制活性且显示作为药物候选物的有利性质，从而用于治疗由酸泵抑制活性介导的病症例如APA病。本发明提供了下列式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其前药
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氧原子；R2和R3独立地是C1-C6烷基，所述C1-C6烷基是未取代的或经1至3个独立地选自卤原子、羟基、C1-C6烷氧基和二(C1-C6烷基)氨基的取代基取代的；或R2和R3与它们附着的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代基团，所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌嗪基和所述吗啉代基团是未取代的或经选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的。R4> R5> R6和R7独立地是氢原子、卤原子或C1-C6烷基；和 R8是氢原子。
3.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中-A-B-是-O-CH2-或-CH2-O-；X是氧原子； R1是C1-C6烷基；R2和R3独立地是未取代的或经1至3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基和C1-C6烷氧基；或R2和R3与它们附着的氮原子一起形成未取代的或经选自羟基、C1-C6 烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的吡咯烷基；R4> R5> R6和R7独立地是氢原子、卤原子或C1-C6烷基；和R8是氢原子。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自4_[ (5，7- 二氟-3，4- 二氢-2H-色原烯-4-基)氧基]-N，N，2-三甲基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺；4- [ (5，7- 二氟-3，4- 二氢-2H-色原烯-4-基)氧基]_2_甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-IH-苯并咪唑；4- [ (5-氟-3，4- 二氢-2H-色原烯-4-基)氧基]-N, N，2-三甲基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺。
5.权利要求1的化合物或其药学上接受的盐，其选自(-)-4- [ ((4S) -5，7- 二氟-3，4- 二氢-2H-色原烯-4-基)氧基]-N，N，2-三甲基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺；(-)-4-[(5，7- 二氟-3，4- 二氢-2H-原烯-4-基)氧基]_2_甲基_6_(吡咯烷-1-基羰基)-IH-苯并咪唑；(-)-4-[(5-氟-3，4- 二氢-2H-色原烯-4-基)氧基]-N，N，2-三甲基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺。
6.权利要求1的化合物，其中氨基或氮保护基团是苄基、叔丁氧羰基或甲苯磺酰基。
7.包含权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
8.治疗有效量的权利要求1至6任一项中所述的化合物或药物学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物对象包括人的由酸泵抑制活性介导的病症的药物中的用途。
9.权利要求8中所述的用途，其中所述病症是胃肠疾病、胃食管疾病、胃食管返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID引发的溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌的感染、消化不良、机能性消化不良、佐林格-埃利森综合征、非糜烂性返流病 (NERD)、内脏痛、癌症、胃灼热、恶心、食管炎、吞咽困难、唾液过多、气道病症或哮喘。
全文摘要
本发明涉及式(I)的经色原烷取代的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O或NH，且-A-B-为-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-，和包含此类化合物的组合物和此类化合物作为酸泵抑制剂的用途，即在治疗由酸泵拮抗活性介导的病症中的用途，所述病症是例如，但不限于胃肠疾病、胃食管疾病、胃食管返流疾病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID引发的溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌的感染、消化不良、机能性消化不良、佐林格-埃利森综合征、非糜烂性返流病(NERD)、内脏痛、胃灼热、恶心、食管炎、吞咽困难、唾液过多、气道病症或哮喘。
文档编号A61P35/00GK102321077SQ20111013996
公开日2012年1月18日 申请日期2006年12月6日 优先权日2005年12月19日
发明者小池广记, 花泽毅 申请人:拉夸里亚创药株式会社