专利名称：尼莫地平着色软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及尼莫地平软胶囊制剂及其制备方法，尤其涉及尼莫地平的着色软胶囊制剂及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平属第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，是临床应用广泛的脑循环代谢改善剂之一，除选择性作用于脑血管外，还兼有神经和精神药理活性。临床药理学研究证明尼莫地平可用于蛛网膜下腔出血、偏头痛、脑卒中、突发性耳聋以及慢性血管疾患所致脑功能紊乱，被认为是治疗脑血管痉挛和脑缺血疾患很有希望的药物。临床上广泛用于脑动脉瘤和蛛网膜下腔出血，急性缺血脑卒中、脑梗塞、脑积水、癫痫、偏头痛、突发性耳聋及轻中度血高压病等。
我国于1989年由山东新华制药厂及天津中央制药厂研制成功尼莫地平原料及片剂、胶囊剂。但因尼莫地平难溶于水，在胃肠道不易被吸收，且因制剂工艺原因和尼莫地平原料的多晶型现象，造成主药溶出困难，生物利用度低，在一定程度上限制了其临床应用。
并且，尼莫地平光稳定性差，尤其在液态状态下光稳定性更差，极易见光分解。一般的尼莫地平液体制剂很难达到临床应用可接受的稳定性。
发明内容
为了克服尼莫地平片剂、胶囊剂生物利用度低的不足，本发明根据尼莫地平溶解特性，研制了尼莫地平着色软胶囊制剂，在本剂型中，尼莫地平处于溶液状态，生物利用度显著提高，并且在软胶囊的囊材中加入了微粉化达400目的遮光剂氧化铁棕微粉，可以阻断日光对药物的影响，与片剂相比具有更好的光稳定性。
本发明提供了一种尼莫地平着色软胶囊制剂，尼莫地平是以溶液状态密封于软胶囊中，其中在所述软胶囊的囊材中加入氧化铁棕微粉。其中，氧化铁棕微粉的粒度为25μm至30μm，即过400目筛。
在本发明中，尼莫地平着色软胶囊的囊材含有明胶、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化铁棕微粉。氧化铁棕微粉在囊材中的重量百分比为0.3-0.5％，优选的重量百分比为0.4％。在本发明中，明胶、甘油、水、和尼箔金乙酯的加入量没有特别的限定，在本领域普通技术人员公知的范围内，其中明胶、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化铁棕微粉的优选重量比为1∶0.5∶1∶0.00375∶0.01。
在本发明中，软胶囊的内容物为尼莫地平、PEG-400和吐温-80。本发明的软胶囊中还可以加入任何可药用的辅料，只要加入的辅料不相反地破坏本发明的效果。″药用辅料″是指制药领域通常认为是安全、无毒性的辅料，并且它们既无生物学活性也无不良作用。例如本发明的软胶囊中可以加入防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，抗氧剂，着色剂等。本发明的药物组合物也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除尼莫地平外的其它活性成分。
本发明还提供了尼莫地平着色软胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤a)将尼莫地平、PEG-400和吐温-80加热溶解；b)将明胶、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化铁棕微粉加热熔融，并搅拌均匀；c)压丸、定型，得到本发明的尼莫地平着色软胶囊制剂。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是1)内容物选用PEG-400及吐温-80作溶剂在避光及保持真空条件下，加热搅拌溶解尼莫地平。
2)囊材将明胶、甘油、水、尼箔金乙酯及经水飞研磨达400目的氧化铁棕移入溶融锅内，在保持真空及搅拌条件下，经过夹层水浴循环加热熔融，经保温10小时后使用。
3)压丸使用的压丸设备为中国运载火箭技术研究院十五所研制的软胶囊机，胶液经扩展箱、滚筒、控制形成一定厚度的胶带，内容物由排液泵精确计量后经喷体喷入胶囊，由专用模具压制成型，并经定形、洗丸、干燥抛光后，即可制造出尼莫地平着色软胶囊。
在本发明的尼莫地平着色软胶囊制剂中，尼莫地平处于溶液状态。服用后，在体内随着囊材的溶化，尼莫地平即以溶液状态释放出来，大大减少了其溶解、溶出过程，从而可显著提高其生物利用度及临床疗效。且囊材中加入了微粉化达400目的遮光剂氧化铁棕微粉，可以阻断日光对药物的影响，与片剂相比，光稳定性大为提高，足以应用于临床。
本发明采用着色软胶囊这一剂型，将难溶于水的尼莫地平溶解成溶液，使其以分子状态存在，减少了制剂进入机体后的溶出过程而直接由肠道吸收进入血液，避免了尼莫地平多晶型现象对溶出度的影响，同时，在囊材中加入了氧化铁棕微粉，以阻滞外界光线对内容物的照射，从而保护尼莫地平不受光解，大大提高了本品的稳定性，克服了尼莫地平溶液光稳定性差的缺点，本发明的软胶囊制剂光稳定性、生物利用度以及临床疗效均大为提高。
实施例11、配料称取200g尼莫地平溶于3960g聚乙二醇400和340g吐温-80后，在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至尼莫地平全部溶解，在配料过程中，加热温度控制为60-70℃，真空度为0.06-0.08MPa。溶解完后，在保持真空及搅拌情况下，冷却到30℃以下。
2、溶解称取3500g水、1750g甘油、3500g明胶，依次加入化胶罐内，搅拌成均匀颗粒，加入75g20％尼箔金乙酯醇溶液以及35g经水飞研磨达400目的氧化铁棕混悬液，用95-105℃的热水通过化胶罐夹层循环加热，并保持搅拌进行溶胶。溶胶过程保持0.06-0.08MPa的真空度。溶胶完后，对胶液抽真空，至胶液表面平滑无气泡，最后用100目筛网过滤，在50-55℃温度下保温10小时后备用。
3、压丸使用软胶囊机进行压制。压丸温度控制为20-25℃，相对湿度控制为40-60％。
4、定形将压制好的胶丸送入干燥转笼定形，定形时间为2小时。
5、洗丸定形好的胶丸用95％以上乙醇洗涤两次。
6、干燥、抛光洗好的丸涤干乙醇后进行入干燥转笼干燥、抛光36小时左右，至胶皮含水量8-15％。干燥时，温度控制为20-30℃，相对湿度控制在40％以下。实施例21、配料称取200g尼莫地平溶于3960g聚乙二醇400和340g吐温-80后，在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至尼莫地平全部溶解，在配料过程中，加热温度控制为60-70℃，真空度为0.06-0.08MPa。溶解完后，在保持真空及搅拌情况下，冷却到30℃以下。
2、溶解称取3500g水、1750g甘油、3500g明胶，依次加入化胶罐内，搅拌成均匀颗粒，加入75g20％尼箔金乙酯醇溶液以及26.25g经水飞研磨达400目的氧化铁棕混悬液，用95-105℃的热水通过化胶罐夹层循环加热，并保持搅拌进行溶胶。溶胶过程保持0.06-0.08MPa的真空度。溶胶完后，对胶液抽真空，至胶液表面平滑无气泡，最后用100目筛网过滤，在50-55℃温度下保温10小时后备用。
3、压丸使用软胶囊机进行压制。压丸温度控制为20-25℃，相对湿度控制为40-60％。
4、定形将压制好的胶丸送入干燥转笼定形，定形时间为2小时。
5、洗丸定形好的胶丸用95％以上乙醇洗涤两次。
6、干燥、抛光洗好的丸涤干乙醇后进行入干燥转笼干燥、抛光36小时左右，至胶皮含水量8-15％。干燥时，温度控制为20-30℃，相对湿度控制在40％以下。实施例31、配料称取200g尼莫地平溶于3960g聚乙二醇400和340g吐温-80后，在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至尼莫地平全部溶解，在配料过程中，加热温度控制为60-70℃，真空度为0.06-0.08MPa。溶解完后，在保持真空及搅拌情况下，冷却到30℃以下。
2、溶解称取3500g水、1750g甘油、3500g明胶，依次加入化胶罐内，搅拌成均匀颗粒，加入75g20％尼箔金乙酯醇溶液以及43.75g经水飞研磨达400目的氧化铁棕混悬液，用95-105℃的热水通过化胶罐夹层循环加热，并保持搅拌进行溶胶。溶胶过程保持0.06-0.08MPa的真空度。溶胶完后，对胶液抽真空，至胶液表面平滑无气泡，最后用100目筛网过滤，在50-55℃温度下保温10小时后备用。
3、压丸使用软胶囊机进行压制。压丸温度控制为20-25℃，相对湿度控制为40-60％。
4、定形将压制好的胶丸送入干燥转笼定形，定形时间为2小时。
5、洗丸定形好的胶丸用95％以上乙醇洗涤两次。
6、干燥、抛光洗好的丸涤干乙醇后进行入干燥转笼干燥、抛光36小时左右，至胶皮含水量8-15％。干燥时，温度控制为20-30℃，相对湿度控制在40％以下。实验实施例1将实施例1-3制备的样品，除去外包装，置于3500LX的灯下照射10天，分别于0、1、3、5、10天取样，考察样品的含量、降解产物和性状，结果如下表
由上结果可知，本发明的着色软胶囊制剂经强光照射10天后，含量无显著降低，仍符合质量标准，证明本发明的着色软胶囊制剂的光稳定性显著提高。实验实施例28名男性健康志愿者(体重±9公斤)口服给药本发明实施例1制备的样品，测定生物利用度参数，结果如下所示
由上表发现，本发明的着色软胶囊制剂起效快，Tmax为1.37h，曲线下面积为157.3，生物利用度与国产市售产品有显著的提高。
权利要求
1.一种尼莫地平着色软胶囊制剂，尼莫地平是以溶液状态密封于软胶囊中，其中在所述软胶囊的囊材中加入氧化铁棕微粉。
2.根据权利要求1的软胶囊制剂，其中所述氧化铁棕微粉的粒度为25μm至30μm。
3.根据权利要求1的软胶囊制剂，其中所述所述氧化铁棕微粉在软胶囊囊材中的重量比为0.3-0.5％重量。
4.根据权利要求3的软胶囊制剂，其中所述所述氧化铁棕微粉在软胶囊囊材中的重量比为0.4％重量。
5.根据权利要求1的软胶囊制剂，其中所述软胶囊囊材含有明胶、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化铁棕微粉。
6.根据权利要求1的软胶囊制剂，其中所述软胶囊的内容物为尼莫地平、PEG-400和吐温-80。
7.根据权利要求1-6中任何一项的软胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤a)将尼莫地平、PEG-400和吐温-80加热溶解；b)将明胶、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化铁棕微粉加热熔融，并搅拌均匀；c)压丸、定型，得到权利要求1-6中任何一项的尼莫地平着色软胶囊制剂。
全文摘要
本发明提供了尼莫地平着色软胶囊制剂，尼莫地平是以溶液状态密封于软胶囊中，其中在所述软胶囊的囊材中加入氧化铁棕微粉。本发明提供了尼莫地平着色软胶囊，它是将尼莫地平用溶剂PEG－400及吐温－80溶解后经过机器压制密封于用明胶、甘油、水、尼箔金乙酯及氧化铁棕制成的软质囊材中。服用后，尼莫地平随囊材的溶化即以溶液状态释放出来，大大提高其生物利用度。同时，由于加入了遮光剂氧化铁棕微粉，使稳定性也得到了提高。
文档编号A61P9/12GK1480138SQ0212963
公开日2004年3月10日 申请日期2002年9月5日 优先权日2002年9月5日
发明者刘全国, 陶琼华 申请人:海南通用同盟药业有限公司