专利名称：四取代的苯的制作方法
四取代的苯
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是最普遍形式的痴呆症。其是与衰老有关的(尽管不是唯一 的)神经变性障碍(neurodegenerative disorder)。该病症的临床特征在于，记忆、认知、 推理和判断的逐渐丧失，导致极度的精神退化和最终的死亡。该病症的病理学特征在于，细 胞外斑块的沉积和神经原纤维缠结的出现。据认为，这些斑块在这些疾病的发病机理中发 挥重要的作用。这些斑块主要由β -淀粉样肽(Α β )的纤维状聚集物组成，所述β -淀粉样肽是 淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP，695个氨基酸蛋白)的产物。APP最 先由β-分泌酶处理成分泌的肽和膜结合的C99片段。C99片段随后由具有蛋白水解活性 的Y-分泌酶处理。C99片段上的多个蛋白水解部位导致产生一系列的更小的肽(Αβ37 42氨基酸)。也可以见到N-末端截切，例如Αβ (4-42，11-42)，在本文中使用时为了方便而 表示成的Aβ 40和Αβ 42即混有这类N-末端截切的肽。一经分泌，Aβ肽先形成可溶性聚 集体，该聚集体最终导致不可溶性沉积和块斑的形成。据信，Αβ 42是最神经毒性的，较短 的肽具有较小的聚集倾向并形成块斑。大脑中的Αβ块斑同样与脑淀粉样血管病、具有淀 粉样变性病的遗传性脑出血、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆、包涵体肌炎和唐氏綻合症 有关。Y-分泌酶是四个蛋白的联合体Aphl，Nicastrin，早老蛋白(Presenillin)和 Pen-2(参见De Strooper 2003,Neuron 38，9)。A β 42在携带这些蛋白组分之一即早老蛋 白的特殊突变体的患者中选择性地增加。这些突变体家族性AD的早起发作相关。对于制 药界而言，抑制Y-分泌酶导致Αβ 42降低是可取的活性，并且发现了大量的抑制剂，例如， Thompson et al(Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006,16,2357-63), Shaw et al (Bio. Org. and Med. Chem. Letters2006,17, 511-16)禾口 Asberom et al (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2007，15，2219-2223)。尽管Y -分泌酶的抑制不是没有副作用，但是一些副作用 是因为处理非C99底物如切口(Notch)的Y-分泌酶复合物。更可取的方法是以降低Αβ 42 有利于更短肽的方式调节Y-分泌酶复合物的解蛋白活性，同时又不显著地影响Y-分泌 酶对底物如切口的活性。对Y-分泌酶显示出调节作用的化合物包括一些非类固醇类的抗炎药(NSAID)， 例如氟比洛芬(Stock et al Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006，16，2219—2223)。 公开并阐明通过调节Y-分泌酶而减少Αβ42的药剂的出版物包括W0 04/074232， WO 05/054193, Perreto et al Journal of Medicinal Chemistry2005,485705-20, W005/108362, WO 06/008558，WO 06/021441，W006/041874, WO 06/045554，W004110350， WO 06/043964， WO 05/115990， EP1847524, WO 07/116228， WO 07/110667， WO 07/124394， EP184752, EP 01849762, WO 07/125364。
发明内容
本文所公开的是式(I)和(II)的四取代苯化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
式I或II的化合物，或其药学上可接受的盐式中A为CO2H；R1和R2独立地选自(a)H，(b)F，(c)OH，(d)OR6，(e)SR6，(f0NHR7，(g)N(R7)2，(h)NHC(O)R6，(i)NHCO2R6，(j)(C2 C6)烷基，(k) (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基，(1)独立被 O 、 S 、 S(O) 或 S(O)2 基团中的一个或多个间隔的C1 C6烷基，(m)(C3 C7)环烷基，(n) (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基，(o)杂环烷基烷基，和(p)(CH2)nQ，其中n＝0 2，且Q为具有5～10个独立选自C、N、O和S的环原子的单环或二环芳族或杂芳族环系，条件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，且其中Q任选独立地被至多3个选自下列的基团取代烷基、卤素、CF3、OH、OCF3、烷氧基、OCH2CH2OCH3、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、吗啉代、CN、NO2、烷基硫基和烷基磺酰基，其中R1和R2中的每个烷基或环烷基任选独立地被一或多个下列基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、CF3或C1 C4烷基，条件是R1和R2不都为H，或R1和R2与其它们所连接的碳一起形成3 7元环烷基环或3 7元杂环烷基环，所述3 7元环烷基环或3 7元杂环烷基环任选带有C1 C4烷基取代基，所述C1 C4烷基取代基可任选独立地被一或多个下列基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、CF3或C1 C4烷基，或R1和R2与其它们所连接的碳一起形成被R20和R21取代的3 7元环烷基环，其中R20和R21与它们连接的一个或多个碳一起形成3 7元环烷基环，其中每个环烷基任选独立地被一或多个下列基团取代卤素、羟基、氰基、CF3或C1 C4烷基；R6选自(a)C1 C6烷基，所述C1 C6烷基任选独立地被 O 、 S 、 S(O)或 S(O)2 基团中的一个或多个间隔，(b)(C3 C7)环烷基，(c) (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基，(d)杂环烷基烷基，和(e)(CH2)nQ，其中n＝0 2，且Q为具有5～10个独立选自C、N、O和S的环原子的单环或二环芳族或杂芳族环系，条件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，且其中Q任选独立地被至多3个选自下列的基团取代烷基、卤素、CF3、OH、OCF3、烷氧基、OCH2CH2OCH3、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、吗啉代、CN、NO2、烷基硫基和烷基磺酰基；每个R7独立地选自C1 C6烷基、烷氧基乙基、(C3 C7)环烷基、 (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基、杂环烷基烷基和(CH2)nQ，其中n＝0 2，且Q为具有5～10个独立选自C、N、O和S的环原子的单环或二环芳族或杂芳族环系，条件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，且其中Q任选被至多3个独立选自下列的基团取代烷基、卤素、CF3、OH、OCF3、烷氧基、OCH2CH2OCH3、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、吗啉代、CN、NO2、烷基硫基、烷基磺酰基；或在两个R7连接于相同的N上且二者均为烷基时，它们可以结合在一起形成任选包含O、S、N(H)或N 烷基的5元环或6元环；X为化学键或选自下列的二价连接基团 O 、 OCH2 、 OCH(R7) 、 CH(R7)O 、 OCH2CH2 、 CH2 、 C(O) 、 CH＝CH 、 CH2CH2 、 CH2O 、 CH2OCH2 、 CH2CH2O 、 S 、 SCH2 、 CH2S 、 CH2SCH2 、 C(O)NH 、 C(O)N(R7) 、 NHC(O) 、 N(R7)C(O) 、 S(O) 、 S(O2) 、 S(O)2N(H) 、 S(O)2N(R7) 、 N(H)S(O)2 和 N(R7)S(O)2 ，其中二价连接基团X与式I和II中的R3的连接点为右侧；Y为化学键或选自下列的二价连接基团 O 、 OCH2 、 OCH(R7)、 CH(R7)O 、 OCH2CH2 、 CH2 、 C(O) 、 CH＝CH 、 CH2CH2 、 CH2O 、 CH2OCH2 、 CH2CH2O 、 S 、 SCH2 、 CH2S 、 CH2SCH2 、 C(O)NH 、 C(O)N(R7) 、 NHC(O) 、 N(R7)C(O) 、 S(O) 、 S(O2) 、 S(O)2N(H) 、 S(O)2N(R7) 、 N(H)S(O)2 和 N(R7)S(O)2 ，其中二价连接基团Y与式I和II中的R4的连接点为右侧；R3选自(a)C1 C7烷基，所述C1 C7烷基任选独立地被 O 、 S 、 S(O)或 S(O)2 基团中的一个或多个间隔，(b) (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基，(c)杂环烷基烷基，和(d)Z，其中Z为具有3～10个独立选自C、N、O和S的环原子的单环或二环环系，条件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，所述环系任选带有至多3个独立选自下列的取代基卤素、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1 C4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6和COR6；R4选自(a)C1 C7烷基，所述C1 C7烷基任选独立地被 O 、 S 、 S(O)或 S(O)2 基团中的一个或多个间隔，(b) (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基，(c)杂环烷基烷基，和(d)Z，其中Z为具有5～10个独立选自C、N、O和S的环原子的单环或二环环系，条件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，所述环系任选带有至多3个独立选自下列的取代基卤素、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1 C4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6和COR6；以及R5选自NO2、NH2、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、CN、OH、C1 C4烷氧基、SR6、S(O)2R6或S(O)2N(R7)2、(C1 C4)烷基、 (C0 C3)烷基 (C3 C7)环烷基、 O(C0 C3烷基)(C3 C7)环烷基和(C2 C4)炔基，其中每个烷基或环烷基任选独立地被一或多个下列基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、CF3或C1 C4烷基，条件是R3和R4之一为Z或R3和R4二者为Z。FPA00001206172600011.tif
2.权利要求1的化合物，其具有选自式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII和式IX 的化学式
3.权利要求2的化合物，其具有式III。
4.权利要求2的化合物，其具有式IV。
5.权利要求2的化合物，其具有式V。
6.权利要求2的化合物，其具有式VI。
7.权利要求2的化合物，其具有式VII。
8.权利要求2的化合物，其具有式VIII。
9.权利要求2的化合物，其具有式IX。
10.权利要求1 9中任一项的化合物，其中=R1和R2独立地选自(a)H，(b)F，(c)0H, (d)0R6，(e) SR6, (f)NHR7, (g) N (R7)2，(h) NHC (O)R6, (i) NHCO2R6, (j) (C2-C6)烷基，(k)_ (C0-C3) 烷基-(C3-C7)环烷基，(1)独立被-o-、-s-、-s(o)-或-S(O)2-基团中的一个或多个间隔的 C1-C6烷基，(m) (C3-C7)环烷基，(Ii)-(C0-C3)烷基-(C3-C7)环烷基，(ο)杂环烷基烷基，和(ρ) (CH2)nQ,其中η = 0-2，且Q为具有5 10个独立选自C、N、O和S的环原子的单环或二环 芳族或杂芳族环系，条件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，且其中Q任选独立地被 至多3个选自下列的基团取代烷基、卤素、CF3> OH、OCF3、烷氧基、0CH2CH20CH3、NH2、烷基氨 基、二烷基氨基、吗啉代、CN、NO2、烷基硫基和烷基磺酰基，其中RJPR2中的每个烷基或环烷基任选独立地被一或多个下列基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、CF3或C1-C4烷基，条件是R1和R2不都为H。
11.权利要求1 10中任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自:H、0R6、SR6、(C2-C6) 烷基和-(Cq-C3)烷基-(C3-C7)环烷基，条件是R1和R2不都为H。
12.权利要求1 10中任一项的化合物，其中R1和R2与其它们所连接的碳一起形成 3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，所述3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环任选带有 C1-C4烷基取代基，所述C1-C4烷基取代基可任选独立地被一或多个下列基团取代卤素、羟 基或氧代。
13.权利要求1 10中任一项的化合物，其中R1和R2与其它们所连接的碳一起形成 被R2tl和R21取代的3-7元环烷基环，其中R2tl和R21与它们连接的一个或多个碳一起形成 3-7元环烷基环，其中每个环烷基任选独立地被一或多个下列基团取代商素、羟基、氧代、 氰基、CF3或C1-C4烷基。
14.权利要求1 9和13中任一项的化合物，其中R2tl和R21连接在同一碳上。
15.权利要求1 10中任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自H，(C2-C6)烷基 禾口-(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基，条件是，R1和R2不都为H，其中每个烷基或环烷基任选独 立地被一或多个下列基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、CF3或C1-C4烷基。
16.权利要求1 9和12中任一项的化合物，其中R1和R2与其它们所连接的碳一起 形成3-7元环烷基环，所述3-7元环烷基环任选独立地被一或多个商素或C1-C4烷基取代。
17.权利要求1 10中任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自H、(C2-C6)烷基 禾口 -(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基，条件是，R1和R2不都为H。
18.权利要求1 17中任一项的化合物，其中=R3为独立 被-0-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-基团中的一个或多个间隔的C1-C7烷基。
19.权利要求1 17中任一项的化合物，其中=R4为独立 被-ο-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-基团中的一个或多个间隔的C1-C7烷基。
20.权利要求1 17中任一项的化合物，其中=R3S-(Ctl-C3)烷基-(C3-C7)环烷基或 杂环烷基烷基。
21.权利要求1 17中任一项的化合物，其中=R4S-(Ctl-C3)烷基-(C3-C7)环烷基或 杂环烷基烷基。
22.权利要求1 17中任一项的化合物，其中=R3S-(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基或 杂环烷基烷基。
23.权利要求1 17中任一项的化合物，其中=R4S-(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基或 杂环烷基烷基。
24.权利要求1 19和21中任一项的化合物，其中R3为Z，其中Z为具有3 10个独立选自C、N、0和S的环原子的单环或二环环系，条 件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，所述环系任选带有至多3个独立选自下列的 取代基卤素、R6> CF3> CN、NO2, OH、C1-C4 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、OCH2CH2OCH3^ OC(O)R6, OC (0) OR6 ,OC (0) NHR7、OC (0) N (R7) 2、SR6、S (0) R6、S (0) 2R6、S (0) 2NHR7、S (0) 2N (R7) 2、NHR7、N (R7) 2、 NHC(0) R6、N(R7) C(0) R6、NHC(0) OR6、N(R7) C(0) OR6、N(R7) C(0)NH(R7)、N(R7) C(0)NH(R7)2、C(0) NH2, C (0) NHR7, C (0) N (R7)2, CO2H, CO2R6 和 C0R6。
25.权利要求1 20和22中任一项的化合物，其中R4为Z，其中Z为具有5 10个独立选自C、N、0和S的环原子的单环或二环环系，条 件是任意单环中不多于3个环原子不同于C，所述环系任选带有至多3个独立选自下列的 取代基卤素、R6、CF3> CN、NO2, OH、C1-C4 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、OCH2CH2OCH3^ OC(O)R6, OC (0) OR6 ,OC (0) NHR7、OC (0) N (R7) 2、SR6、S (0) R6、S (0) 2R6、S (0) 2NHR7、S (0) 2N (R7) 2、NHR7、N (R7) 2、 NHC(0) R6、N(R7) C(0) R6、NHC(0) OR6、N(R7) C(0) OR6、N(R7) C(0)NH(R7)、N(R7) C(0)NH(R7)2、C(0) NH2, C (0) NHR7, C (0) N (R7)2, CO2H, CO2R6 和 C0R6。
26.权利要求1 25中任一项的化合物，其中Z为单环。
27.权利要求1 25中任一项的化合物，其中Z为二环。
28.权利要求1 25中任一项的化合物，其中Z为芳基。
29.权利要求28的化合物，其中Z为任选取代的苯基。
30.权利要求1 25中任一项的化合物，其中Z为杂芳基。
31.权利要求1 30中任一项的化合物，其中X选自化学键和选自下列的二价连接 基团-0-、-OCH2-、-CH2-、-C (0) -、-CH2O-、-S-、-SCH2-和-CH2S-,其中二价连接基团 X 与式 I、II、IV、V和VIII中R3的连接点在右侧。
32.权利要求1 30中任一项的化合物，其中Y选自化学键和选自下列的二价连接 基团-0-、-OCH2-、-CH2-、-C (0) -、-CH2O-、-S-、-SCH2-和-CH2S-,其中二价连接基团 X 与式 I、II、III、VI、VII和IX中的R3的连接点在右侧。
33.权利要求ι --30中任--项的化合物，其中Y为-0-。
34.权利要求ι --30中任--项的化合物，其中Y为-S-。
35.权利要求1 --30中任--项的化合物，其中Y为化学键。
36.权利要求1 --35中任--项的化合物，其中X为-ο-。
37.权利要求1 --35中任--项的化合物，其中X为-S-。
38.权利要求1 --35中任--项的化合物，其中X为化学键。
39.权利要求1 --38中任--项的化合物，其中 R5 为 NO2,NH2,F,Cl,Br,CN,OH,C1-C4 ^氧基、-CKCci-C3烷基)(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基，其中每个烷基任选独立地被下列基团 单取代或多取代卤素，羟基，氧代，氰基，CF3,和C1-C4烷基。
40.权利要求1 38中任一项的化合物，其中R5为NO2,NH2,F,Cl,Br,CN,OH,C1-C4^ 氧基、-CKCci-C3烷基)(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基，其中每个烷基任选独立地被卤素单取 代或多取代。
41.权利要求1 38中任一项的化合物，其中R5选自=FaCLC1-C4烷氧基和(C1-C4)烷 基，其中每个烷基任选独立地被商素多取代。
42.权利要求1和18 41中任一项的化合物，其中R1和R2之一为任选取代的(C2-C6)焼基。
43.权利要求1和18 41中任一项的化合物，其中R1和R2之一为任选取代的(C3-C6)焼基。
44.权利要求1和18 41中任一项的化合物，其中R1和R2与其它们所连接的碳一起 形成3-7元环烷基环。
45.权利要求1和18 41中任一项的化合物，其中R1和R2与其它们所连接的碳一起形成3-7元环烷基环，所述3-7元环烷基环被R2tl和R21在同一碳上被取代，其中R2tl和R21与 其它们所连接的碳一起形成3-7元环烷基环。
46.权利要求1和18 41中任一项的化合物，其中R1和R2之一为-(C1-C3)烷 基-(C3-C7)环烷基。
47.权利要求1和18 41中任一项的化合物，其中R1和R2之一为(C3-C7)环烷基。
48.权利要求1 47中任一项的化合物，其中R1为H。
49.权利要求1 48中任一项的化合物，其中除了R1和R2与其它们所连接的碳一起 形成C3-C7环时，所述C3-C7环可被R2tl和R21取代，且R2tl和R21本身是未取代的情况之外，R1 和R2若不为H则是未取代的，
50.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z任选被至多3个选自下列的取代基取 代卤素、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、OCH2CH2OCH3、OC (0) R6、OC (0) OR6、 SR6, NHR7, N (R7) 2C02H、CO2R6 和 C0R6。
51.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z任选被至多3个选自下列的取代基取 代卤素、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4 烷氧基、芳氧基、OCH2CH2OCH3、OC (0) R6、OC (0) OR6 或 SR6。
52.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z任选被至多3个选自下列的取代基取 代卤素、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4 烷氧基、OCH2CH2OCH3、OC (0) R6、OC (0) OR6 或 SR6。
53.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z任选被至多3个选自下列的取代基取 代卤素、C1-C6烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C7)环烷基、CF3> C1-C4烷氧基或SR6。
54.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z任选被至多3个选自下列的取代基取 代F、Cl、C1-C3 烷基、(C3-C6)环烷基、CF3> C1-C4 烷氧基、-S-(C1-C4)烷基或-S-(Ctl-C3)烷 基-(C3-C7)环烷基。
55.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z任选被至多3个选自下列的取代基取 代F、Cl、C1-C3 烷基、(C3-C6)环烷基、CF3> C1-C4 烷氧基或-S-(C1-C3)烷基。
56.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z被至多3个选自下列的取代基取代 CF3、0CF3、0CH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Et 或 i_Pr。
57.权利要求1 49中任一项的化合物，其中Z被下列基团取代一次CF3、0CF3、 0CH2CF3、F、C1、SMe, Me, Et 或 iPr。
58.权利要求1 26、28 29和31 57中任一项的化合物，其中Z为4-取代的苯基。
59.化合物，其选自实施例100 3217。
60.一种药物组合物，其包含权利要求1 59中任一项的化合物以及药学上可接受的 载体或赋形剂。
61.一种治疗神经变性障碍的方法，包括给药于患者有效量的权利要求60的药物组合物。
62.权利要求61的方法，其中所述病症为阿尔茨海默病。
全文摘要
本申请披露了一种四取代的苯，其能用作γ分泌酶调节剂，以及所述四取代的苯用于治疗一种或多种症状的神经变性障碍如阿尔茨海默病的用途。
文档编号A61P25/28GK101945848SQ200880127212
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月22日 优先权日2007年12月20日
发明者吉迪恩·沙皮罗, 理查德·切斯沃思 申请人:英维沃医药有限公司