专利名称：含核苷酸/核苷的液态产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含核苷酸/核苷的液态营养品一优选一种含有含尿苷的核苷酸 /核苷的产品一及其制备方法，并且涉及其用于改善神经退行性病症中的用途一优选 用于抵抗记忆力减退和/或认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆一以 及用于促进或支持健康的脑功能。
背景技术：
记忆力丧失、痴呆和降低的脑功能成为主要问题，尤其是已过中年的人的主要问 题。在治疗和/或预防这些与受损的神经功能相关的病症方面做出了大量努力。年龄超过 50岁的人特别易于患上所述病症。W0-A-2006/031683教导了给药一种含尿苷的组合物，以改善受试者的认知和神经 功能。尿苷，特别是尿苷一磷酸(UMP)形式的尿苷，为一种能提高神经递质的合成和释放以 及通过神经细胞与脑细胞所进行的膜合成的营养素。将含尿苷和高浓度的大量营养素和微 量营养素的营养产品给药于已过中年的患者，目的在于预防记忆力减退。但是，当将经常被降低的食欲或扰乱的进食行为困扰的这类患者作为目标时，该 营养品需要满足多种要求。其应该易消耗，由此避免活性成分摄入量不足。为此目的，努力 获得这样一种产品，其想要地为液态并具有足够低的粘度以使其可易于吞咽。
发明内容
想要将活性成分以液态形式给药于已过中年的患者和阿耳茨海默患者。此外，非 常想要将活性成分以相对较小剂量的形式进行给药，以使该给药不会干扰正常的营养摄 入。此外适口性对确保需要进行许多天、周、月或年消耗的产品的顺应性具有极大重要性。因此，在已知核苷/核苷酸——特别是含尿苷和/或胞苷的核苷酸——能有利地 被受记忆力缺陷之苦的患者使用的基础上，本发明的发明人设计了一种适于给药于已过中 年的患者和阿耳茨海默患者的含尿苷一磷酸的液态组合物，即一种通过将不同成分混合而 制备的液态组合物，所述不同成分包括大量的尿苷一磷酸、蛋白质并且优选还包括矿物。但是，出乎意料的是，几周之后在该液态产品中形成了沉积物。沉积物是非常不想 要的，因为其会降低产品的贮存寿命和适口性，并且可能导致活性成分以不同浓度摄入。该 类高核苷酸和/或核苷含量的产品的该问题在本领域中第一次被认识到。所述沉积最可能是由组合物中高浓度的尿苷磷酸和矿物的结合引起的。对沉积物 的分析显示，该沉淀物含有大量的钙，估计可能为不溶的有机盐形式，例如柠檬酸钙形式。 通常向组合物中添加柠檬酸钙以使该组合物中含有有利量的钙。因此，一种解决方案是降 低柠檬酸钙的添加量或用不同的钙盐来替代柠檬酸钙。但是，这似乎并不可取。添加其他 钙盐会导致不同的问题，例如添加可溶的钙盐导致蛋白质的聚集，这是非常不想要的。添加 (不溶的)磷酸钙也不可取，因为它会导致对磷的不想要的摄入(即核苷酸和通常的蛋白质 已经提供了大量的磷)。降低钙的添加量将导致产品中钙的不可接受的缺少。因此，现在要解决的一个具体问题是防止沉积物的形成同时保持产品的适口性和流动性。此外，该产品 显示出良好的均一性。令人惊讶的是，发现含有一种增稠剂——优选一种选自纤维素、黄原酸胶、结冷胶 (gellan gum)、藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角叉菜、及其混合物，尤其 是纤维素、结冷胶和/或黄原酸胶的增稠剂——能够提供一种有利的解决该问题的方案。发 现如果向产品中添加这些增稠剂，则可防止颗粒的形成和随后的沉积。本发明的发明人推 测，由于在低剪切速率下的高粘度，矿物之间的相互作用和因此导致的形成沉积颗粒的能 力是有限的。此外，本发明稳定剂提供了一种摄取时的低粘度，产生了良好的适口性并易被 已过中年的患者或阿耳茨海默氏病或帕金森氏病患者摄取。这是由于具有这些增稠剂的产 品的剪切稀化和/或触变性能。由此，本发明发明人发现，可以提供一种含有核苷酸的液态营养产品、特别是含有 一种含尿苷核苷酸的组分的产品，该产品易消耗，并且其中固体的沉降通过利用增稠剂得 以减少或者甚至避免，所述增稠剂优选当添加到液体中时表现出触变或剪切稀化性能的增 稠剂。该营养制剂可以倒出，并且仍能保持核苷酸及其他组分一特别是胆碱盐一处于 悬浮状态，而不会形成不易再分散的沉淀物。本技术方案还提供含有除尿苷磷酸以外的核苷和/或核苷酸的液态组合物，所述 核苷和/或核苷酸特别是其他核苷酸，例如胞苷磷酸。另一方面，本发明发明人发现，在含蛋白质的组合物中，上述核苷和/或核苷酸， 特别是核苷酸，可适用于减少蛋白质的聚集。由此，本发明还提供一种含有核苷和/或核苷 酸及蛋白质的触变性的和/或剪切稀化的液体，其中所述核苷和/或核苷酸提供组合物中 总磷的至少25重量％，优选至少30重量％。又一方面，本发明涉及一种含有一种核苷酸和一种增稠剂的营养组合物，其特 征在于，所述核苷酸提供总体组合物中存在的磷的量的30重量％以上，并且所述组合物 含有30-80mg磷每100千卡。所述组合物优选含有蛋白质——优选整体蛋白质(intact protein)——和/或一种或多种矿物。
具体实施例方式一个方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗神经退行性病症——优选选 自记忆力减退、认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆的神经退行性病 症——的液态组合物，所述组合物含有至少50mg核苷和/或核苷酸每IOOml ；和0. 2-10g 蛋白质每100ml。另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防记忆力减退和/或认知功能障 碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆的方法，所述方法包括给药一种含有以下物质 的组合物至少50mg核苷和/或核苷酸每IOOml ；和0. 2-10g蛋白质每100ml。又一方面，本发明提供了一种含有以下物质的液体至少50mg核苷和/或核苷酸 每 IOOml ；和 0. 2-10g 蛋白质每 100ml。再一方面，本发明提供了至少50mg核苷和/或核苷酸每IOOml，和0. 2-10g蛋白质 每 100ml。上述液态组合物优选特征在于，具有的损耗因数tan δ为0. 1_100，该值在0. IHz和20°C于1-100%范围内的任何应变下测得。所述液态组合物优选特征在于，具有(a) —种含量提供该组合物中总磷的至少25 重量％、优选至少30重量％的核苷酸，或(b)至少5、优选至少10、更优选至少25的蛋白质 与钙的重量比。一方面，液态组合物中存在的核苷酸提供该组合物中总磷的至少25重量％、优选 至少30重量％、更优选至少35重量％、更优选40-90重量％、最优选50-85重量％。还提供了本发明组合物用于预防和/或治疗神经退行性病症的方法中的用途，所 述神经退行性病症优选选自记忆力减退和/或认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏 病和/或痴呆。在另一方面，本发明提供了含有一种核苷酸和一种增稠剂的营养组合物，其特征 在于所述核苷酸提供总组合物中存在的磷的量的30重量％以上、优选40-90重量％、更优 选50-85重量％，并且该组合物含有30-80mg磷每100千卡。增稠剂本发明组合物含有一种增稠剂。优选地，本发明组合物含有一种选自黄原酸胶、结 冷胶、纤维素、藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角叉菜、及其混合物的增稠 剂。更优选地，本发明组合物含有一种选自黄原酸胶、结冷胶和纤维素的增稠剂。这些 增稠剂优选具有剪切稀化和/或触变性能，这些性能被认为对该产品有益。甚至更优选的 是，所述增稠剂选自黄原酸胶和纤维素。最优选地，本发明组合物含有纤维素。根据一个优 选实施方案，本发明组合物含有基于增稠剂的总重量计至少70重量％的纤维素。优选地，本发明组合物含有基于所述组合物的总重量计0.05-3重量％、优选 0. 1-2重量％、更优选0. 3-1重量％的一种或多种上述增稠剂。优选增稠剂之一为多糖黄原酸胶。其主链由两个通过1位和4位连接的β -D-葡 萄糖单元组成。其侧链由两个甘露糖和一个葡糖醛酸组成，因此，多糖黄原酸胶的链由五个 糖单元的重复模块组成。所述侧链在3位连于主链的每一个另外的葡萄糖上。约一半的末 端甘露糖单元具有一个以缩酮的形式连于其4位和6位上的丙酮酸基团。其他甘露糖单元 的6位具有一个乙酰基。优选使用具有假塑性并且在较宽的温度和PH范围内稳定的黄原 酸胶。结冷胶为线性四糖4)-L_吡喃鼠李糖基_( α -1 — 3)-D-吡喃葡萄糖 基-(β -1 — 4) -D-吡喃葡萄糖醛酸基-(β -1 — 4) -D-吡喃葡萄糖基_ ( β -1 —，在3位连 接的葡萄糖上具有0(2) L-甘油基和0(6)乙酰基取代基。它是一种以与黄原酸胶类似的方 式商业制备的细菌表多糖(bacterial exopolysaccharide)。在一种优选实施方案中，所述组合物含有纤维素。优选地，本发明组合物含有基于 所述组合物的总重量计0. 05-3重量％、优选0. 1-2重量％、更优选0. 3-1重量％的纤维素。 纤维素是由β _D-1，4糖苷键连接在一起的脱水葡萄糖单元的一种线性均聚物。优选选自 高粘性纤维素和纤维素衍生物的纤维素，例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧 甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)和甲基纤维素。发现稳定性方面的优良结果可使用大 量的非离子纤维素醚微晶纤维素得到。在本发明的上下文中，重要的是将已形成颗粒的沉淀的减缓和/或粘度的增加与减小颗粒形成速率和/或防止颗粒形成区别开。在本发明情况下，较为不重要的是使已悬 浮的颗粒稳定。归根结底，在所述情况下，将仍会发生沉淀物的形成，因为随着时间的流逝， 具有较大质量的颗粒将达到包装的底部。为解决本发明的问题，一个主要方面是用增稠剂 预防和/或减少颗粒的形成，并由此减少沉积物在包装底部的形成。由于非离子纤维素醚的有限的水溶性和/或分散性，优选本发明组合物还含有不 少的阴离子聚合多糖。在一种优选实施方案中，所述阴离子多糖选自瓜尔胶、羧甲基纤维 素、半纤维素、果胶、藻酸盐、魔芋粉、欧车前(psyllium)、黄蓍胶、黄原酸胶、刺梧桐树胶、鼠 尾草(chia)、wellan、印度树胶(ghatti)或秋葵胶，或这些低聚或聚碳水化合物的水解产 物。这些阴离子多糖有利于生产稳定的含水食品，特别是含有核苷酸和一种或多种蛋白质 的经热处理的或已灭菌的液态产品。所述阴离子聚合多糖，例如瓜尔胶或阴离子纤维素，能 增强含水体系的稳定性和防止纤维素凝聚。在一个实施方案中，优选使用阴离子纤维素，优 选羧甲基纤维素(CMC)。在一个优选实施方案中，所述液态组合物含有MCC和阴离子聚合多糖——优选 CMC——的混合物。所述液态组合物优选含有基于该组合物的总重量计0. 05-3. 0重量％、 优选0.3-1. 0重量％的微晶纤维素(MCC)和阴离子聚合多糖的混合物。非离子纤维素与 阴离子聚合多糖的相对重量比优选为至少3 1、更优选4 1至9 1。在一个实施方案 中，优选所述组合物中存在的至少70重量％、更优选75-90重量％的纤维素增稠剂由MCC 提供。通常地，市售的MCC覆有CMC或羧甲基纤维素。在一个最优选的实施方案中，剩余 物由CMC形成。适宜的候选物为Avicel-plus-BV2312和Vivapur MCG591F，分别可由FMC biopolymers和Rettenmaier获得。报道了关于Vivapur MCG591F的特别好的结果。还发现，最佳特征由具有一定粒度的增稠剂得到。优选地，本发明增稠剂为这样一 种颗粒混合物，其中至少50重量％的颗粒具有20-200微米的粒度。较大增稠剂粒度能在 较长的时间范围内避免沉积的发生。本发明发明人已发现，液态组合物中的一种或多种纤维素增稠剂的量基于该组合 物的总重量计优选多于0. 05重量％、更优选至少0. 1重量％、更优选至少0. 3重量％。认 为在这些浓度下，会建立起一个较弱的三维网状结构，该网状结构能有效地保持组分位于 液态基质中，结果是无沉积物可形成。为控制组合物的粘度，优选该组合物含有少于1.0重 量％、更优选少于0. 8重量％的纤维素增稠剂(一种或多种)。除纤维素、结冷胶和/或黄原酸胶增稠剂外，优选液态营养组合物中的其他增稠 剂的含量低，所述其他增稠剂即已知能提高组合物粘度而基本不改变其其他性能(例如味 道)的物质。优选所述组合物含有少于0. 、更优选少于0.05重量％的所述其他食品 增稠剂，最优选一点也没有。在一个实施方案中，除纤维素和黄原酸胶之外的增稠剂与本发 明的纤维素和黄原酸胶增稠剂的总和的重量比少于0. 1、优选少于0. 01、更优选为0。更优 选地，除纤维素之外的增稠剂与组合物中存在的纤维素增稠剂重量总和的重量比少于0. 1、 更优选少于0.01、最优选为0。物理特征优选所述组合物以其流变性能进行表征。为此，粘度测量使用“杯锤式(cup and bob)”几何体或板锥式(plate and cone)几何体实施。可通过使用一个MCR 300流变仪 (Anton Paar Physica, Graz, Austria)对试样进行适当分析。
杯锤式粘度计通过确定试验槽中待剪切试样的精确体积而运行，对达到一定旋转 速度所需的转矩进行测量和绘图。杯锤式粘度计具有两种经典的几何形状，称为“库爱特 (Couette) ”或“塞尔(Searle) ”体系——通过杯旋转还是锤旋转进行分类。可使用两者中 的任何一个，在0. IHz和20°C下以1-100%的应变测定储能模量G’、损耗模量G”和损耗因 数。损耗因数的tan δ =G”/G’。通过测量G’和G”，由此评估结构强度。储能模量和损耗 模量可使用一个DG 26. 7的杯子和大圆筒(Anton Paar Physica,Graz,Austria)进行适宜 的测定。这些振幅扫描测量可以0.01-1000%的应变和IOiT1的剪切速率进行。优选在开 始测量之前至少10分钟将试样添加到杯中。发现G’大于G”但接近于G”(即0.1 < tan δ < 100)时获得良好结果。在此情 况下，将会极大地减缓或甚至避免沉积的发生。在更大的值的情况下，消费者将会体味到一 种不想要的“凝胶状”味道，该味道可以描述为有些发粘、发滑或粘糊糊。得到最好结果时 tan δ < 10，并且更优选tan δ大于0.2。在1-100%的任何应变下，tan δ值均应该在上 述范围内，该值在0. IHz频率和20°C下测得。在1-100%的应变范围内，可观测到基本为线 性的关系。为进行比较，在不存在本发明增稠剂的情况下，G”> G’，这表明低粘度产品具有 较小的结构强度。其具有纯液态特征，并且tan δ > 1000。甚至更优选地，当进行类似测量但应变为100-1000%时，tan δ也保持在0. 1-100 的范围内，优选大于0.2。本发明使用的组合物优选具有较低粘度，优选粘度为1-lOOmPa. s,该值在 IOOsec-I的剪切速率和20°C下测得。应避免高粘度，因为高粘度通常伴随不能接受的口感 特征相关并且难以被目标群(例如已过中年的患者和阿耳茨海默患者)摄取。更优选地， 本发明组合物优选以能够通过吸管摄取的饮料的形式提供，这样可使该产品更易摄取并改 善顺应性。在一个优选实施方案中，本发明组合物的粘度在100每秒的剪切速率和20°C下 小于80mPas，更优选在100每秒的剪切速率和20°C下为l-40mPas。这些粘度的测量可使 用板锥式几何体进行。“板锥式”粘度计使用一个与平板直接接触的具有极浅角度的锥体。 该体系中，该板下方的剪切速率恒定至流动曲线的精密度和去褶合的适当程度；剪切应力 (转矩)相对于剪切速率(角速度)的图可以直接得到粘度。优选本发明组合物满足FSMP指标，并因此含有大量的矿物和维生素。因此，该产 品通常具有300-800m0sm/kg的重量克分子渗透浓度。为防止粘度由于蛋白质的凝胶化而增加，液体的pH优选保持在约中性；而就良好 的适口性而言，PH优选呈微酸性。液态营养组合物优选具有的pH范围为5-7. 5，更优选6-7。液态营养组合物优选具有的干物质含量在10-40重量％、更优选10-30重量％的 范围内。核苷酸/核苷优选地，本发明组合物含有核苷和/或核苷酸，优选核苷酸。核苷酸增加了磷含 量，因此如果含有大量核苷酸的产品还含有蛋白质和钙，则产生类似问题。核苷酸通常能更 有效地被人体吸收。液态组合物优选含有80-3000mg核苷酸和/或核苷每IOOml液态产品， 优选100-2000mg核苷酸和/或核苷每IOOml液态产品，更优选200-1000mg核苷酸和/或 核苷每IOOml液态产品。优选地，所述液态组合物的特征在于相对于核苷主要含有核苷酸。因此核苷酸相对于核苷的质量比优选大于2. 0，更优选大于4. 0，最优选大于10. 0，特别是大于20。这些 比例是PH为2. 0-8. 0、更优选5-7. 5、更优选5. 5-7. 5、最优选6_7的液态产品所特别优选 的。本发明发明人已发现，当所述组合物含有尿苷核苷酸或尿苷核苷——优选尿苷核 苷酸，优选至少一种选自尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的尿苷 磷酸——时，本发明能特别好地起作用。此外，本发明组合物优选含有胞苷核苷酸或胞苷核苷，优选胞苷核苷酸、优选至少 一种选自胞苷一磷酸(CMP)、胞苷二磷酸(CDP)和胞苷三磷酸(CTP)的胞苷磷酸。最优选地，本发明组合物含有UMP，因为UMP能最有效地被人体吸收。此外，令人惊 讶地，本发明发明人发现，UMP有助于产品稳定，因为其与钙结合并甚至进一步由此降低了 钙诱导的蛋白质聚集。因此，在本发明产品中包含UMP使得能以最低剂量和/或给受试者的较小给药体 积达到高功效。优选地，本发明组合物中至少50重量％、更优选至少75重量％、最优选至 少95重量％的尿苷由UMP提供。所述液态组合物优选含有0. 08-3g尿苷每100ml、优选 0. l_2g尿苷每IOOml天、更优选0. 2_lg尿苷每100ml，其中尿苷为尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷 酸、尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量。本发明液态组合物优选含有0. 08-3g UMP每IOOml液态产品，优选0. l_2g UMP每 IOOml液态产品，更优选0. 2-lg每IOOml液态产品。优选地每天给药1_37. 5mg UMP每千克体重。优选地，尿苷与胞苷的重量比大于1. 0、更优选至少2. 0、最优选大于5. 0。本文所 用术语胞苷是指胞苷和/或其等效物。虽然胞苷是穿过血脑屏障的尿苷的一种前体，但在 本发明组合物中包含尿苷更有效力和有效果。在另一个优选实施方案中，本发明组合物优选不含大量的其他核苷酸。因此，优选 地，本发明组合物中的腺苷/尿苷的重量比低于0. 1，更优选低于0. 01，最优选为0。优选 地，本发明组合物中的鸟苷/尿苷的重量比低于0. 1，更优选低于0.01，最优选为0。优选 地，本发明组合物中的肌苷与尿苷的重量比低于0. 1，更优选低于0. 01，最优选为0。MM尿苷与胆碱的结合在改善神经退行性病症——特别是改善膜形成和记忆功 能一方面特别有效。因此，优选地，本发明组合物含有一种选自胆碱(包括胆碱盐，例如 胆碱盐酸盐)、胆磷胆碱(citicholine)、胞苷酰胆碱(cytidylcholine)和磷脂酰胆碱的组 分，更优选胆碱和/或磷脂酰胆碱，更优选胆碱。通过饮食供应胆碱能提高血浆胆碱并由此 防止或减缓膜分解，并能提高新膜合成。使用选择的甲基供体将增加对该治疗响应的患者 的数目。尤其是已过中年的人——特别是虚弱的已过中年的人——能从包含所选用的胆碱 中受益。但是包含胆碱会在沉积方面造成额外的困难，因为进一步包含盐——例如胆碱盐 酸盐——进一步增加了沉积物形成的危险。还发现，当含有增稠剂的本发明组合物中包含 胆碱(盐)时，无沉积物形成。本发明组合物优选含有50mg-3g胆碱每IOOml液态制剂，优选200mg-1000mg胆碱 每100ml。所述胆碱组合物优选包括胆碱盐酸盐。
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￡11为满足重要的营养需求，本发明液态组合物含有二价阳离子，特别是钙。优选地， 本发明液态组合物含有10-150mg钙每100千卡，优选40-100mg钙每100千卡。作为替代 或者另外地，优选所述液态组合物含有10-150mg钙每100ml，更优选40-100mg钙每100ml。 所述钙会引起蛋白质聚集方面的具体问题。因此，本发明组合物优选包含一种不溶的钙源。 在一个优选实施方案中，本发明组合物中使用的钙盐(一种或多种)在20°C并且pH为7时 的溶解度低于0. 15、更优选低于0. 1、甚至更优选低于0. 06g每IOOml (软化)水。所述钙盐优选选自碳酸钙、硫酸钙、柠檬酸钙(例如柠檬酸一钙或柠檬酸三钙)、 涂有在PH为7的水中具有有限可溶性并且在pH低于约5时可溶的物质的钙盐(下文称为 经涂覆的钙盐)，及其混合物。涂料及经涂覆钙盐的制备方法的实例在W00/038829中给出， 该专利的全部内容据此通过弓I用的方式纳入本文。优选地，本发明组合物含有柠檬酸钙。在一些实施方案中，特别是对于含有少量核苷酸或核苷的组合物，需要添加磷酸 盐。可添加磷酸盐来提供患者对矿物的需求。优选地，本发明组合物含有钠、钾、钙和/或 镁的磷酸盐。所述组合物优选含有30-80mg磷每100千卡。LC-PUFA本发明组合物优选含有二十二碳六烯酸(22:6co-3;DHA)和/或二十碳五烯酸 (20:5ω-3 ；EPA)。本发明液态组合物优选含有100_5000mg(DHA+EPA)每100ml、更优选 500-3000mg每100ml。本发明组合物优选含有极少量的花生四烯酸(AA ;204 ω-6)。花生 四烯酸被认为能抵消本发明组合物的效果。本发明的受试者通常摄取足够的ΑΑ(的前体) 和/或生物合成AA (的前体)，并且过多的日剂量可能会刺激炎症响应，抑制日常活动。优 选地，本发明组合物中DHA/AA的重量比至少为5，优选至少为10，更优选至少为15。本发明 方法优选包括给药一种含有基于总脂肪酸计少于5重量％、更优选少于2. 5重量％花生四 烯酸的组合物。本发明产品中ω-6/ω-3脂肪酸的比例优选低于0.5、更优选低于0.2。蛋白质本发明组合物含有蛋白质，优选整体蛋白质。蛋白质使得能生产出适口的产品。尤 其对于已过中年的患者和AD患者而言能从蛋白质受益，因为其能加强运动技能。优选地， 本发明组合物含有乳蛋白质。优选地，本发明组合物含有一种选自乳清蛋白、酪蛋白或酪蛋 白酸盐的蛋白质。优选地，本发明组合物含有酪蛋白酸盐；更优选地，本发明组合物含有基 于总蛋白质计至少70重量％、更优选至少90重量％的酪蛋白和/或酪蛋白酸盐。优选地，蛋白质以整体(未水解)形式包含在内，以便得到适口产品。与水解形式 相比，这类高分子量蛋白质能增加经热处理的液态产品的粘度。本发明发明人能够通过应 用本发明方法制备一种具有良好适口性和有限粘度的可接受的产品，并还可避免沉淀。优选地，本发明组合物含有0. 2_7g蛋白质每100ml，更优选l_6g蛋白质每100ml， 最优选2-5g蛋白质每100ml。其他组分优选地，本发明组合物优选含有磷脂，优选基于脂质总重量计0. 1-50重量％的磷 脂，更优选基于脂质总重量计0. 5-20重量％、更优选1-5重量％的磷脂。优选地，本发明组 合物含有选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇中的至少一种。脂质 的总量基于干物质计优选为10-30重量％，和/或2-6g脂质每IOOml液态组合物。含有磷脂有益地改善了膜功能，从而能够改善在实施日常活动的能力方面发挥(主要)作用的脑 的不同部分的功能。此外，磷脂能改善本发明产品的稳定性。有利地，本发明组合物含有可消化的碳水化合物。所述可消化的碳水化合物能积 极地影响受试者的操作技能，并具有超过含有尿苷的本发明组合物效果的有益效果。本发 明组合物优选含有l_50g可消化的碳水化合物每IOOml液态产品，更优选5-30g每100ml， 更优选10-30g碳水化合物/100ml。可消化碳水化合物的总量基于干物质计优选为25-80 重量％、优选40-80重量％。优选地，本发明组合物含有有机酸(一种或多种)，优选基于可消化碳水化合物的 总重量计0. 5-10重量％的有机酸，更优选1. 5-6重量％。优选地，本发明组合物含有柠檬 酸，优选基于可消化碳水化合物的总重量计0. 5-10重量％的柠檬酸，更优选1. 5-6重量％。受神经病或神经问题之苦的人通常遇到进食方面的问题。他们的感知能力和/ 或肌肉控制已开始受损，并且在一些情形下，他们想要应用适当饮食习惯的强烈欲望亦开 始受损。这些患者中的一部分可能会遇到食欲方面的总体降低，并且该类患者中相对较 大部分变得营养不良。优选地，所述产品的能量密度为0. 8-4. 5千卡每克组合物，更优选 0. 9-2. 5 千卡每 ml。液态营养产品优选具有较长的贮存寿命。但是，通过热处理而增加贮存寿命通常 会导致产品和/或适口性不稳定，导致产品不可接受。本发明液态产品可进行热处理而不 具有较大的不利副作用。因此，对本发明液态组合物优选进行热处理，更优选对所述组合物 进行灭菌操作。在一个优选实施方案中，对本发明组合物进行超高温处理(UHT-处理)。所 述UHT-处理优选流水线实施，即在将该液态产品装入销售单元的包装中之前。^M本发明特别涉及上述液态组合物用于预防和/或治疗神经退行性病症(优选选自 记忆力减退和/或认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆的神经退行性病 症)的用途。在本发明的上下文中，“痴呆”尤其应理解为“老年痴呆”。老年痴呆或痴呆被 认为包括阿耳茨海默氏病(AD)。本发明还涉及上述组合物用于促进或支持健康的脑功能的 用途。所述组合物可特别用于对患神经退行性病症的受试者进行饮食管理，所述神经退 行性病症优选选自记忆力减退和/或认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆。本发明方法优选包括给药25-500ml、优选50_250ml、优选75_150ml的本发明组合 物。优选地，一天给药一次。相对有限的体积易被目标患者群(例如已过中年的患者和AD 患者)摄取。本发明还涉及使用上述组合物治疗和/或预防记忆力缺陷，特别是治疗和/或预 防与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、轻度的认知缺损(MCI)、显著的情节记忆缺陷、前驱性痴 呆和/或前驱性阿耳茨海默病，和/或治疗已过中年的人的记忆和/或认知缺损。本发明的另一个目标为提供一种通过将上述液态组合物给药于所述受试者来预 防和/或治疗上述病症之一或支持需要其的受试者的脑健康的方法。所述患者优选为年龄 超过50岁的人。实施例1 含UMP的产品在不含增稠剂情况下的沉积
一种液态制剂，其每IOOml含有能量100千卡、蛋白质3. 06g(酪蛋白、乳清， 80/20)、碳水化合物13.3g(麦芽糖糊精，蔗糖)、含有0.96g DHA和0. 24g EPA的脂肪 3.73g(鱼油，磷脂)；尿苷一磷酸0.5g(二钠盐)；胆碱0.32g;维生素E 32mg、α -生育酚 维生素C 64mg、硒48mcg ；维生素B6 0. 8mg ；叶酸0. 32mg ；维生素B12 2. 4mcg ；镁20mg ；锌 1. 2mg MO. 3mg ；销 IOmcg ；0. Ig Na ；0. 15g K ；0. 12g Cl ；80mg Ca ；70mg P ；1. 6mg Fe ；27mcg I ；0. 18mg Cu ；6. 7mcg Cr ；0. Img F ；0. 16mg 维生素 A ；0. 15mg Bl ；0. 16mg B2 ；1. 8mg B3 ； 0. 53mg B5 ；0. 7mcgD ；4. Omcg生物素；和5. 3mcg维生素K ；对其进行沉积形成的试验。令人 惊讶地，该产品在培育之后0个月时没有沉积物形成，1个月之后有少量的沉积物形成，2个 月之后有明显的沉积物形成，并且在4个月之后具有大量的大沉积物颗粒(见表1)。表 权利要求
一种用于预防和/或治疗记忆力减退和/或认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆的液态组合物，所述组合物含有(i)至少50mg核苷和/或核苷酸每100ml；(ii)0.2 10g蛋白质每100ml；和(iii)0.05 3重量％的增稠剂，基于所述组合物的总重量计，其中所述增稠剂选自纤维素、黄原酸胶、结冷胶、藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角叉菜、及其混合物。
2.权利要求1的液态组合物，其中所述组合物的损耗因数tanδ为0.1-100，该值在 0. IHz和20°C下于1-100%范围内的任意应变下测得。
3.权利要求1或2的液态组合物，所述组合物具有剪切稀化和/或触变性能。
4.前述权利要求中任一项的液态组合物，其还含有10-150mg钙每100千卡。
5.前述权利要求中任一项的液态组合物，其中所述核苷酸提供该组合物中总磷的至少 30重量％。
6.前述权利要求中任一项的液态组合物，其中所述增稠剂选自黄原酸胶、结冷胶和纤会佳ο
7.前述权利要求中任一项的液态组合物，其中(a)所述核苷酸提供该组合物中总磷的 至少30重量％，或(b)蛋白质与钙的重量比至少为5、优选至少为10、更优选至少为25。
8.前述权利要求中任一项的液态组合物，其中所述组合物的干物质含量为10-40%。
9.前述权利要求中任一项的液态组合物，其含有至少一种纤维素，所述纤维素选自高 粘性纤维素和纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶 纤维素和甲基纤维素。
10.前述权利要求中任一项的液态组合物，其含有的尿苷一磷酸(UMP)的量为0.08-3g 每 100ml。
11.前述权利要求中任一项的液态组合物，其含有0.05-1. O重量％的微晶纤维素 (MCC)与一种阴离子聚合多糖的混合物，基于所述组合物的总重量计。
12.权利要求11的液态组合物，其中所述阴离子聚合多糖为羧甲基纤维素(CMC)。
13.前述权利要求中任一项的液态组合物，其含有50mg-3g胆碱每100ml，所述胆碱优 选为胆碱盐酸盐的形式。
14.一种液态组合物，其含有⑴至少50mg核苷和/或核苷酸每IOOml ；(ii)0.2-10g 蛋白质每 IOOml ；和(iii)O.05-3重量％的增稠剂，基于所述组合物的总重量计，其中所述增稠剂选自纤维素、黄原酸胶、结冷胶、藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树 胶、黄蓍胶、角叉菜、及其混合物。
15.权利要求14的液态组合物，其中所述组合物的损耗因数tanδ为0. 1_100，该值在 0. IHz和20°C下于1-100%范围内的任意应变下测得。
16.权利要求14或15的液态组合物，其含有10-150mg钙每100千卡。
17.权利要求13、14或15的液态组合物，其中所述核苷酸提供该组合物中总磷的至少 30重量％。
18.一种含有一种核苷酸和一种增稠剂的营养组合物，其特征在于所述核苷酸提供整 个组合物中存在的磷的量的30重量％以上，并且所述组合物含有30-80mg磷每100千卡。
19.权利要求18的营养组合物，其还含有蛋白质和/或一种矿物。
20.一种液态组合物，其含有⑴至少50mg核苷和/或核苷酸每IOOml ；(ii)0.2-10g 蛋白质每 IOOml ；和(iii)0.05-3重量％的增稠剂，基于所述组合物的总重量计。
21.权利要求20的液态组合物，其用于预防和/或治疗记忆力减退和/或认知功能障 碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆。
22.前述权利要求中任一项的液态组合物，其进行了超高温度(UHT)处理。
23.前述权利要求中任一项的液态组合物，其含有整体蛋白质。
全文摘要
本发明涉及一种用于预防和/或治疗记忆力减退和/或认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆的液态组合物，所述组合物含有(i)至少50mg核苷和/或核苷酸每100ml；(ii)0.2-10g蛋白质每100ml；(iii)0.05-3重量％的增稠剂，基于所述组合物的总重量计。所述增稠剂优选选自纤维素、黄原酸胶、结冷胶、藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角叉菜、及其混合物。所述组合物优选具有的损耗因数tanδ为0.1-100，该值在0.1Hz和20℃于1-100％范围内的任意应变下测得。特别是发现，选自结冷胶、黄原酸胶和纤维素的增稠剂能够极大地减少沉降。
文档编号A61P25/28GK101951923SQ200880127150
公开日2011年1月19日 申请日期2008年3月4日 优先权日2007年12月20日
发明者E·J·德科特, M·格罗南迪克, P·J·G·H·凯谱菲斯, R·J·J·哈格曼 申请人:N.V.努特里奇亚