专利名称：包含外源性核苷酸的营养组合物的制作方法
包含外源性核苷酸的营养组合物背景本发明概括而言涉及健康和营养。更具体而言，本发明涉及包含外源性核苷酸的营养组合物及制备和应用所述营养组合物的方法。目前市场上有很多类型的营养组合物。基于营养组合物的特定成分，可使营养组合物针对于某些消费者类型，例如，年轻人、老年人、运动员等。基于营养组合物所要治疗或改善的某些生理状况，也可配制该营养组合物。营养支持的一个目的是对患者再补充营养，从而使得用于修复和生长的合成代谢过程能够发生。转变回到合成代谢主要依赖再补充营养。由于疾病过程和营养支持的限制， 大多数营养不良的患者未能以及时地方式被再补充营养。概述提供了具有外源性核苷酸的营养组合物及制备和应用所述营养组合物的方法。在通用的实施方案中，本发明提供了包含一种或多种外源性核苷酸的营养组合物。所述营养组合物可以是完全喂养物(complete feeding)或作为口服营养补充剂。营养组合物可以在计划用于任何哺乳动物诸如人或动物的配制物中。也可将营养组合物中的活性成分作为模块化产品(modular product)来提供。模块化产品可被定义为作为补充剂递送一种或多种特定营养成分的方法而不是意在用于唯一来源的营养补给。所述外源性核苷酸可以是单体形式，例如，5’-单磷酸腺苷(“5' -AMP”)、5’_单磷酸鸟苷(“5 ‘ -GMP”)、5’ -单磷酸胞嘧啶(“5 ‘ -CMP”)、5’ -单磷酸尿嘧啶(“5 ‘ -UMP”)、 5’-单磷酸肌苷(“5' -IMP”)、5’_单磷酸胸腺嘧啶(“5' -TMP”)或它们的组合。所述外源性核苷酸也可以是聚合体形式，例如，完整的核糖核酸。在一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种益生元。所述的益生元可以是低聚果糖、菊粉、乳果糖、低聚半乳糖、阿拉伯胶、大豆低聚糖(soyoligosaccharide)、 低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚龙胆糖、低聚乳果糖aactosucrose)、低聚葡萄糖、低聚果胶 (pecticoligosaccharide)、抗性淀粉、糖醇或它们的组合。在一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种益生菌。所述的益生菌可以是酵母菌属(Saccharomyces)、德巴利酵母属(Debaromyces)、念珠菌属(Candida)、 毕赤酵母属(Pichia)、球拟酵母属(Torulopsis)、曲霉菌属(Aspergillus)、根霉菌属 (Rhizopus)、毛霉菌属(Mucor)、青霉属(Penicillium)、球拟酵母菌属 CTorulopsis)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、类杆菌属(Bacteroides)、梭菌属(Clostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、 链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、 片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏其J 氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)、乳杆菌属 (Lactobacillus)或它们的组合。在另一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种氨基酸。所述的氨基酸
4可以是异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、瓜氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、 精氨酸、组氨酸或它们的组合。在一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种合生元(synbiotics)、鱼油、植物营养素(phytonutrients)、抗氧化剂和/或转化生长因子-β。在一个实施方案中，所述营养组合物以可施用的形式存在，诸如药物制剂、营养配制物、膳食补充剂、功能食品、饮料或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种制备营养组合物的方法。该方法包括向营养组合物中加入外源性核苷酸。在供选择的实施方案中，本发明提供了使哺乳动物中平滑肌和横纹肌中蛋白质降解最小化的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。在另外一个实施方案中，本发明提供了维持哺乳动物中胃肠功能和结构的方法。 该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了维持哺乳动物中瘦体重的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。本发明的一个优势是提供具有外源性核苷酸的改善的营养组合物。本发明的另一个优势是提供制备改善的营养组合物的方法。本发明的另一个优势是提供有助于最优水平的蛋白质合成的营养组合物。本发明的另一个优势是提供使蛋白质降解最小化的营养组合物。本文描述了另外的特性和优势，并且其将在下文的详述中显而易见。详述本发明涉及包含外源性核苷酸的营养组合物及制备和应用所述营养组合物的方法。本发明营养组合物的实施方案能有助于最优水平的蛋白质合成，同时使平滑肌和横纹肌两者中蛋白质降解最小化，从而维持胃肠(“GI”)功能和结构及瘦体重。外源性核苷酸的应用在持续恢复患者的营养状态的同时可使得细胞能荷更快的恢复及带来与之相关的益处。本文所用的动物包括但是不限于哺乳动物，其包括但是不限于啮齿类、水栖哺乳动物、家养动物诸如狗和猫、农畜诸如羊、猪、牛和马，及人类。在使用术语动物或哺乳动物或者它们的复数形式时，应认为其还应用于能具有通过下文显示的或意欲显示的作用的任何动物。本文所用的“有效量”优选地是防止缺乏或者治疗个体疾病或医疗状况的量，或者更通常地是减轻症状、控制疾病进展或向个体提供营养的、生理的或医疗的益处的量。治疗可以是与患者或医生相关的。另外，虽然通常用于本文的术语“个体”和“患者”是指人，但是本发明并非局限于此。因此，术语“个体”和“患者”涉及具有能从本文的处置中获益的医疗状况或有罹患风险的任何动物、哺乳动物或人。本文所用的“长期施用”优选地是连续施用超过6周。术语“推荐膳食供给量(RDA) ”优选意在包括满足个体97至98%需要的营养水平设置，或者定义为平均值加2标准偏差(目标摄入水平)。
本文所用的“短期施用”优选地是连续施用少于6周。本文所用的“管饲饮食”优选地是完全或不完全营养品，其不通过口服而被施用于动物的胃肠系统，包括但不限于鼻胃管、口胃管、胃管、空肠造口管(J-管)、经皮内镜胃造瘘(PEG)、孔，诸如通往胃、空肠的胸壁孔和其它合适的进入孔。已提出细胞能荷是细胞或是有利于合成代谢过程或是有利于分解代谢过程的一种重要控制。患者由于代谢性应激、营养性应激或这两者可导致腺苷酸库中核苷酸的损失。 维持细胞能荷能减弱由代谢性应激、营养性应激或这两者所引起的分解代谢过程的上调， 其包括蛋白质降解。可被影响的分解代谢过程的非限制性实例包括泛素⑴b的功能是通过依附于蛋白质并且为使其降解而将其标记来精密地调控特定蛋白质的降解，从而调控细胞中蛋白质的周转)、钙蛋白酶(蛋白酶家族的钙蛋白酶由3个被充分表征的蛋白质组成 μ-钙蛋白酶、m-钙蛋白酶和钙蛋白酶抑制蛋白。钙蛋白酶是非溶酶体的钙离子依赖型半胱氨酸蛋白酶，其响应于钙离子信号选择性地切割蛋白质。钙离子和钙蛋白酶的相互作用调控该信号传导。)和溶酶体(含有降解蛋白质的消化酶的细胞器)。能荷可被定义为能荷=(ATP+1/2ADP)/ (ATP+ADP+AMP)(其中 ATP、ADP 和 AMP 分别表示腺苷5’ -三磷酸、-二磷酸和-单磷酸)。AMP蛋白激酶(“AMPK” )是作为细胞能荷感受器的一种蛋白质，其响应于ATP/AMP及磷酸肌酸/肌酸(“PCr”/ “Cr”)比率的变化，而用于优化基于可用能量的细胞过程。特别是AMH(能靶向蛋白质合成的翻译控制和上调泛素蛋白体通路。在通用的实施方案中，本发明提供了包含一种或多种外源性核苷酸的营养组合物。所述的外源性核苷酸可以是单体和聚合体的形式或单体和聚合体组合的形式，其作为营养组合物的一部分，例如，用于改善细胞能荷并因此维持细胞维持包括蛋白质合成的合成代谢过程的能力。核苷酸是脱氧核糖核酸(“DNA”)或核糖核酸(“RNA”)的亚单元。它是由含氮碱基、磷酸分子和糖分子(DNA中脱氧核糖和RNA中核糖)组成的有机化合物。将单个的核苷酸单体(单个单位)连接在一起形成聚合体或长链。外源性核苷酸通过膳食补充专门提{共。所述外源性核苷酸可以是单体形式，例如，5’-单磷酸腺苷(“5' -AMP”)、5’_单磷酸鸟苷(“5 ‘ -GMP”)、5’ -单磷酸胞嘧啶(“5 ‘ -CMP”)、5’ -单磷酸尿嘧啶(“5 ‘ -UMP”)、 5’-单磷酸肌苷(“5' -IMP”)、5’_单磷酸胸腺嘧啶(“5' -TMP”)或其它单体核苷酸或它们的组合。所述外源性核苷酸也可以是聚合体形式，例如，完整的RNA。可以有所述聚合体形式的多种来源，例如，酵母RNA。本文所用的术语“营养组合物”包括但不限于完全营养组合物、部分或不完全营养组合物、和疾病或状况特异性的营养组合物。完全营养组合物(即含有所有必要的大量和微量营养素的那些)可用作患者唯一的营养源。患者可以从所述的完全营养组合物中获得他们100%的营养需求。部分或不完全营养组合物不包含所有必要的大量和微量营养素并且不能用作患者唯一的营养源。部分或不完全营养组合物可用作营养补充剂。疾病或状况特异性的营养组合物是递送营养素或药物的组合物并且可以是完全或部分的营养组合物。所述外源性核苷酸可以与其它成分组合以修复和维持功能和结构，更特别是，核苷酸可导致骨骼肌中最优的蛋白质周转的保持，后者会导致瘦体重的维持和/或补足，从而促进增强肌肉功能、运动性、日常独立生活活动、修复、伤口愈合、葡萄糖清除和减少摔倒。此外，当与其它特定的食物组分诸如氨基酸(例如亮氨酸)、调控炎症的脂质(低的 n6 n3)、活性肽、蛋白酶抑制剂、肌酸等联合应用时，所述外源性核苷酸可以更有效地发挥作用来支持骨骼肌的修复、维持和改善。作为另一个实例，外源性核苷酸可以更有效地发挥作用来支持平滑肌的修复、维持和改善，更特别是，外源性核苷酸能有利于平滑肌中最优的蛋白质周转的保持，后者能导致胃肠结构和功能的维持和/补足，从而促进增强消化、吸收、运动性、屏障作用、饲喂耐受性，并使粘膜萎缩最小化、预防或治疗粘膜炎、细菌移位、增强免疫性和感染性。此夕卜，当核苷酸与其它特定的食物组分诸如氨基酸(例如亮氨酸)、调控炎症的脂质(低的 n6 η3)、活性肽、蛋白酶抑制剂、肌酸等联合使用时，该效应能被最大化。在一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种益生元。本文所用的益生元是选择性发酵成分，其可使得胃肠微生物区系中的组成和/或活性都发生特定的改变， 其可对宿主的良好状态和健康带来益处。益生元的非限制性实例包括低聚果糖、菊粉、乳果糖、低聚半乳糖、阿拉伯胶、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚龙胆糖、低聚乳果糖、低聚葡萄糖、低聚果胶、抗性淀粉、糖醇或它们的组合物。在一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种益生菌。本文所用的益生菌微生物(下文称“益生菌”)优选是微生物(活的，包括半活或衰弱的，和/或非复制的)、代谢产物、微生物细胞制品或微生物细胞的组分，当施用适当量时其可对宿主的健康带来益处，更特别是，其通过改善宿主肠微生物平衡而有益地影响宿主，产生对宿主的健康或良好状态的影响。概括而言，据信这些微生物抑制或影响肠道致病菌的生长和/或代谢。益生菌还可激活主体的免疫功能。由于该原因，已经存在很多不同的将益生菌加入食品中的方法。益生菌的非限制性实例包括酵母菌属(Saccharomyces)、德巴利酵母属 (Debaromyces)、念珠菌属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)、球拟酵母属(Torulopsis)、曲霉菌属(Aspergillus)、根霉菌属(Rhizopus)、毛霉菌属(Mucor)、青霉属(Penicillium)、 双歧杆菌属(Bifidobacterium)、类杆菌属(Bacteroides)、梭菌属(Clostridium) lif 属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、 链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、 片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏其J 氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)、乳杆菌属 (Lactobacillus)或它们的组合。在另一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种氨基酸。氨基酸的非限制性实例包括异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、瓜氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、 酪氨酸、精氨酸、组氨酸或它们的组合。在一个实施方案中，所述营养组合物还包含一种或多种合生元、鱼油、植物营养素和/或抗氧化剂。本文所用的合生元是含有益生元和益生菌两者的补充剂，它们共同发挥作用来改善肠道的微生物区系。鱼油的非限制性实例包括二十二碳六烯酸(“DHA”)和二十碳五烯酸(“EPA”)。植物营养素的非限制性实例包括槲皮素、姜黄素和柠檬苦素。抗氧化剂是能够减慢或防止其它分子氧化的分子。抗氧化剂的非限制性实例包括维生素Α、类胡萝卜素、维生素C、维生素E、硒、黄酮类、LactowolfberryJi^H (枸杞子(Wolfberry))、多酚、 番茄红素、叶黄素、木脂素、辅酶Q10( "CoQIO")和谷胱甘肽。所述营养组合物还可包含转化生长因子-β ( "TGF^ ”)。TGF^是能从酪蛋白和乳清乳蛋白级分这两者中分离出的多肽。TGFii是一些抑制细胞生长和增殖而发挥癌细胞预防剂作用的肽中的一种。通过保护细胞以避免化学损伤(例如化学疗法)和细胞凋亡带来的破坏，TGFβ还有助于维持健康细胞存活。TGFii是正常上皮细胞的强效的生长抑制剂 (例如抗癌)。所述营养组合物还可包含乳铁蛋白。乳铁蛋白是乳清的较小的糖蛋白组分。乳铁蛋白具有抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎、抗氧化和免疫调制的活性。在另一个实施方案中，本发明提供了制备营养组合物的方法。该方法包括在营养组合物中加入有效量的外源性核苷酸，例如，用来治疗疾病状况或改善哺乳动物的健康。所述营养组合物可以是可施用的形式，诸如药物制剂、营养配制物、膳食补充剂、功能食品、饮料或它们的组合。在供选择的实施方案中，本发明提供了使哺乳动物中平滑肌和横纹肌中蛋白质降解最小化的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了维持哺乳动物中胃肠功能和结构的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了维持哺乳动物中瘦体重的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。所述营养组合物可包含施用量为约0. 1毫克/天至约5. 0-6. O克/天的外源性核苷酸，其包括所有数值(整数或小数)。也可以以约0. 5克/天至约4. O克/天、约1克/ 天至约3. O克/天、约1. 5克/天至约2. 5克/天的量施用所述外源性核苷酸。也可以以约 0. 5克/天或1. O克/天或1. 5克/天或2. O克/天或2. 5克/天或3. O克/天或3. 5克 /天或4. O克/天或4. 5克/天或5. O克/天或5. 5克/天的量施用所述外源性核苷酸。通过应用本发明中实施方案中的营养组合物，骨骼肌中最优的蛋白质周转的保持可导致瘦体重的维持和/或补足，从而促进增强肌肉功能、运动性、日常独立生活活动、修复、伤口愈合、葡萄糖清除和减少摔倒。类似地，平滑肌中最优的蛋白质周转的保持可导致 GI结构和功能的维持和/或补足，从而促进增强消化、吸收、运动性、屏障作用、饲喂耐受性，并最小化粘膜萎缩、细菌移位和感染性。应该理解的是对本文所描述的当前优选的实施方案进行各种改变和改进对于本领域的技术人员将会是显而易见的。可进行所述的改变和改进而不脱离本发明主题的主旨和范围且不减少其预期的优势。因此所附权利要求意在涵盖所述的改变和改进。
权利要求
1.包含外源性核苷酸的营养组合物，其中所述的外源性核苷酸选自5’_单磷酸腺苷、 5’ -单磷酸鸟苷、5’ -单磷酸胞嘧啶、5’ -单磷酸尿嘧啶、5’ -单磷酸肌苷或5’ -单磷酸胸腺嘧啶的单体形式或者它们的组合；完整的核糖核酸；或者它们的组合。
2.权利要求1的营养组合物，其还包含至少一种益生元；至少一种益生菌；或至少一种合生元；或者它们的组合。
3.权利要求2的营养组合物，其中益生元选自低聚果糖、菊粉、乳果糖、低聚半乳糖、阿拉伯胶、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚龙胆糖、低聚乳果糖、低聚葡萄糖、低聚果胶、抗性淀粉、糖醇和它们的组合。
4.权利要求2的营养组合物，其中益生菌选自酵母菌属(Saccharomyces)、德巴利酵母属(Debaromyces)、念珠菌属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)、球拟酵母属 (Torulopsis)、曲霉菌属(Aspergillus)、根霉菌属(Rhizopus)、毛霉菌属(Mucor)、青霉属(Penicillium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、类杆菌属(Bacteroides)、梭菌属(Clostridium) > Itff^M (Fusobacterium) >(Melissococcus) > ^glff ^ 属(Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、 芽孢杆菌属(Bacillus)、片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏其Jf氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属 (Oenococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)和它们的组合。
5.权利要求1的营养组合物，其还包含至少一种氨基酸。
6.权利要求5的营养组合物，其中氨基酸选自异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、 赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、瓜氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸和它们的组合。
7.权利要求1的营养组合物，其还包含至少一种鱼油；至少一种植物营养素；至少一种抗氧化剂；至少一种转化生长因子；或乳铁蛋白；或者它们的组合。
8.权利要求1的营养组合物，其中所述的营养组合物是营养完全的。
9.权利要求1的营养组合物，其中所述的营养组合物是营养不完全的。
10.权利要求1的营养组合物，其中所述的营养组合物是管饲饮食。
11.改变细胞能荷的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述的营养组合物是权利要求1-10中任意一项所要求的营养组合物。
13.权利要求11或12的方法，其中改变细胞能荷导致哺乳动物中平滑肌和横纹肌中蛋白质降解最小化。
14.权利要求11或12的方法，其中改变细胞能荷导致哺乳动物中胃肠功能和结构的维持。
15.权利要求11或12的方法，其中改变细胞能荷导致哺乳动物中瘦体重的维持。
16.权利要求11或12的方法，其中分解代谢过程的上调被减弱。
17.权利要求16的方法，其中分解代谢过程由代谢性应激引起。
18.权利要求16的方法，其中分解代谢过程由营养性应激引起。
19.权利要求16的方法，其中分解代谢过程由代谢性应激和营养性应激引起。
20.权利要求11或12的方法，其中有利于合成代谢。
21.权利要求11或12的方法，其中使合成代谢和分解代谢达到有益的平衡。
22.权利要求11或12的方法，其中蛋白质降解被减弱。
23.优化哺乳动物中平滑肌和横纹肌中蛋白质合成的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的外源性核苷酸的营养组合物。
24.权利要求23的方法，其中所述的营养组合物是权利要求1-10中任意一项所要求的营养组合物。
全文摘要
本发明提供了营养组合物及制备和应用所述营养组合物的方法。在通用的实施方案中，本发明提供了包含一种或多种外源性核苷酸的营养组合物。
文档编号A23L1/29GK102481009SQ201080040586
公开日2012年5月30日 申请日期2010年8月9日 优先权日2009年8月13日
发明者诺曼·阿兰·格林博格, 道格拉斯·理查德·博尔斯特 申请人:雀巢产品技术援助有限公司