专利名称：大环肟基丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗HCV病毒(HCV)活性的并可有效用于治疗HCV感染的新型大环 类化合物。更特别地，本发明涉及含大环、哒嗪酮的化合物，包含所述化合物的组合物和使 用所述化合物的方法，以及制备所述化合物的方法。
背景技术：
HCV为引起非A型、非B型肝炎的主要原因，在发达国家和发展中国家，HCV成为 越来越严重的公共健康问题。据估计，全球约2亿人感染该病毒，超过感染人免疫缺陷病毒 (HIV)人数的近5倍。由于很高比例的HCV感染的患者的都是慢性感染，因此他们发展为肝 硬化随后发展为肝细胞癌和致死性肝病的风险较高。在西方国家，HCV为引起肝细胞癌和 需要肝移植的患者的最普遍的原因。抗HCV疗法的研发还存在许多障碍，其包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿主 中复制的过程中的遗传差异、病毒发展为耐药突变体的高发生率以及重现性感染培养系统 和用于HCV复制和发病机理的小动物模型的缺乏。在大多数情况下，如果考虑到感染病程 的温和性和肝脏生物学的复杂性，必须慎用抗病毒药物，其很可能具有显著的副作用。目前对HCV感染只有两种已批准的疗法。原始治疗方案通常包括3-12个月疗程 的静脉注射干扰素_ α (IFN- α )，而新批准的第二代治疗包括IFN- α和常用抗病毒核苷模 拟物如利巴韦林共同治疗。这两种治疗方法都具有与干扰素相关的副作用且抗HCV感染的 较低。由于目前存在的疗法耐受性较差且效力令人失望，因此仍需要发展治疗HCV感染的 高效抗病毒药物。在患者群中，大多数个体都是慢性感染并无症状，且预后是未知的，因此有效的药 物应比目前可用的疗法明显具有更小的副作用。丙型肝炎非结构蛋白_3 (NS3)为病毒多蛋 白加工所需的蛋白水解酶，因此也是病毒复制所需的蛋白水解酶。尽管许多病毒变体都与 HCV感染有关，单NS3蛋白酶的活性位点仍为高度保守的，因此对它的抑制为一种引人注目 的介入方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV取得的成功支持了这个概念，即NS3为对抗HCV 的战役中的关键性靶。HCV为黄病毒科(flaviridae)型RNA病毒。HCV基因组为有包膜的并包含由约 9600个碱基对组成的单链RNA分子。其编码由约3010个氨基酸组成的多肽。HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10个分离的肽，它们具有多种功能。有三种 结构蛋白，C、E1和E2。P7蛋白功能未知，由高度变化的序列组成。有六种非结构蛋白。NS2 为锌依赖性金属蛋白酶，其功能与NS3蛋白部分相关。NS3结合了两种催化功能(从其与 NS2的联系分离)在N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作为辅助因子，以及在羧基 末端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A为与丝氨酸蛋白酶紧密相关但非共价的辅助因子。
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NS3NS4A蛋白酶可裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解为自催化的，以 顺式出现。其余的三种水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都以反式出现。NS3为丝 氨酸蛋白酶，其在结构上可被划分为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶自身具 有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶并非催化多蛋白裂解的有效酶。据显示，该增强作用需要 NS4A蛋白的中央疏水区。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎为加工事件、增强所有位点的 蛋白水解效力所必需。研究抗病毒药物的一般策略为灭活病毒编码的酶，包括病毒复制所必需的NS3。 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics :Current Status and Emerging Strategies (丙型肝炎疗法目前的状态和新策略)，Nature Rev. Drug Discov. 1,867-881(2002)综述了目前对NS3蛋白酶抑制剂的发现所做的努力。发明简述本发明涉及肟大环类化合物及其药学可接受盐、酯或前药，用其治疗需要所述治 疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。本发明的大环化合物可干扰丙型肝炎病毒的生命周 期，可用作抗病毒药物。本发明还涉及包含前述化合物、盐、酯或前药的用于给予患HCV感 染的受试者的药用组合物。本发明还涉及包含本发明化合物(或其药学可接受盐、酯或前 药)和其它抗-HCV药物如干扰素(如α _干扰素、β -干扰素、复合干扰素、聚乙二醇化干 扰素或白蛋白或其它共轭干扰素)、利巴韦林、金刚烷胺，其它HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合 酶、解旋酶或内核糖体进入位点抑制剂的药用组合物。本发明涉及通过给予受试者本发明 的药用组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。本发明还涉及包含本发明化合物或其药学 可接受盐、酯或前药和药学可接受载体或赋形剂的药用组合物。在本发明的一个实施方案中，公开了由式I表示的化合物或其药学可接受盐、酯 或前药
权利要求
一种式I的化合物其中A不存在或选自 (C＝O) 、 S(O)2 、 (C＝N OR1) ；和 (C＝N R1) ；R1选自(i)氢；(ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环烷基或取代杂环烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；J选自 C(R2R3) 、 O 和 NR4 ；R2、R3和R4独立选自(i)氢；(ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环烷基或取代杂环烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；B为(i)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C1 C8烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；(ii)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代C1 C8烷基、取代C2 C8烯基或取代C2 C8炔基；(iii)C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基；(iv)C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；Y不存在或选自O、S、NR8、CO、SO和SO2；X1和X2独立选自(i)对X2而言为氢；(ii)芳基；(iii)取代芳基；(iv)杂芳基；(v)取代杂芳基；(vi)杂环或取代杂环；(vii)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C1 C8烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；(viii)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代C1 C8烷基、取代C2 C8烯基或取代C2 C8炔基；(ix)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C3 C12环烷基或取代C3 C12环烷基；(x)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C3 C12环烯基或取代C3 C12环烯基；(xi)W R5，其中W为(CO)、(CO)O、(CO)NH、(SO)、(SO2)或(SO2)NH；且R5独立选自(a)氢；(b)芳基；(c)取代芳基；(d)杂芳基；(e)取代杂芳基；(f)杂环；(g)取代杂环；(h)包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C1 C8烷基；C2 C8烯基或C2 C8炔基；(i)包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代C1 C8烷基；取代C2 C8烯基；或取代C2 C8炔基；(j)包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C3 C12环烷基或取代C3 C12环烷基；和(k)包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的C3 C12环烯基或取代C3 C12环烯基；或X1和X2与连接它们的碳原子一起形成选自下列的环状部分取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环；取代或未取代的环烷基、环烯基和与一个或多个芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环、环烷基、取代环烷基、环烯基或取代环烯基稠合的杂环；L选自(i)氢；(ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环烷基或取代杂环烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；Z选自(i)氢；(ii)SR6；(iii)OR6；(iv)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(v)杂环烷基或取代杂环烷基；和(vi)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；R6选自(i)氢；(ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环烷基或取代杂环烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；G选自 NHS(O)2 R7； NH(SO2)NR8R9；OR8和NR8R9；R7选自(i)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(ii)杂环烷基或取代杂环烷基；和1.各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；R8和R9独立选自(i)氢；(ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环烷基或取代杂环烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12环烷基或取代 C3 C12环烷基； C3 C12环烯基或取代 C3 C12环烯基；m＝0、1或2；n＝1、2或3；和k＝1、2或3。FPA00001205833300011.tif
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为单独的或与药学可接受载体或赋形剂组合 的式II的化合物
3.
4.一种药用组合物，所述组合物包含抑制量的权利要求1的化合物或其药学可接受 盐、酯或前药和药学可接受载体或赋形剂。
5.一种治疗受试者丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予所述受试者抑制量的 权利要求4的药用组合物。
6.权利要求5的方法，其中所述病毒感染为丙型肝炎病毒感染。
7.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括提供丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑 制量的权利要求4的药用组合物。
8.权利要求5的方法，还包括同时给予另外的抗丙型肝炎病毒药物。
9.权利要求8的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒药物选自α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚烷化合物。
10.权利要求8的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒药物为丙型肝炎病毒解旋酶、 聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
11.权利要求4的药用组合物，还包含另一抗HCV药物。
12.权利要求4的药用组合物，还包含选自干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、另一HCV蛋白 酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内核糖体进入位点抑制剂的药物。
13.权利要求4的药用组合物，还包含聚乙二醇化干扰素。
14.权利要求4的药用组合物，还包含另一抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗癌药物或免疫 调节剂。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学可接受盐、酯或前药其可抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明的化合物可干扰丙型肝炎病毒的生命周期并也可用作抗病毒药物。本发明还涉包含前述化合物的用于给予患HCV感染的受试者的药用组合物。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药用组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。
文档编号A61K31/15GK101980602SQ200880127159
公开日2011年2月23日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月14日
发明者孙颖, 柯日新, 王喆, 盖永华 申请人:益安药业