专利名称：速激肽受体拮抗剂，异喹诺酮和它们的产生的制作方法
技术领域：
本发明涉及速激肽受体拮抗剂组合物，具有上述拮抗剂活性的杂环化合物及其制造方法。
下述是已知的，具有物质P受体拮抗活性的化合物(1)在EP-A-333，174中的下式化合物及其盐R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3其中R1是氢或氨基保护基;R2地氢，氨基保护基，氨基甲酰基(低级)烷基，羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基;R3是芳基(低级)烷基，下式基团
其中R4和R5各自是氢，可具有适当取代基的芳基或低级烷基，或者R4和R5一起连接形成苯缩合低级亚烷基或下式基团
-OR6其中R6是氢，可具有适当取代基的芳基或低级烷基;A是单键或者一或二个氨基酸残基，当A是一个-D-Trp-氨基酸残基的条件下，R4不是氢，(2)在EP-A-436，334中的下式化合物
(3)在E-A-429，366中的下式化合物
(4)在JournalofMedicinalChemistry，34，P1751，1991中的下式化合物
另外，在下述表1中表示的杂环化合物[A]也是已知的。但是没有公开，甚至未提出这些化合物具有与物质P受体有关的任何活性。
速激肽是表示一组神经肽的一般术语。在哺乳动物中，物质P神经激肽-A和神经激肽-B是已知的。还已经知道通过结合它们存在于活体内的各自的受体(神经激肽-1，神经激肽-2，神经激肽-3)，这些肽显示出不同的生物活性。
在它们之中，物质P是知道的时间最长而且研究的最细致的神经肽。已经知道物质P作为传导物质在外周和中枢神经系统具有重要作用。还怀疑该物质包括在多种病态中(疼痛、炎症、过敏、精神病等)。在这种作为药物治疗上述疾病状态的情况下，已经认真地寻求开发具有有效速激肽受体拮抗活性、特别是对物质P受体具有高拮抗活性以及其他有利性质(如安全性和给药后足够长的作用时间)的化合物。
本发明的目的是提供药物适用的速激肽受体拮抗剂组合物或制剂，该组合物或制剂含有与上述任何已知化合物结构不同并且具有改进的速激肽受体拮抗活性的杂环化合物或盐，提供具有上述拮抗活性的新杂环化合物及其商业适用的制备方法。
本发明的发明者，注意到了上述情况，作了许多研究，最后发现具有下述骨架结构的化合物或其盐具有令人惊奇的高速激肽受体拮抗活性，特别是对物质P受体具有高拮抗活性。他们据此完成了本发明。
因此本发明涉及(1)含有下式化合物或其盐的速激肽受体拮抗剂组合物
其中A环和B环各自为可被取代的苯环;R为氢原子或可被取代的烷基;R1为氢原子或可被取代的烷基;R2为可被取代的烃基或可被取代的杂环基，或者R1和R2与和它们相邻的氮原子一起连接形成可被取代的环;
(2)下式的新化合物或其盐
其中A环和B环各自为可被取代的苯环;R为氢原子或可被取代的烷基;R1为氢原子或可被取代的烷基;R2为可被取代的烃基或可被取代的杂环基，或者R1和R2与和它们相邻的氮原子一起连接形成可被取代的环，条件是当R1是氢和R2是被烷基或卤素取代的苯基、A环被两个烷基或两个卤素取代且B环是未取代的或被卤素取代时。
(3)(Ⅰa)化合物或其盐的制备方法，包括将下式化合物或其盐
其中每个符号具有上文中定义的相同含义，与下式化合物或其盐反应;
其中每个符号具有上文中定义的相同含义;和(4)(Ⅰa)化合物或其盐的制备方法，其中包括将下式化合物或其盐
其中每个符号具有上文中定义的相同含义，与下式化合物或其盐或其活性衍生物反应
其中每个符号具有上文中定义的相同含义。
上式中A环和B环各自是可被取代的苯环。该苯环上存在的单个或多个取代基包括卤原子，可被卤化的烷基，可被卤化的烷氧基，可被卤化的烷硫基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，羟基，硝基，氰基，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，环氨基(例如，5-到9-元环氨基，该环氨基可含有1到3个除了作为构环原子的氮原子之外的杂原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲酰基，单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)和C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基，丙基磺酰基等)。
上述取代基中的卤素原子为氟、氯、溴和碘，且氯和氟是优选的。
作为可被卤化的烷基，可以被提及的是可被1至5个上述卤素原子取代的直链或支链C1-6烷基，特别可以列举的是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟甲基戊基等。优选的是可被1至3个上述卤原子取代的直链或支链C1-4烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等等。
作为所述的可被卤化的烷氧基或所述的可被卤化的烷硫基，可以提及的是任意卤代的烷氧基或烷硫基，它们是通过氧原子或硫原子分别与上述烷基或卤代烷基结合而形成的。
作为所述的可被卤化的烷氧基，可以提及的是可被1到5个上述卤素原子取代的直链或支链C1-6烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、己氧基等。优选的为直链或支链C1-4烷氧基和那些被1至3个上述卤原子取代的烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基等。
作为所述可被卤化的烷硫基，可以提及的是可被1至5个上述卤原子取代的直链或支链C1-6烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等等。优选的是直链或支链C1-4烷硫基和那些被1至3个上述卤原子取代的烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等。
A环或B环上的取代基可以出现在环的任意位置上，而且其中存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。取代基的数目可以1至4的范围内。A环或B环上相邻的碳原子可结合成-(CH2)n-(n为3到5的整数)，以形成5-到7-元环，如亚环戊基(cyclopenten)，亚环己基(cyclohexen)，亚环庚基(cyclohepten)等，且以此方式形成的化合物也包含在目的化合物(Ⅰ)中。
对于A环，
部分的具体例子包括下式基团
其中A1、A2和A3相同或不同，并且各自表示卤原子(如氯、氟等)，C1-4烷基(如甲基，乙基，异丙基等)，或C1-4烷氧基(如甲氧基等)。
优选的A环的例子是下式基团
其中A4和A5相同或不同，并且各自代表C1-4烷基(如甲基等)，特别优选的例子是下式基团
其中A4和A5如上述定义。
对于B环，
其中B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同并且各自表示卤原子(如氯，氟等)，C1-4烷基(如甲基，乙基等)，或C1-4烷氧基(如甲氧基等)。
优选的B环的例子是下式基团
其中B1与前述含义相同，B7和B8相同或不同，并且各自表示卤原子(如氟等)，或C1-4烷基(如甲基等)。特别优选的例子是下式基团
其中B9是C1-4烷基(如甲基等)。
对于上述通式，R表示氢原子或可被取代的烷基。“可被取代的烷基”中的“烷基”以R表示，是例如直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。上述直链或支链C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等等。优选的是直链或支链C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。C3-6环烷基可以是例如环丙基、环戊基或环己基。C3-6环烷基-C1-4烷基包括环丙基甲基和环丙基乙基。
任意取代所述烷基的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基丙硫基等)，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，环氨基(例如5-至9-元环氨基，它可含有1-3个除了作为构环原子的氮原子之外的杂原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲酰基，单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等)等等。可存在1到5个，优选1到2个这类取代基。
优选的R的例子是氢原子或者直链或支链C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等)。而且，优选的R的例子还可以是被二甲氨基取代的C1-4烷基(例如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等)。
对于本文中的上式，R1还代表氢原子或可被取代的烷基。“烷基”优选地包括直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。上述直链或支链C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，并且优选的可以是直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6环烷基可以是例如环丙基、环戊基或环己基等等。C3-6环烷基-C1-4烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基等等。
任意取代所述烷基R1的取代基包括与表示“可被取代烷基”的“取代基”的那些相同的取代基(它用R表示)和苯基。
优选的R1的例子是氢原子或可被苯基取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基等)。
更优选的R1的例子是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)。
对于本文中的前式，R2还代表可被取代的烃基或可被取代的杂环基。以R2表示的“可被取代烃基”中的“烃基”包括烷基、芳基和芳烷基。优选的例子是芳基和芳烷基，更优选的是芳烷基。
前面刚提到的烷基优选包括直链或支链C1-8烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。直链或支链C1-8烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。特别优选的是直链或支链C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等等。C3-6环烷基包括环丙基、环戊基、环己基等等。C3-6环烷基-C1-4烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等等。
上述芳基优选包括C6-10芳基例如苯基和萘基，并且更优选地为C6-8芳基如苯基等等。
上述芳烷基优选地还包括C7-16芳烷基如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，且更优选的是C7-13芳烷基如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、二苯基甲基等。特别优选的是C7-8芳烷基如苄基、1-苯基乙基等等。
以R2代表的烃基可具有1到5个，优选1到3个相同或不同的取代基。在这些取代基中，可例举的为卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，环氨基(例如5-至9-元环氨基，它可含有1至3个除了作为构环原子的氮原子之外的杂原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，氨基羰基氧基，单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基(例如甲氨基羰基氧、乙氨基羰基氧、二甲氨基羰基氧、二乙氨基羰基氧等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)，苄氧羰基，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，C3-6环烷基羰基(例如环己基羰基等)，氨基甲酰基，单一或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等)等等。而且以R2表示的“可被取代的杂环基”(在下文中将详细描述)可用作此烃基的取代基。此可被取代的杂环基可以包括下述取代基5-或6-元芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)，它们可以被选自下述的1至3个取代基取代，例如，C1-4烷基(例如甲基、己基、丙基、丁基等)，C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)，氨基，单-或二-C1-4氨基烷基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)等等。当烃基R2是C3-6环烷基、芳基或芳烷基时，它可以被C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)取代。
以R2表示的“可被取代杂环基”中的“杂环基”包括各种5-至9-元、优选5-或6-元芳族的或非芳族的杂环基，它含有1至4个、优选1或2个除碳原子之外的杂原子如氮、氧和/或硫。
上述芳族杂环基包括芳族单环杂环基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、硫苯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳族缩合杂环基(如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氢吲哚基(indolidinyl)、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等等。
上述非芳族杂环基包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧丁环基(oxetanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫戊环基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡嗪基等等。
在上述杂环基中，5-或6-元杂环基是优选的，例如可以使用呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、硫代苯基等并获得好的效果，特别有用的是噻唑基和噻二唑基。
以R2表示的所述“可被取代杂环基”中的“取代基”是选自以下一组的1至3个取代基，该组取代基由以下基团组成C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，异丙氧基等)、C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基、丁硫基等)、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、环氨基(例如5-至9-元环氨基，它可以含有1至3个除了作为构环原子的氮之外的杂原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基等)C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、氨基羰基氧基、单一或二-C1-4烷基氨基羰基氧基(例如甲氨基羰基氧基、乙氨基羰基氧基、二甲氨基羰基氧基、二乙氨基羰基氧基等)、C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等)、C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)、羧基、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、C3-6环烷基羰基(例如环己基羰基等)、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等)，C3-6环环烷基磺酰基(例如环戊基磺酰基、环己基磺酰基等)，和可以具有1-4个取代基的苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基-氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、苯基-C1-4烷基-羰基氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基，苯基-C1-4烷基亚磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基(在苯基或萘基上的该取代基包括C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，卤素原子如氯、溴、碘等，羟基，苯甲氧基，氨基，如文中所述单一或二-C1-4烷基氨基，硝基和上文中所述的到C1-6烷基羰基)。
优选的R2是(1)可具有1至3个取代基的苯基或C7-8芳烷基(例如苄基、1-苯乙基等)，上述取代基是例如卤原子(例如氟、氯等)，C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)等，(2)C3-7环烷基甲基(例如，环己基甲基等)，(3)C1-8烷基例如被含有1至3个除碳之外的杂原子(例如氮、氧、硫等)的杂环基如5-或6-元杂环基取代的甲基(例如呋喃基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基等)或(4)5-或6-元杂环基，它可以含有1至3个除碳之外的杂原子(如氮、氧、硫等)(例如呋喃基，吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基等)并可以被C1-4烷基(例如甲基、乙基等)或C3-7环烷基(例如环丙基等)取代。
R1和R2与和它们相邻的氮原子一起可以形成可被取代的环。该“可被取代的环”中的“环”可以是例如含氮杂环，它含有1至3个除氮和碳之外的选自氮、氧、硫等的杂原子，特别是3-至13-元含氮杂环。特别是它可以是任何饱和单环、非共轭的不饱和单环、多环和桥环杂环系统。
饱和的单环杂环包括5-至9-元单环杂环如吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、七亚甲基亚胺、噁唑烷、吗啉、噻唑烷、硫代吗啉、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪等等。
非一共轭不饱和单环或不饱和单环杂环包括5-至9-元非共轭单环或不饱和单环杂环如吡咯、1，2-二氢吡啶、1，4-二氢吡啶、1，2，3，6，-四氢吡啶、2-噁唑烷酮、2-噻唑烷酮、咪唑、吡唑、1，4，5，6-四氢嘧啶等等。
上述多环杂环包括如2，3-二氢-1H-吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因、2，3-二氢-1H-异吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因、1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-苯并偶氮宁、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-苯并偶氮宁、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-苯并偶氮宁、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-苯并偶氮宁、β-卡啉、吩噁嗪、吩噻嗪、吲哚、3H-3-苯并吖庚因、3，4-二氢喹啉、苯并咪唑、1，4-苯并二氮杂
等等的杂环。
桥环杂环包括这样的桥环杂环如1，8-二氮杂螺[4，5]癸烷、2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷、1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷、1，5，9-三氮杂螺[5，5]十一烷、1-氧杂-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷、7-氮杂双环[2，2，1]庚烷、8-氮杂双环[3，2，1]辛烷、9-氮杂双环[3，3，1]壬烷等等。
“可被取代的环”中的“环”(该环可以由R1和R2与和它们相邻的氮原子连接形成)优选的为上述那些饱和单环杂环。特别是优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等，更优选的是哌啶和哌嗪。
“可被取代的环”中的“取代基”(该环可以由R1和R2与和它们相邻的氮原子连接形成)可以是例如可被取代的烃基或可被取代的杂环基，其中的R2已在前文提到。
“可被取代的环”(该环可以由R1和R2与和它们相邻的氮原子形成)优选下式的环
其中R5和R6各自为可被取代的烃基或可被取代的杂环基。
在上式中，分别以R5和R6表示的可被取代的烃基和可被取代的杂环基，可以是例如可被取代的烃基和可被取代的杂环基，其中的R2已在前文中述及。
作为R5和R6的优选实施例可以例举的是烃基，特别是C6-10芳基如苯基，和C7-8芳烷基如苄基。
本发明化合物(Ⅰ)中，当R1是氢且R2是被卤素(如两个氟原子)取代的苯基，例如
时，优选的A环是被两个烷基(如C1-4烷基)或两个卤原子取代的苯环且B环是可以被卤素取代的苯环。在式(Ⅰ)化合物中当R1是氢且R2是被烷基(如C1-4烷基)取代的苯基，例如
A环优选的是被二个烷基(如C1-4烷基)或二个卤素原子取代的苯环，并且B环是可以被卤素取代的苯环。
其中R2是可被取代的杂环基或者被可被取代的杂环基取代的烷基的本发明化合物(Ⅰ)或其盐是特别有用的。
下式的化合物(Ⅰ)或其盐也是优选的
其中R3和R4各自代表烷基;其它符号如前文所定义。
对于上述式(Ⅰb)，烷基R3、R4优选的是直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。上述直链或支链C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等;且特别优选的是直链或支链C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6环烷基可以是例如环丙基、环戊基或环己基。
C3-6环烷基-C1-4烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基等等。
在上述各种化合物(Ⅰb)或其盐中，至少符合下述条件(1)-(6)之一的化合物是特别有用的。
(1)R3和R4各自是直链或支链C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等，优选的是甲基。
(2)B环是可被卤素(例如氟、氯等)取代的苯环。
(3)R是C1-4烷基如甲基。
(4)R2是可被取代的芳烷基，特别是C7-8芳烷基(例如苄基、2-苯基乙基等)，该芳烷基可含有1或2个选自卤素(例如氟、氯等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)等等的取代基。
(5)B环是未取代的苯环，且R2是取代的苯基，特别是具有1或2个取代基的苯基，该取代基选自卤素(例如氟、氯等)、C1-4烷基(例如甲基、乙基等)、C1-4烷氧基(例如;甲氧基、乙氧基等)等等。
(6)R2是被可被取代的杂环基(例如可被C1-4烷基或C3-7环烷基取代的噻唑基或噻二唑基，如噻唑基、甲基噻唑基、甲基噻二唑基、环丙基噻二唑基等)取代的C1-6烷基。
因此优选的化合物(Ⅰb)或其盐的例子符合如下述的两个或多个上述条件。
1.(1)和(4)。
2.(1)、(2)和(4)。
3.(1)、(3)和(4)。
4.(1)、(2)、(3)和(4)。
5.(1)和(5)。
6.(1)、(3)和(5)。
本发明化合物(Ⅰ)的盐优选的是生理可接受的酸加成盐。上述盐的例子包括与无机酸的盐(无机酸是例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)和与有机酸的盐(有机酸是例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)。当本发明化合物(Ⅰ)具有酸基如-COOH时，化合物(Ⅰ)可与无机碱(例如碱金属或碱土金属如钠、钾、镁等;氨)形成盐或与有机碱(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成盐。
现在叙述制备本发明化合物(Ⅰ)和盐的方法。
例如通过下述可选择的方法(1)和(2)，可以制备化合物(Ⅰ)或其盐。
因此，化合物(Ⅰ)或其盐可通过下述方法合成(1)使通式(Ⅱ)的杂环异氰酸酯或其盐与通式(Ⅲ)的胺或其盐反应，或者(2)使通式(Ⅳ)的杂环胺或其盐与通式(Ⅴ)的取代的氨基羧酸或其盐或其羧基的反应衍生物反应。
现在详细叙述上述方法(1)和(2)。
方法(1)当式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物或其盐反应时[式(Ⅱ)的盐和式(Ⅲ)的盐各自可以是无机酸如盐酸、硫酸等的相应的盐，或者是有机酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等的相应的盐]。上述的式(Ⅲ)化合物可以用作溶剂，但也可以使用不同的溶剂进行反应。可以采用任何不干扰反应的溶剂。因此，可以使用例如各种醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)，芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)，酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等)和亚砜(如二甲基亚砜等)，并具有良好的效果。当式(Ⅲ)化合物以盐的形式使用时，反应可以有利地在脱盐试剂存在下进行。优选的脱盐试剂包括叔胺例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等和芳香胺如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等等。上述脱盐试剂的量为每摩尔式(Ⅲ)化合物的盐1至5mol当量、优选1至3mol当量。反应温度通常在-10℃至180℃且优选为0℃至120℃。反应时间通常为15分钟至40小时且优选为30分钟至20小时。式(Ⅲ)化合物或其盐的比例是每mol式(Ⅱ)化合物或其盐1至5mol当量、优选1至3mol当量。
方法(2)通式(Ⅴ)的取代氨基羧酸或其盐或其反应衍生物与式(Ⅳ)化合物或其盐的反应是酰胺键形成反应并且可以以各种方法进行。例如，当式(Ⅳ)化合物或其盐(例如与无机酸如盐酸、硫酸等的相应的盐，或者与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等的相应的盐)与式(Ⅴ)化合物或其盐(例如，与碱金属或碱土金属如钠、钾、镁等的相应的盐)反应，可以使用适合的缩合剂或者将化合物(Ⅴ)或其盐以常规的方式首先转化为反应衍生物，然后将该衍生物与式(Ⅳ)化合物或其盐反应。为此目的可采用的缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、氰磷酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等等。当使用上述缩合剂时，反应优选在溶液(例如醚、酯、烃、酰胺和亚砜，如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中进行。在碱存在下该反应可加速进行。反应通常在大约-10℃至100℃进行，优选大约0℃至60℃。反应时间通常为1至96小时，优选为1至72小时。相对于每mol化合物(Ⅳ)或其盐，式(Ⅴ)化合物或其盐和缩合剂的比例，通常各自为1至5mol当量，优选各自为1至3mol当量。可采用的碱包括烷基胺如三乙胺等和环胺如N-甲基吗啉、吡啶等。对每mol式(Ⅳ)化合物或其盐，碱的比例是1至5mol当量，优选为1至3mol当量。
化合物(Ⅴ)的反应衍生物包括酰基卤(例如氯、溴等)，酸酐，混合酸酐(例如含碳酸单甲酯的酸酐、含碳酸单乙酯的酸酐、含碳酸单异丁酯的酸酐等)，活性酯(例如羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺酯、对硝基苯酚酯、8-氧喹啉酯等)等等。特别优选的是酰基卤(例如氯、溴等)。当式(Ⅳ)化合物或其盐与上述化合物(Ⅴ)的反应衍生物反应时，反应通常在溶剂(例如卤代烃、醚、酯、烃、酰胺等，如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等)中进行。在碱存在下该反应可加速进行。反应温度通常为大约-10℃至120℃，优选大约0℃至100℃。反应时间通常为1至48小时，优选1至24小时。化合物(Ⅴ)的反应衍生物对每mol的化合物(Ⅳ)或其盐的比例通常为1至5mol当量，优选为1至3mol当量。可采用的碱包括烷基胺(如三乙胺等)、环胺(如N-甲基吗啉、吡啶等)、芳香胺(如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)和碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，其比例是对每mol化合物(Ⅳ)或其盐为1至5mol当量，优选的是1至3mol当量。当反应溶剂与水不混溶时可将水加入到反应系统中，使反应在双相溶剂系统中进行。
当通过上述方法(1)和(2)中任一方法获得的化合物(Ⅰ)或盐在A环、B环和R2的任何苯环上具有一个低级(C1-6)烷氧基时，可用三溴化硼或类似物处理，将所述基团转化成所需的羟基。反应通常在溶剂(例如卤代烃或烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中，在大约-20℃至80℃、优选在大约0℃至30℃温度下进行。相对于低级烷氧基，三溴化硼的量大约为1至10mol当量，优选的是1至5mol当量。反应时间通常为15分钟至24小时，优选30分钟至12小时。当通过上述方法(1)和(2)中任一方法产生的化合物(Ⅰ)或盐在A环、B环和R2中的任何苯环上含有一个羟基时，根据需要，通过烷基化或酰基化，可将其转化成烷氧基或酰氧基。该烷基化反应采用烷基化试剂例如卤化物(如氯、溴、碘等)、硫酸酯或任意取代的链烷烃的磺酸酯(例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等)，在碱(例如有机碱如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等或无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等)存在下，在溶剂(例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如二甲氧乙烷、二噁烷、四氢呋喃等，酮如丙酮，或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等)中进行。反应温度通常在-10℃至100℃，优选大约在0℃至80℃。相应于每mol的苯酚衍生物起始物，上述烷基化试剂的量大约为1至5mol当量，优选大约1至3mol当量。反应时间通常为15分钟至24小时，优选为30分钟至12小时。
采用任意的羧酸或其反应衍生物进行酰基化反应。尽管反应条件随酰基化试剂的种类和苯酚衍生物起始物的种类变化，该酰基化反应通常是在溶剂中(这些溶剂是例如烃、醚、酯、卤化烃、酰胺和芳香胺，如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁唑、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等)，任意地在适合的碱(例如碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，乙酸盐如乙酸钠等，叔胺如三乙胺等，和芳香胺如吡啶等)作为反应促进剂存在下进行。上述羧酸的反应衍生物可以是例如相应的酸酐、混合酸酐或酰基卤(例如氯、溴等)。相应于每mol苯酚衍生物起始物，酰基化试剂的量是1至5mol当量，优选1-3mol当量。反应温度通常为0℃至150℃，优选为大约10℃至100℃。反应时间通常为15分钟至12小时，优选的为30分钟至6小时。
当获得的式(Ⅰ)化合物是游离形式时，采用本身已知的方法或类似方法可将其转化成上述的盐，而当以盐的形式获得式(Ⅰ)化合物时，采用现有技术已知的方法或任何类似的方法，可将其转化成游离形式或不同的盐。
由此获得的目的化合物(Ⅰ)或盐可采用现有技术已知的方法(例如浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)分离和纯化。
用于制备本发明化合物(1)或盐的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)，包括它们的盐，可通过以下描述的方法(反应
图1)或任何相似方法以商业化的规模有利地制备。
(反应图1)
其中A环、B环和R如上文定义;R7代表羧基保护基;R8代表氢或羧基保护基。
在上述反应图中，式(Ⅶ)的2-苯甲酰基苯甲酸衍生物用作起始物。
步骤1是制备4-苯基异香豆素-3-羧酸(Ⅷ)的反应，该反应可通过已知方法[例如F.Duro和P.Condorelli，Boll.Acad.GioeniaSci.Nat.Catania，Vol5，P606，1960]或任何相似方法进行。
步骤2涉及转化化合物(Ⅷ)成为异喹诺酮羧酸(ⅩⅢ)，该反应可通过已知方法[例如N.A.Santagati，E.Bousquet，G.Romeo，A.Garuso和A.Prato，BolletinoChimicoFarmaceutico，Vol125，P437，1986]或任何相似方法进行。
也可通过步骤3至6从化合物(Ⅶ)制备此异喹诺酮羧酸(ⅩⅢ)。
因此，步骤3是通过化合物(Ⅶ)的羧基与甘氨酸衍生物(Ⅸ)的氨基之间的反应制备酰胺(Ⅹ)的方法。在与所述化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之间进行的制备化合物(Ⅰ)的反应(方法(2))相同的条件下，可以进行化合物(Ⅶ)或其羧基反应衍生物与化合物(Ⅸ)的反应。
步骤4包括通过分子内加成反应，用碱处理化合物(Ⅹ)得到环化的化合物(Ⅺ)。该反应可有利使用的碱包括有机碱如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-苄基三甲基氢氧化铵(TritonB)等，和无机碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、二异丙基氨化锂等，尽管这些碱也可用于化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之间的反应(方法(2))。碱的量通常为0.5至20当量，优选为1至5当量。该反应通常在溶剂中进行。因此，在化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之间的反应中可采用的溶剂(方法(2))也可以使用。尽管反应温度依赖于所使用的碱，该反应通常在大约-80℃至200℃、优选在大约-50℃至150℃进行。反应时间尽管也依赖于起始物、碱和溶剂的种类以及反应温度，但通常在约10分钟至24小时范围内。
步骤5包括使化合物(Ⅺ)进行脱水反应以提供异喹诺酮衍生物(Ⅻ)。
通常，该反应优选在酸催化剂存在下进行。可使用的酸催化剂包括磺酸化合物如对甲苯磺酸、甲磺酸等，羧酸化合物如乙酸、三氟乙酸等，无机酸化合物如盐酸、氢溴酸、硫酸等和路易斯酸化合物如三氟化硼乙醚、氯化铝等等。相对于化合物(Ⅺ)，酸催化剂的比例是0.1至20当量，优选0.1至5当量。该反应通常在溶剂中进行。该溶剂可以是那些可用于化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之间的反应(方法(2))的任何溶剂。反应温度随所采用的催化剂的种类变化，但通常为大约-10℃至200℃，优选0℃至150℃，尽管反应时间也依赖于起始物、碱和溶剂的种类以及反应温度，但通常是大约30分钟至24小时。
在一些情况下，在步骤4中获得脱水环化作用产物(Ⅻ)依赖于化合物(Ⅹ)、碱或溶剂的种类，或者依赖于反应温度和时间。
在步骤6中，从化合物(Ⅻ)的羧基上除去保护基R8得到化合物(ⅩⅢ)。
根据(Ⅻ)中R8的种类，通过各种方法可以进行该反应[例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1981，P157-187]。例如当(Ⅻ)上的保护基是低级烷基如甲基或乙基时，可以例如在如下面对步骤8所述的水解条件下，除去保护基。
在步骤7中，异喹诺酮羧酸(ⅩⅢ)可转化成异氰酸酯(Ⅱ)。
最普通的途径是借助酰基叠氮，同时可在文献中找到许多方法，上述任何方法都可以对化合物(ⅩⅢ)使用。
例如，式(ⅩⅢ)的酰基叠氮化合物可通过化合物(ⅩⅢ)与叠氮化物形成试剂(例如二苯基磷酰叠氮化物(下文中缩写为DPPA)等]反应制备。该反应通常在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂是例如醚如乙醚、异丙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷等，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，酮如丙酮、2-丁酮等，芳香胺如吡啶等，和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。为了促进反应进程，该反应可在碱(例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)存在下进行。反应时间通常为大约5分钟至12小时，优选大约10分钟至6小时，反应温度通常为大约-10℃至150℃，优选大约-5℃至120℃。相对于化合物(ⅩⅢ)，叠氮化物形成试剂(例如DPPA)的比例是1至3mol当量，优选为1至2mol当量。
尽管由此获得的酰基叠氮可通过本身已知的方法分离和纯化，但是可直接加热反应混合物，将叠氮化物转化成异氰酸酯(Ⅱ)。转化反应优选在溶剂中进行，该溶剂类似于叠氮化物形成反应中所使用的溶剂，并且反应通常在大约20℃至200℃、优选在大约30℃至150℃进行。反应时间通常为大约5分钟至10小时，优选大约5分钟至6小时。通过本身已知的方法分离所得化合物(Ⅱ)或将反应混合物直接用于制备式(Ⅰ)或(Ⅳ)化合物。
步骤8是将化合物(Ⅱ)的异氰酰基转化成氨基以提供化合物(Ⅳ)的反应。该步骤通常在水解条件下进行。该反应可以在溶剂(例如醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷等及其混合物)中，或者是在碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钡等)存在的碱性条件下，或者是在无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸等)存在的酸性条件下进行。反应温度通常为大约0℃至120℃，优选大约15℃至100℃。反应时间大约为30分钟至36小时，优选大约1小时至20小时。
通过已知的方法[例如P.Aeberli，P.Eden，J.H.Gogerty，W.J.Houlihan和C.Penberthy，J.Med.Chem.，18，177(1975)]或任何类似的方法也可以制备示于上述反应图中的起始化合物(Ⅶ)。
通过已知的方法或任何类似方法，可以分别制备化合物(Ⅲ)和(Ⅴ)。
上述化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)各自可以为盐的形式。该盐包括与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)或者与有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)的相应的盐。当这些化合物中的任何一个具有酸基如-COOH时，它可以与无机碱(例如碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙、镁等;氨)或有机碱(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成盐。
在步骤1至步骤8中获得的化合物也可以通过本身已知的方法分离和纯化，如浓缩、PH调节、再分配、溶剂萃取、柱色谱、结晶、重结晶等。但是该反应混合物可直接用于下一个反应步骤。
在有关制备化合物(Ⅰ)的上述各个反应以及起始化合物或其盐中，如果起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基，可以以预先被适当的保护基保护的形式使用(该保护基是在肽和其他化学中常用的)，如果需要，可在反应后通过除去上述保护基获得去保护化合物。
上述氨基的保护基包括任意取代的C1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，苯氧羰基(例如苯甲酰氧羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰等等。这些基团可以被1至3个取代基任意取代，这些取代基是例如卤素(例如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)和硝基。
所述羧基的保护基包括任意取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等等。取代基的数目为1到约3，包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)和硝基。
所述羟基的保护基包括任意取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基等)、苯基氧羰基(例如苯甲酰氧羰基等)、C7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等等。取代基的数目可以为1至约4个，包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等等。
这些保护基可通过本身已知的方法或任何类似的方法除去。例如可以提及的是用酸或碱处理，还原，用紫外光照射，以及用肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵或乙酸钯处理。
通过上述方法制备的化合物(Ⅰ)可通过常规方法如重结晶、蒸馏和色谱进行分离和纯化。当由此获得的化合物(Ⅰ)是游离化合物时，通过本身已知的方法(如中和作用)或任何类似的方法，可将其转化成盐。相反，当产物是盐时，通过本身已知的方法或任何类似的方法，可将其转化成游离化合物或不同的盐。
当化合物(Ⅰ)是旋光活性化合物时，可通过常规的旋光拆分方法将其拆解以提供d-和1-化合物。
本发明化合物(Ⅰ)及其盐具有极好的速激肽受体拮抗活性，特别是对物质P(下文中有时缩写为sp)具有强有力的拮抗活性，而且是低急性毒性(以300mg/kgp.o.和100mg/kgi.p.对鼠给药，观察随后72小时中急性毒性症状或自主效应;反应是没有影响)和慢性毒性，因此是药物适用的和安全的物质。
物质p(sp)是一种神经肽，于1931年在马肠道提取物中发现，其含有11个氨基酸的结构在1971年确定，sp广泛地分布于中枢和外周神经系统，并且除了作为初级感觉神经传递质，还具有各种生理活性如管扩张活性、平滑肌收缩活性、神经元兴奋性活性、催涎活性和利尿活性。已知特别是了解到在脊髓后角(cornuposterius)的末端通过疼痛冲动传送疼痛信号到次级神经元释放的sp.，以及从外周神经末端释放的sp在感受伤害的部位引起炎性应答。进一步地知道sp包含在早老性痴呆症(Alzheimertypedementia)中。因此，具有强有力sp受体拮抗活性的化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)或其盐作为安全的预防/治疗哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴、人等)疼痛、炎症、过敏和痴呆症的药物是有价值的。
本发明化合物(Ⅰ)或其盐作为药用时可与适合的可药用载体或赋形剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、滑石等)和稀释剂(例如生理盐水)一起配制，并且以这样的剂量形式(如粉剂、细颗粒、颗粒、片剂、胶囊、注射剂等等)经口或其他途径服用。该剂量依赖于化合物(Ⅰ)或其盐的种类、给药途径、疾病症状以及患者的年龄和其他背景因素。但是，例如对成年患者口服给药，以每kg体重大约0.005至50mg、优选大约0.05至10mg、更优选大约0.2至4mg的日剂量分1至3份剂量服用。
下述的实验数据表明了本发明化合物(Ⅰ)或其盐的药用效果。(Ⅰ)采用小鼠前脑受体对放射配体受体结合抑制作用进行分析。
修改并采用R.Qirion和C.Pilapil(Neuropeptide4，325(1984))的方法。从Wistar鼠(雄性，8周龄，Charles-River)的脑制备受体。通过断头杀死小鼠并分离前脑。将前脑在30ml/每只鼠的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的150mMTris-HCl缓冲液(PH7.4)中，用Polytron匀浆器(Kinematika，德国)打成匀桨，并以40，000×G离心20分钟。将沉淀物悬浮在30ml含有300mM氯化钾和10mM乙二胺四乙酸的50mMTris-HCl缓冲液(PH7.4)中，并在冰冷却下轻轻搅拌30分钟。以40，000×G离心该悬浮液20分钟，用30ml的50mMTris-HCl缓冲液(PH7.4)洗涤沉淀物。由此获得受体样品，将其冷冻贮藏(-80℃)。
将上述样品悬浮于反应缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽，3mM氯化锰)中，其蛋白质浓度为1.5mg/ml。在反应中采用每份100μl的悬浮液。加入样品和125I-BHSP(0.46KBq)后，在25℃，在0.2ml反应缓冲液中进行30分钟反应。通过加入最终浓度为2×10-6M的物质P测定非特异性结合的量。反应后，采用细胞收集器(290PHD，Cambridge Technology，Inc.，英国)，通过玻璃滤器(GF/B，Whatman，U.S.A)快速过滤以中止反应。用250μl含有0.02%牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)洗涤三次后，用γ计数器测定在滤器上留下的放射活性。使用前，将滤器浸渍于0.1%聚乙烯亚胺中24小时并空气干燥。
每个试验物质的拮抗活性，按照在上述条件下引起50%抑制所需要的浓度[IC50]，以μM表示(表2)。实施例化合物号 IC50(μM)20.019120.064130.042140.056150.076160.011170.018180.014190.032240.10(2)采用人成淋巴细胞(IM-9)对放射配体受体结合抑制作用进行分析。
修改并采用A.Margaret等人的方法[Molecular Pharmacology 42，458(1992)]。从人成淋巴细胞(IM-9)制备受体。IM-9细胞在175cm2组织培养瓶(100ml×10)中，以大约2×105/ml RPMI 1640(含L-谷氨酰胺、10%(V/V)热灭活胎牛血清、青霉素(100u/ml)和链霉素(100μg/ml))的密度，在37℃、在5% CO2/95%空气中生长3天。在5℃，以500×g离心5分钟获得IM-9细胞。用磷酸盐缓冲液(FlowLaboratories，CAT.No.28-103-05)洗涤获得的沉淀物一次，用Polytron匀浆器(Kinematika，德国)在30ml含有120mMNaCl、5mMKCl、2μg/ml苯甲基磺酰氟和1mM乙二胺四乙酸的50mMTris-HCl缓冲液中打成匀浆，然后以40，000×g离心20分钟。剩余物用上述30ml缓冲液洗涤两次，并冷冻贮藏(-80℃)。
将上述样品悬浮于反应缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯基甲基磺酰氟，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽，3mM氯化锰)中，其蛋白质浓度为1.5mg/ml，在反应中采用每份100μl的悬浮液。加入样品和125I-BHSP(0.46KBq)后，反应在25℃、在0.2ml反应缓冲液中进行30分钟。通过加入最终浓度为2×10-6M的物质P测定非特异性结合的量。反应后，用细胞收集器(290PHD，Cabridge Technology，Inc.，英国)，通过玻璃滤器(GF/B，Whatman，U.S.A)快速过滤以中止反应。用250μl含有0.02%牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)洗涤三次后，用γ计数器测定在滤器上留下的放射活性。在使用前，将滤器浸渍于0.1%聚乙烯亚胺中24小时并空气干燥。
每个试验物质的拮抗活性，按照在上述条件下引起50%抑制所需要的浓度[IC50]，以μM表示(表3)。实施例化合物号 IC50(μm)10.01630.023420.076520.0042530.066表2和表3表明本发明化合物(Ⅰ)和其盐具有极好的物质P受体拮抗活性。下述的参考和制备实施例进一步地描述了本发明。应该认识到这些实施例仅仅例示了，但并不意味着对本发明的限制。在本发明的范围内能够作出许多变化和修改。
在下文中，“室温”意为10℃到35℃的范围。
在NMR数据的描述中，采用了下述缩写。S，单峰;d，双峰;l，三峰;q，四峰;m，多峰;b，宽峰;Hz，赫兹。
参考实施例14-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸步骤16，7-二甲基-4-苯基异香豆素-3-羧酸将2-苯甲酰基-4，5-二甲基苯甲酸(11.4g)，丙酮(300ml)、二甲基甲酰胺(10ml)、碳酸钾(6.83g)和溴代丙二酸二乙酯(12.84g)的混合物在室温下搅拌60小时。蒸馏除去溶剂并在剩余物中加入乙酸乙酯。混合物用水洗涤并干燥(Na2SO4)并蒸馏除去溶剂。对剩余物中加入乙酸(180ml)和盐酸(180ml)并在110℃加热混合物5小时。然后浓缩反应混合物并用水稀释浓缩物，用乙酸乙酯萃取，提取物用水洗涤并干燥(Na2SO4)，蒸馏掉溶剂。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶所得结晶，提供出标题化合物。
熔点265-268℃步骤24-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸在步骤1获得的化合物(3.75g)的甲醇(50ml)溶液中加入40%甲胺-甲醇溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。然后蒸馏除去溶剂并且在加入4N-HCl-乙酸乙酯(50ml)后，在室温下搅拌剩余物2小时。然后蒸馏掉溶剂并将水加到剩余物中。过滤回收所得结晶并用水、丙酮和乙酸乙酯洗涤以提供无色结晶的标题化合物(3.51g)。熔点＞300℃(从乙醇中重结晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.67(3H，s)，6.91(1H，s)，7.39-7.42(5H，m)，8.24(1H，s)C19H17NO3的元素分析计算值C，74.25;H，5.58;N，4.56实测值C，74.40;H，5.50;N，4.41
采用参考实施例1步骤1中获得的化合物，分别与代替甲胺的乙胺、正丁胺、N，N-二甲氨基乙基胺和氨，重复步骤2的其他方法，以提供参考实施例2至5的化合物，各自为无色结晶。
参考实施例26，7-二甲基-2-乙基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点254-256℃(用乙酸乙酯-甲醇重结晶)参考实施例32-正丁基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点218-219℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)参考实施例42-(2-二乙基氨基乙基)-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点291-293℃(用氯仿-甲醇重结晶)参考实施例56，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点325-327℃(用氯仿-甲醇重结晶)参考实施例64-(4-氟苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸采用4，5-二甲基-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸代替2-苯甲酰基-4，5-二甲基苯甲酸，再重复参考实施例1步骤1的方法，以提供4-(2-氟苯基)-6，7-二甲基异香豆素-3-羧酸[m.p.214-217℃(从乙酸乙酯中重结晶)]。将该化合物直接进行参考实施例1步骤2的相同反应，以提供无色结晶状的标题化合物。
熔点309-312℃(从氯仿-甲醇中重结晶)参考实施例75-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸采用5-氟-4-(4-氟苯基)异香豆素-3-羧酸和甲胺，按照参考实施例1步骤2的方法进行反应，以提供无色结晶的标题化合物。
熔点256-257℃(从丙酮-异丙醚中重结晶)参考实施例86，7-二氯-2-甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸。
采用2-苯甲酰基-4，5-二氯苯甲酸代替2-苯甲酰基-4，5-二甲基苯甲酸，再重复参考实施例1步骤1的方法以提供6，7-二氯-4-苯基异香豆素-3-羧酸[m.p.243-244℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)]。采用参考实施例1步骤2的相同方法，反应和处理该化合物，以提供无色结晶的标题化合物。
熔点＞300℃(从氯仿-甲醇中重结晶)参考实施例94-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸步骤14，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲酰基)苯甲酸N-氰甲基-N-甲基酰胺将4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲酰基)苯甲酸(7.7g)、二氯甲烷(100ml)、草酰氯(2.74ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物，在室温下搅拌2小时。溶剂被蒸发，并将剩余物溶于二氯甲烷(50ml)中。伴随搅拌和冰冷却，将溶液滴加到N-甲基氨基乙腈盐酸盐(4.86g)，三乙胺(12.0ml)，和二氯甲烷(70ml)的混合物中。在室温下搅拌混合物12小时。蒸发掉溶剂，并在剩余物中加入乙酸乙酯。混合物用水、稀HCl、NaHCO3水溶液和水连续洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发掉溶剂以提供无色油状的标题化合物(9.2g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.99(3H，s)，4.47(2H，s)，7.05-7.40(6H，m)步骤23-氰基-4-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮将从步骤1获得的化合物(9.1g)、甲苯(200ml)、和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(8ml)的混合物，在回流下搅拌7小时。将乙酸乙酯加入到混合物中，用水、稀HCl、NaHCO3水溶液和水连续洗涤混合物，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂以提供无色结晶的标题化合物(6.3g)。
熔点217-218℃(从乙酸乙酯中重结晶)步骤34-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸酰胺将步骤2获得的化合物(5.8g)、乙醇(20ml)和1N-NaOH(25ml)的混合物在回流条件下搅拌3小时。浓缩混合物，并对浓缩物加入稀HCl。过滤收集分离的结晶，并用水、丙酮和乙酸乙酯连续洗涤以提供无色结晶的标题化合物(6.1g)。
熔点296-299℃(从甲醇中重结晶)步骤44-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸将步骤3获得的化合物(1.0g)、乙酸(15ml)和浓HCl(30ml)的混合物，伴随搅拌分批加入亚硝酸钠(6.2g)，并在室温下搅拌混合物5小时，把水加入到混合物中。过滤收集分离的结晶，并用水、丙酮和乙醚连续洗涤以提供无色结晶状的标题化合物(0.97g)。
熔点291-292.5℃(从乙酸乙酯中重结晶)采用具有各种取代基的2-苯甲酰基苯甲酸代替参考例9步骤1中使用的4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲酰基)苯甲酸，进行参考例9中步骤2至4的相同反应，以提供无色结晶状的参考实施例10至15的化合物。
参考实施例104-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点284-285.5℃(从甲醇-乙醇中重结晶)参考实施例114-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点257.5-260℃(从乙酸乙酯-乙醇中重结晶)参考实施例122-甲基-4-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点225-227℃(从乙酸乙酯-乙醇中重结晶)参考实施例134-(2-乙基苯基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点100-102℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)参考实施例144-(2-乙基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点214-215℃(从乙酸乙酯-乙醇中重结晶)参考实施例154-(2，6-二甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸熔点＞300℃(从乙酸乙酯-乙醇中重结晶)实施例1N-苄基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N-甲基脲在室温下伴随不变的搅拌，对4-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸(307mg)、二苯磷酰基叠氮化物(DPPA)(0.290ml)和苯(20ml)的混合物中滴加入三乙胺(0.142ml)。该混合物在室温下再搅拌1小时，然后在回流下搅拌30分钟。然后，加入N-甲基苯甲基胺(0.154ml)并回流混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和水洗涤并干燥(Na2SO4)。最后蒸馏掉溶剂以提供无色结晶状的标题化合物(250mg)。
熔点174-176℃(从丙酮-乙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，3.65(3H，s)，4.39(2H，b)，5.70(1H，s)，6.85(1H，s)，7.0-7.5(10H，m)，8.23(1H，s)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，75.88;H，6.53;N，9.66实施例2-74采用实施例1中的相同方法，用苯中的DPPA和三乙胺处理具有各种取代基的1(2H)-异喹啉酮-3-羧酸化合物，然后，与具有各种取代基的胺反应以提供相应的实施例2-74的化合物。
实施例2N-苄基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点234-236℃(从四氢呋喃中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，3.61(3H，s)，4.33(2H，bs)，5.1(1H，b)，5.89(1H，s)，6.86(1H，s)，7.1-7.4(10H，m)，8.14(1H，s)C26H25N3O2的元素分析计算值C，75.89;H，6.12;N，10.21实测值C，75.76;H，6.12;N，10.13实施例3N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-甲氧苯甲基)-N′-甲基脲熔点270-272℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.81(3H，s)，3.62(3H，s)，3.74(3H，s)，4.28(2H，s)，6.07(1H，s)，6.80-7.41(10H，m)，8.23(1H，s)C28H29N3O3的元素分析计算值C，73.82;H，6.42;N，9.22实测值C，73.57;H，6.43;N，9.13实施例4N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-甲氧苯甲基)脲熔点225(部分分解)-270℃(从四氢呋喃-甲醇中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.54(3H，s)，3.68(3H，s)，4.30(2H，s)，5.27(1H，b)，5.95(1H，s)，6.8-7.4(10H，m)，8.21(1H，s)C27H27N3O3·0.2H2O的元素分析计算值C，72.85;H，6.21;N，9.48实测值C，72.75;H，6.14;N，9.38实施例5N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-甲基-N′-苯乙基脲熔点184-188℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.59(3H，s)，2.6(2H，m)，3.56(2H，m)，3.54(3H，s)，5.58(1H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.5(10H，m)，8.23(1H，s)C28H29N3O2的元素分析计算值C，76.51;H，6.65;N，9.56实测值C，76.67;H，6.69;N，9.42实施例62，6，7-三甲基-4-苯基-3-(4-苯基哌啶子基羰基)氨基-1(2H)-异喹啉酮熔点240-242℃(从丙酮中重结晶)
C30H31N3O2的元素分析计算值C，77.39;H，6.71;N，9.03实测值C，77.10;H，6.70;N，9.00实施例72，6，7-三甲基-4-苯基-3-(4-苯基哌嗪子基(Piperazino)羰基)氨基-1(2H)-异喹啉酮熔点238-241℃(从丙酮-乙酸乙酯中重结晶)C29H30N4O2·0.2H2O的元素分析计算值C，74.08;H，6.52;N，11.92实测值C，74.05;H，6.44;N，11.92实施例83-(4-苯甲基哌嗪子基羰基)氨基-2，6，7-三甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮熔点233-236℃(从甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.26(4H，b)，2.37(3H，s)，3.22(4H，b)，3.46(2H，s)，3.60(3H，s)，5.72(1H，s)，6.86(1H，s)，7.30-7.48(10H，m)，8.22(1H，s)C30H32N4O2的元素分析计算值C，74.97;H，6.71;N，11.66实测值C，75.18;H，6.69;N，11.66实施例9N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-甲基-N′-苯基脲熔点168-170℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)C26H25N3O2的元素分析计算值C，75.89;H，6.12;N，10.21实测值C，75.54;H，6.21;N，10.00实施例10N-苄基-N′-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-异喹啉-3-基]脲熔点250-253℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.37(3H，s)，3.64(3H，s)，4.33(2H，bs)，6.86(1H，s)，7.03-7.35(9H，m)，8.20(1H，s)C26H24N3O2F·0.25H2O的元素分析计算值C，71.96;H，5.69;N，9.68实测值C，71.90;H，5.64;N，9.66实施例11N-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-异喹啉-3-基]-N′-(2-甲氧苯甲基)脲熔点190-191℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.90(3H，s)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，4.31(2H，s)，6.06(1H，s)，6.81(1H，s)，6.85-7.30(9H，m)，8.22(1H，s)C28H28N3O3F的元素分析计算值C，71.02;H，5.96;N，8.87实测值C，70.90;H，6.01;N，8.67
实施例12N-(2-糠基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-脲熔点240℃(显色)，257-258℃(从四氢呋喃-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.61(3H，s)，4.31(2H，s)，6.14(1H，d，J＝2.4Hz)，6.3(1H，b)，6.33(1H，m)，6.91(1H，s)，7.24-7.42(6H，m)，8.19(1H，s)C24H23N3O3的元素分析计算值C，71.80;H，5.77;N，10.47实测值C，71.61;H，5.78;N，10.29实施例13N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-吡啶甲基)脲熔点221-222℃(从四氢呋喃中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.60(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.8Hz)，6.35(1H，b)，6.88(1H，s)，7.2-7.4(7H，m)，7.90(1H，m)，8.23(1H，s)，8.46(1H，m)C25H24N4O2·0.3H2O的元素分析计算值C，71.85;H，5.93;N，13.41实测值C，71.89;H，5.80;N，13.13
实施例14N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-噻吩甲基)脲熔点236-239℃(从四氢呋喃中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(3H，s)，4.49(2H，bs)，6.35(1H，b)，6.89-7.42(9H，m)，8.19(1H，s)C24H23N3O2S的元素分析计算值C，69.04;H，5.55;N，10.06实测值C，68.83;H，5.49;N，10.04实施例15N-环己基甲基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点224-227℃(从四氢呋喃-乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.70-0.95(2H，m)，1.05-1.40(4H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.58(3H，s)，4.96(1H，t，J＝6Hz)，6.17(1H，s)，6.89(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.35-7.55(3H，m)，8.14(1H，s)C26H31N3O2的元素分析计算值C，74.79;H，7.48;N，10.06实测值C，74.61;H，7.44;N，9.99实施例16N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(4-甲基苯甲基)脲熔点214-216℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，3.45(3H，s)，4.14(2H，bs)，6.73(1H，m)，6.85(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.45(3H，m)，7.84(1H，s)，8.07(1H，s)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，76.40;H，6.52;N，9.75实施例17N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯甲基)脲熔点230-233℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，3.46(3H，s)，4.15(2H，bs)，6.76(1H，m)，6.85(1H，s)，6.80-7.55(9H，m)，7.85(1H，s)，8.07(1H，s)C27H2N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，76.00;H，6.50;N，9.61实施例18N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-甲基苯甲基)脲熔点238-241℃(从氯仿-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.14(6H，s)，2.35(3H，s)，3.46(3H，s)，4.15(2H，bs)，6.64(1H，m)，6.85(1H，s)，6.99(1H，m)，7.12(3H，m)，7.25(2H，m)，7.45(3H，m)，7.82(1H，s)，8.07(1H，s)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，76.01;H，6.65;N，9.65实施例19N-苄基-N′-(2-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点162.5-164.5℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，4.03-4.40(2H，m)，4.30(2H，bs)，6.89(1H，s)，7.03-7.46(10H，m)，8.22(1H，s)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，75.93;H，6.41;N，9.75实施例20N-苄基-N′-(1，2-二氢-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点235-237℃(从丙酮-乙醚中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，4.28(2H，s)，5.50(1H，b)，6.65(1H，b)，6.74(1H，s)，7.20-7.55(10H，m)，8.10(1H，s)C25H23N3O2的元素分析计算值C，75.55;H，5.83;N，10.57实测值C，75.23;H，5.81;N，10.47实施例21N-苄基-N′-(1，2-二氢-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N-甲基脲熔点176-177℃(从丙酮-乙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，2.75(3H，s)，4.33(2H，s)，6.52(1H，s)，6.76(1H，s)，7.01-7.47(10H，m)，8.15(1H，s)C26H25N3O2的元素分析计算值C，75.89;H，6.12;N，10.21实测值C，75.71;H，6.12;N，10.19实施例22N-苄基-N′-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点219-220℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.66(3H，s)，4.33(2H，bs)，7.03-7.39(9H，m)，7.39-7.57(3H，m)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)C24H20N3O2F的元素分析计算值C，71.81;H，5.02;N，10.47实测值C，71.57;H，5.04;N，10.48实施例23N-苄基-N′-(6-氯-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点219-220℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.65(3H，s)，4.33(2H，bs)，7.08-7.48(12H，m)，8.38(1H，d，J＝8.6Hz)C24H20N3O2Cl的元素分析计算值C，68.98;H，4.82;N，10.06实测值C，68.64;H，4.86;N，9.98实施例24N-苄基-N′-[1，2-二氢-4-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点219-221℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.60(3H，s)，3.67(3H，s)，4.30(2H，dd，J＝15.4，31.6Hz)，6.82-7.55(12H，m)，8.45(1H，d，J＝7.2Hz)C25H23N3O3的元素分析计算值C，72.62;H，5.61;N，10.16实测值C，72.39;H，5.66;N，10.16实施例25N-苄基-N′-[5-氟-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点214-216℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.64(3H，s)，4.32(2H，bs)，6.97-7.44(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)C24H19N3O2F2的元素分析计算值C，68.73;H，4.57;N，10.02实测值C，68.60;H，4.56;N，9.99实施例26N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-3-(3-甲基苯基)脲熔点＞300℃(从乙醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(3H，s)，3.65(3H，s)，6.82(1H，d，J＝6.8Hz)，6.91(1H，s)，7.00-7.17(2H，m)，7.21(1H，bs)，7.26-7.53(6H，m)，8.07(1H，bs)，8.20(1H，s)C26H25N3O2的元素分析计算值C，75.89;H，6.12;N，10.21实测值C，75.65;H，6.28;N，10.13实施例27N-(2，4-二氟苯基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点＞300℃(从乙醇中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.24(3H，s)，2.38(3H，s)，3.66(3H，s)，6.72-6.89(2H，m)，6.91(1H，s)，7.27-7.55(5H，m)，7.89(1H，bs)，8.05-8.30(2H，m)，8.22(1H，s)C25H21N3O2F2的元素分析计算值C，69.27;H，4.88;N，9.69实测值C，69.36;H，4.92;N，9.34实施例28N-(2-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔点237-240℃(从丙酮-四氢呋喃中重结晶)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，75.95;H，6.47;N，9.57实施例29N-(2-正丁基-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔点222-223℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.45(2H，m)，1.53-1.80(2H，m)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.95-4.40(2H，m)，6.67(1H，bs)，6.77-6.97(4H，m)，7.02-7.18(2H，m)，7.20-7.55(5H，m)，8.11(1H，s)C29H31N3O2·0.3H2O的元素分析计算值C，75.89;H，6.94;N，9.15实测值C，75.87;H，6.92;N，8.86实施例30N-[2-(2-二乙基氨基乙基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔点220-222℃(从氯仿-甲醇中重结晶)实施例31N-[4-(4-氟苯基-1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代异喹啉-3-基]-N′-(3-甲基苯基)脲熔点320-325℃(分解)(从丙酮中重结晶)C26H24N3O2F的元素分析计算值C，72.71;H，5.63;N，9.78实测值C，72.34;H，5.62;N，9.58实施例32N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-异丙氧苯基)脲熔点＞300℃(从乙醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.31(6H，d，J＝6Hz)，2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.65(3H，s)，4.56(1H，q，J＝6 Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，6.91(1H，s)，7.02-7.65(8H，m)，8.20(2H，s)C28H29N3O3的元素分析计算值C，73.82;H，6.42;N，9.22实测值C，73.77;H，6.47;N，9.47实施例33N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-噻唑基)脲熔点＞300℃(从乙醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，3.65(3H，s)，6.75-6.93(1H，m)，6.90(1H，s)，7.13-7.60(6H，m)，8.22(1H，s)C22H20N4O2S·0.5乙醇的元素分析计算值C，64.62;H，5.42;N，13.10实测值C，64.94;H，5.29;N，12.92实施例34N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-[2-(4-甲基噻唑基)]脲熔点268-271℃(从四氢呋喃中重结晶)C23H22N4O2S的元素分析计算值C，66.01;H，5.30;N，13.39实测值C，65.82;H，5.29;N，13.34实施例35N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基)]脲熔点310-315℃(从甲醇-氯仿中重结晶)
C22H21N5O2S·0.25H2O的元素分析计算值C，62.32;H，5.11;N，16.52实测值C，62.27;H，4.96;N，16.52实施例36N-[2-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点183-188℃(从四氢呋喃中重结晶)C24H23N5O2S·0.5H2O的元素分析计算值C，63.41;H，5.32;N，15.40实测值C，63.52;H，5.09;N，15.40实施例37N-(6，7-二氯-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔点＞300℃(从氯仿-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.31(3H，s)，3.67(3H，s)，6.84(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.00-7.64(10H，m)，8.19(1H，bs)，8.53(1H，s)C24H19N3O2Cl2·H2O的元素分析计算值C，61.29;H，4.50;N，8.93实测值C，61.46;H，4.29;N，8.77实施例38N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(4-甲氧苯甲基)脲熔点210-211℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，3.50(3H，s)，3.77(3H，s)，4.17(2H，bs)，5.57(1H，bs)，6.37(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.96(1H，s)C27H27N3O3的元素分析计算值C，73.45;H，6.16;N，9.52实测值C，73.11;H，6.09;N，9.45实施例39N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3-甲氧苯甲基)脲熔点221.5-222.5℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.62(3H，s)，3.79(3H，s)，4.29(2H，bs)，6.10(1H，bm)，6.70-6.85(3H，m)，6.89(1H，s)，7.05(1H，s)，7.15-7.45(6H，m)，8.17(1H，s)C27H27N3O2的元素分析计算值C，73.45;H，6.16;N，9.52实测值C，73.32;H，6.12;N，9.35实施例40N-(4-氯苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点大约245℃(分解)(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.60(3H，s)，4.26(2H，bs)，6.18(1H，bm)，6.87(1H，s)，7.00-7.45(10H，m)，8.14(1H，s)C26H24N3O2Cl的元素分析计算值C，70.03;H，5.42;N，9.42实测值C，69.77;H，5.39;N，9.25实施例41N-(4-氯苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点208-210.5℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.13(3H，s)，2.16(3H，s)，3.47(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.0Hz)，6.15(1H，m)，6.69(1H，s)，6.77(1H，s)，6.85-7.00(1H，m)，7.05-7.20(5H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.81(1H，s)C26H24N3O2Cl的元素分析计算值C，70.03;H，5.42;N，9.42实测值C，69.91;H，5.38;N，9.32实施例42N-(2-氯苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点大约230℃(分解)(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.59(3H，s)，4.38(2H，bs)，6.20(1H，bm)，6.88(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)，8.15(1H，s)
C26H24N3O2Cl的元素分析计算值C，70.03;H，5.42;N，9.42实测值C，69.73;H，5.34;N，9.13实施例43N-羰苄氧基甲基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点200.5-201℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，2.26(3H，s)，3.57(3H，s)，4.00(2H，d，J＝5.6Hz)，5.14(2H，s)，5.96(1H，m)，6.48(1H，s)，6.84(1H，s)，7.20-7.50(10H，m)，8.01(1H，s)C28H27N3O4·0.1H2O的元素分析计算值C，71.35;H，5.82;N，8.92实测值C，71.13;H，5.85;N，9.03实施例44N-(2-氯苄基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基)-N-甲基脲熔点158-161℃(从乙酸乙酯重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，2.34(2H，m)，2.70(3H，s)，3.67(3H，s)，4.58(2H，s)，5.71(1H，bs，NH)，6.83(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.0，2.2Hz)，7.17-7.52(9H，m)，8.48(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)
C27H26N3O2Cl的元素分析计算值C，70.50;H，5.70;N，9.14实测值C，70.11;H，5.78;N，8.83实施例45N-[2-羰(1，1-二甲基乙基)氧乙基]-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点175-176℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.40(9H，s)，2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，2.35(2H，t，？)，3.30-3.40(2H，m)，3.58(3H，s)，5.39(1H，m)，6.24(1H，s)，6.88(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，8.17(1H，s)C26H31N3O4的元素分析计算值C，69.47;H，6.95;N，9.35实测值C，69.44;H，6.96N，9.47实施例46N-(2-溴苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点239-241℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.62(3H，s)，4.39(2H，bs)，6.34(1H，m)，6.90(1H，s)，7.10-7.60(10H，m)，8.18(1H，s)C26H24N3O2Br·0.2H2O的元素分析计算值C，63.22;H，4.98;N，8.51实测值C，63.11;H，4.95;N，8.53实施例47N-(2，6-二氯苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点大约237℃(分解)(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.65(2H，bs)，6.18(1H，m)，6.91(1H，s)，7.15-7.45(9H，m)，8.17(1H，s)C26H23N3O2Cl2的元素分析计算值C，65.01;H，4.83;N，8.75实测值C，64.68;H，4.91;N，8.43实施例48N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(2-硝基苯甲基)脲熔点216-216.5℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.58(3H，s)，4.58(2H，d，J＝6.6Hz)，6.57(1H，m)，6.88(1H，s)，7.10-7.70(9H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.17(1H，s)C26H24N4O4的元素分析计算值C，68.41;H，5.30;N，12.27实测值C，68.34;H，5.45;N，12.18实施例49N-环己基甲基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲无色油NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.80(9H，m)，2.23(3H，s)，2.32(2H，m)，2.39(3H，s)，2.89(3H，s)，3.45(3H，s)，3.86(2H，bs)，6.70(1H，s)，7.10-3.34(4H，m)，8.26(1H，s)实施例50N-(2，4-二氯苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点212.5-214℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.58(3H，s)，4.32(2H，bs)，6.31(1H，m)，6.88(1H，s)，7.05-7.45(9H，m)，8.14(1H，s)C26H23N3O2Cl2的元素分析计算值C，65.01;H，4.83;N，8.75实测值C，65.01;H，4.96;N，8.72实施例51N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯甲基]脲熔点215-215.5℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.92(6H，s)，3.54(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.4Hz)，5.17(1H，t，J＝5.4Hz)，6.12(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，m)，7.37(3H，m)，8.09(1H，s)C28H30N4O2的元素分析计算值C，73.98;H，6.65;N，12.33实测值C，73.80;H，6.54;N，12.49实施例52N-(2-氯苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N-甲基脲熔点大约207℃(分解)(从四氢呋喃-异丙基醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，2.72(3H，s)，3.62(3H，s)，4.49(2H，s)，5.81(1H，s)，6.84(1H，s)，6.94(1H，m)，7.15-7.50(8H，m)，8.21(1H，s)C27H26N3O2Cl的元素分析计算值C，70.50;H，5.70;N，9.14实测值C，70.69;H，5.80;N，8.98实施例53N-苄基-N-乙基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点153-155℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.14(2H，m)，3.61(3H，s)，4.32(2，s)，5.69(1H，s)，6.84(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.26(5H，m)，7.42(3H，m)，8.22(1H，s)C28H29N3O2·0.4H2O的元素分析计算值C，75.28;H，6.72;N，9.41实测值C，75.18;H，6.79;N，9.15实施例54N-苄基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N-(1-甲基乙基)脲熔点161-164℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，3.53(3H，s)，3.89(1H，m)，4.18(1H，m)，4.47(1H，m)，5.53(1H，s)，6.80(1H，s)，6.98(2H，m)，7.15-7.35(5H，m)，7.46(3H，m)，8.19(1H，s)C29H31N3O2的元素分析计算值C，76.79;H，6.89;N，9.26实测值C，76.39;H，6.88;N，9.40实施例55N，N-二苄基-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点192-193.5℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.56(3H，s)，4.31(4H，bs)，5.76(1H，s)，6.81(1H，s)，7.04(4H，m)，7.20-7.55(11H，m)，8.20(1H，s)C33H31N3O2·0.2H2O的元素分析计算值C，78.45;H，6.26;N，8.32实测值C，78.49;H，6.46;N，8.60实施例56N-苄基-N′-[(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点170-174℃(分解)(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.61(3H，s)，3.66(3H，s)，4.34(2H，bs)，5.66(1H，bs，NH)，6.66(1H，s)，6.98(2H，m)，7.12-7.39(7H，m)，8.24(1H，s)C28H29N3O2·0.2H2O的元素分析计算值C，75.89;H，6.69;N，9.48实测值C，75.89;H，6.57;N，9.32实施例57N-苄基-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点198-200.5℃(从乙酸乙酯中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(3H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，3.62(3H，s)，4.30(2H，bt，J＝5.8Hz)，4.94(1H，bt，J＝4.4Hz，NH)，5.79(1H，s，NH)，6.65(1H，s)，7.03-7.36(9H，m)，8.18(1H，s)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，75.87;H，6.62;N，9.73实施例58N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点219-221℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.92(3H，s)，2.20(3H，s)，2.32(3H，s)，3.56(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，5.50(1H，bt，NH)，6.39(1H，s，NH)，6.65(1H，s)，7.02-7.32(8H，m)，8.10(1H，s)C27H26N3O2Cl·0.1H2O的元素分析计算值C，70.22;H，5.72;N，9.10实测值C，70.08;H，5.80;N，8.80实施例59N-苄基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点180-182℃(从乙酸乙酯中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，2.21(3H，s)，2.32(2H，m)，2.36(3H，s)，2.61(3H，s)，3.65(3H，s)，4.33(2H，bs)，5.67(1H，bs，NH)，6.66(1H，s)，6.96(2H，bt，J＝3.6Hz)，7.12-7.41(7H，m)，8.22(1H，s)C29H31N3O2的元素分析计算值C，76.79;H，6.89;N，9.26实测值C，76.43;H，6.92;N，9.39实施例60N-(2-氯苄基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点204-207℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.21(3H，s)，2.28(2H，m)，2.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.39(1H，bd，J＝4.0Hz)，5.07(1H，bt，NH)，5.75(1H，s，NH)，6.6(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.0Hz)7.12-7.38(7H，m)，8.20(1H，s)C28H28N3O2Cl·0.2H2O的元素分析计算值C，70.42;H，5.99;N，8.80实测值C，70.15;H，5.77N，8.72实施例61N-苄基-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点212-214℃(从乙酸乙酯中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(6H，s)，2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.60(3H，s)，3.67(3H，s)，4.32(2H，bs)，5.53(1H，s，NH)，6.61(1H，s)，6.94-6.99(2H，m)，7.12-7.31(6H，m)，8.26(1H，s)C29H31N3O2·0.3H2O的元素分析计算值C，75.89;H，6.93;N，9.15实测值C，75.75;H，6.85N，9.22实施例62N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点258-261.5℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.89(6H，s)，2.21(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.11(1H，bs，NH)，5.61(1H，s，NH)，6.59(1H，s)，7.08-7.36(7H，m)，8.22(1H，s)C28H28N3O2·0.2H2O的元素分析计算值C，70.42;H，5.99;N，8.80实测值C，70.29;H，6.05N，8.48实施例63N-苄基-N′-[1，2-二氢-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点166-168℃(从乙酸乙酯中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.63(3H，s)，3.68(3H，s)，4.35(2H，bs)，5.71(1H，bs，NH)，6.89-7.00(3H，m)，7.17-7.50(9H，m)，8.49(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)C26H25N3O2·0.2H2O的元素分析计算值C，75.23;H，6.17;N，10.12实测值C，75.33;H，6.04N，10.18实施例64N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氢-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点208.5-210.5℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.93(3H，s)，3.60(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.28(1H，bt，J＝5.8Hz，NH)，6.12(1H，s，NH)，6.91(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.03-7.49(10H，m)，8.39(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)C25H22N3O2Cl的元素分析计算值C，69.52;H，5.13;N，9.73实测值C，69.71;H，5.06N，9.98实施例65N-苄基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点179-180℃(从乙酸乙酯中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.34(2H，m)，2.63(3H，s)，3.68(3H，s)，5.68(1H，bs，NH)，6.90-7.48(12H，m)，8.48(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)C27H27N3O2·0.2H2O的元素分析计算值C，75.57;H，6.44;N，9.79实测值C，75.63;H，6.44;N，10.03实施例66N-(2-氯苄基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点189.5-191.5℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，2.27(2H，m)，3.61(3H，s)，4.39(2H，d，J＝6.2Hz)，5.21(1H，b，J＝6.2Hz，NH)，5.93(1H，s，NH)，6.93(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11-7.45(9H，m)，8.39(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)C26H24N3O2Cl的元素分析计算值C，70.03;H，5.42;N，9.42实测值C，70.00;H，5.58;N，9.53实施例67N-苄基-N′-[1，2-二氢-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点200-202.5℃(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(6H，s)，2.62(3H，s)，3.69(3H，s)，4.34(2H，bs)，5.58(1H，s，NH)，6.88(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，6.94-7.49(10H，m)，8.51(1H，dd，J＝6.4，2.4Hz)C27H27N3O2的元素分析计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87实测值C，76.13;H，6.54;N，10.07实施例68N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氢-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点185-187.5℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.88(6H，s)，3.61(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，5.55(1H，bt，J＝26Hz，NH)，6.20(1H，s，NH)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04-7.47(9H，m)，8.36(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)C26H24N3O2Cl·0.2H2O的元素分析计算值C，69.46;H，5.86;N，9.34实测值C，69.17;H，5.60;N，9.24实施例69N-苄基-N′-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]-N-甲基脲熔点100-102℃(从乙酸乙酯中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.96(3H，s)，2.76(3H，s)，3.65(3H，s)，4.39(2H，bs)，5.68(1H，bs，NH)，6.87(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)，6.92-7.52(10H，m)，8.47(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)C26H24N3O2F·0.3H2O的元素分析计算值C，71.81;H，5.70;N，9.66实测值C，71.76;H，5.70;N，9.60实施例70N-(2-氯苄基)-N′-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代异喹啉-3-基]脲熔点220.5-222℃(从乙酸乙酯中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.91(3H，s)，3.61(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.6Hz)，5.32(1H，bt，J＝6.6Hz，NH)，6.11(1H，s，NH)，6.75-7.55(10H，m)，8.40(1H，dd，J＝7.9，0.9Hz)C25H21N3O2ClF的元素分析计算值C，66.74;H，4.70;N，9.34实测值C，66.44;H，4.81;N，9.16实施例71N-苄基-N′-(6-氯-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N-甲基脲熔点123-125℃(分解)(从乙酸乙酯-甲醇中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.67(3H，s)，3.64(3H，s)，4.39(2H，brs)，5.73(1H，s，NH)，7.04(2H，m)，7.22-7.44(10H，m)，8.40(1H，d，J＝8.6Hz)C25H22N3O2Cl·0.5H2O的元素分析计算值C，68.10;H，5.26;N，9.53实测值C，68.25;H，4.97;N，9.83实施例72N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3，5-二甲基苯甲基)脲熔点大约230℃(分解)(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.29(6H，s)，2.33(3H，s)，3.60(3H，s)，4.24(2H，bd，J＝4.8Hz)，5.96(1H，m)，6.81(2H，s)，6.88(2H，s)，6.95(1H，s)，7.20-7.45(5H，s)，8.14(1H，s)C28H29N3O2·0.2H2O的元素分析计算值C，75.89;H，6.69;N，9.48实测值C，76.01;H，6.79;N，9.31实施例73N-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)-N′-(3，5-二甲基苯甲基)-N′-甲基脲熔点184-185℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.30(6H，s)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，3.64(3H，s)，4.29(2H，bs)，5.71(1H，s)，6.74(2H，s)，6.86(1H，s)，6.92(1H，s)，7.20-7.45(5H，s)，8.23(1H，s)C29H31N3O2·0.1H2O的元素分析计算值C，76.49;H，6.91;N，9.23实测值C，76.30;H，6.93;N，9.30实施例74N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲熔点大约230℃(分解)(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.35(3H，s)，3.63(3H，s)，4.45(2H，bs)，6.58(1H，m)，6.89(1H，s)，7.15-7.50(6H，m)，7.71(2H，s)，7.78(1H，s)，8.17(1H，s)C28H23N3O2F6的元素分析计算值C，64.43;H，4.23;N，7.67实测值C，61.47;H，4.54;N，7.84实施例75N-(2-氨基苄基)-N′-(1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基)脲采用实施例48中获得的化合物，于四氢呋喃和乙醇混合溶剂中，用钯-碳作为催化剂进行催化氢化反应，以提供无色结晶的标题化合物。
熔点217.5-218.3℃(从四氢呋喃-异丙醚中重结晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.61(3H，s)，4.24(2H，m)，4.42(2H，bs)，6.34(1H，m)，6.55-6.75(2H，m)，6.85-7.15(3H，m)，7.20-7.45(6H，m)，8.17(1H，s)C26H26N4O2·0.2H2O的元素分析计算值C，72.60;H，6.19;N，13.03实测值C，72.71;H，6.22;N，12.85制剂实施例片剂按照以下给出的成分，向实施例1化合物，玉米淀粉和乳糖中加入羟丙基纤维素水溶液，并混合该混合物，然后干燥压碎得到颗粒。
对这些颗粒加入硬脂酸镁，混合后，在旋转压片机上将全部混合物制备成每片重200mg的片剂。
每片(组合物)的成份实施例1的化合物50mg乳糖100mg玉米淀粉43.4mg羟丙基纤维素6mg硬脂酸镁0.6mg共200mg
权利要求
1.一种速激肽受体拮抗剂组合物，其特征在于该组合物含有下式的化合物或其可药用盐
其中A环和B环各自为可被取代的苯环；R为氢原子或可被取代的烷基；R1为氢原子或可被取代的烷基；R2为可被取代的烃基或可被取代的杂环基，或者R1和R2与和它们相邻的氮原子一起连接形成可被取代的环。
2.按照权利要求1的组合物，其中A环和B环上的取代基是1-4个选自下列一组的取代基，该组取代基由以下基团组成卤素;可被1至5个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7酰氨基;C1-3酰氧基;羟基;硝基;氰基;氨基;单-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;吗啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺酰氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲酰基;单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基;和C1-6烷基磺酰基。
3.按照权利要求1的组合物，其中以R代表的可被取代的烷基是可被一个或两个选自下列一组的取代基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基，该组取代基由下列基团组成卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基。
4.按照权利要求1的组合物，其中以R1表示的可被取代的烷基是可被一或两个选自下列一组的取代基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基，该组取代基由以下基团组成卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和苯基。
5.按照权利要求1的组合物，其中可被取代的烃基为可被一至三个选自下列一组的取代基取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，该组取代基由以下基团组成(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羟基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)单-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)吗啉代基、(12)C1-4烷基羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、(15)C1-4烷基磺酰氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)苄氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6环烷基羰基、(21)氨基甲酰基、(22)单-和二-C1-4烷基氨基甲酰基、(23)C1-6烷基磺酰基和(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，这些取代基可被一至三个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
6.按照权利要求1的组合物，其中可被取代的杂环基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氢吲哚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫茂烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或吡嗪基，这些基团可被一至三个选自下列一组的取代基取代，这组取代基由下列基团组成C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基羰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基和苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、苯基-C1-4烷基羰基氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-C1-4烷基亚磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，这些取代基可被一到4个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、苄氧基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、硝基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
7.按照权利要求1的组合物，其中可被取代的环是吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、七亚甲基亚胺、噁唑烷、吗啉、噻唑烷、硫代吗啉、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪、吡咯、1，2-二氢吡啶、1，4-二氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2-噁唑烷酮、2-噻唑烷酮、咪唑、吡唑、1，4，5，6-四氢嘧啶、2，3-二氢-1H-吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因、2，3-二氢-1H-异吲哚、1，2，3，4-四氢-异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因、1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氢-2-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1-苯并偶氮宁、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-2-苯并偶氮宁、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-3-苯并偶氮宁、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-4-苯并偶氮宁、β-咔啉、吩噁嗪、吩噻嗪、吲哚、3H-3-苯并吖庚因、3，4-二氢喹啉、苯并咪唑、1，4-苯并二氮杂
、1，8-二氮杂螺[4，5]癸烷、2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷、1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷、1，5，9-三氮杂螺[5，5]十一烷、1-氧杂-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷、7-氮杂双环[2，2，1]庚烷、8-氮杂双环[3，2，1]辛烷、9-氮杂双环[3，3，1]壬烷，这些环可以被选自权利要求5中定义的任意取代的烃基和权利要求6中定义的任意取代的杂环基的取代基取代。
8.按照权利要求1的组合物，其中式(Ⅰ)的
其中A4和A5各自是C1-4烷基。
9.按照权利要求8的组合物，其中A4和A5分别是甲基。
10.按照权利要求1的组合物，其中R2代表可被一至三个选自下列一组的取代基取代的C6-8芳基或C7-13芳烷基，该组取代基由以下基团组成(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羟基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)单-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)吗啉代基、(12)C1-4烷基-羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧、(15)C1-4烷基磺酰氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)苄氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6环烷基羰基、(21)氨基甲酰基、(22)单-和二-C1-4烷基氨基甲酰基、(23)C1-6烷基磺酰基或(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，这些取代基可被一至三个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
11.按照权利要求1的组合物，其中R2是可以被一至三个选自下列一组的取代基取代的C7-8芳烷基，该组取代基由以下基团组成(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羟基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)单-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)吗啉代基、(12)C1-4烷基羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、(15)C1-4烷基磺酰氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)苄氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6环烷基羰基、(21)氨基甲酰基、(22)单-和二-C1-4烷基氨基甲酰基、(23)C1-6烷基磺酰基和(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，这些取代基可被一至三个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
12.按照权利要求1的组合物，其中速激肽受体是物质P受体。
13.下式的化合物或其盐
其中A环和B环各自代表可被取代的苯环;R代表氢原子或可被取代的烷基;R1代表氢原子或可被取代的的烷基;R2代表可被取代的烃基或可被取代的杂环基，或者R1和R2与和它们相邻的氮原子一起连接形成可被取代的环，条件是当R1是氢和R2是被烷基或卤素取代的苯基、A环是被两个烷基或卤素取代的且B环是未取代的或被卤素取代时。
14.按照权利要求13的组合物，其中在A环和B环上的取代基是1-4个选自下列一组的取代基，该组取代基由下列基团组成卤素;被1至5个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7酰氨基;C1-3酰氧基;羟基;硝基;氰基;氨基;单-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;吗啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺酰氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲酰基;单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基;和C1-6烷基磺酰基。
15.按照权利要求13的化合物，其中A环是下式基团
其中A1、A2和A3独立地代表卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
16.按照权利要求13的化合物，其中A环是下式基团
其中A4和A5独立地代表C1-4烷基。
17.按照权利要求13的化合物，其中B环是下式基团
其中B1、B2、B3、B4、B5和B6独立地代表卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
18.按照权利要求13的化合物，其中B环是下式基团
其中B1代表卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，B7和B8独立地代表卤素或C1-4烷基。
19.按照权利要求13的化合物。其中以R表示的可被取代的烷基是可被一个或两个选自下列一组的取代基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基，该取代基由下列基团组成卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基。
20.按照权利要求13的化合物，其中以R1表示的可被取代的烷基是可被一或两个选自下列一组的取代基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基，该组取代基由以下基团组成卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和苯基。
21.按照权利要求13的化合物，其中可被取代的烃基为可被一至三个选自下列一组的取代基取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，该组取代基由以下基团组成(1);卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)C1-4烷氧基，(6)C1-4烷硫基，(7)氨基，(8)单-或二-C1-4烷基氨基，(9)吡咯烷基，(10)哌啶子基，(11)吗啉代基，(12)C1-4烷基羰基氨基，(13)氨基羰基氧基，(14)单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基，(15)C1-4烷基磺酰氨基，(16)C1-4烷氧羰基，(17)苄氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)C3-6环烷基羰基，(21)氨基甲酰基，(22)单-和二-C1-4烷基氨基甲酰基，(23)C1-6烷基磺酰基和(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，这些杂环基可被一至三个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
22.按照权利要求13的化合物，其中可被取代的杂环基是呋喃基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氢吲哚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑[4，3-b]哒嗪基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫茂烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或吡嗪基，这些杂环基可被一至三个选自下列一组的取代基取代，这组取代基由下列基团组成C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基和苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、苯基-C1-4烷基羰基氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-C1-4烷基亚磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，这些取代基
其中A环和B环各自代表可被取代的苯环;R代表氢原子或可被取代的烷基;R1代表氢原子或可被取代的的烷基;R2代表可被取代的烃基或可被取代的杂环基，或者R1和R2与和它们相邻的氮原子一起连接形成可被取代的环，条件是当R1是氢和R2是被烷基或卤素取代的苯基、A环是被两个烷基或卤素取代的且B环是未取代的或被卤素取代时。
14.按照权利要求13的组合物，其中在A环和B环上的取代基是1-4个选自下列一组的取代基，该组取代基由下列基团组成卤素;被1至5个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7酰氨基;C1-3酰氧基;羟基;硝基;氰基;氨基;单-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;吗啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺酰氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲酰基;单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基;和C1-6烷基磺酰基。
15.按照权利要求13的化合物，其中A环是下式基团可以被选自权利要求21中定义的任意取代的烃基和权利要求22中定义的任意取代的杂环基的取代基取代。
24.按照权利要求13的化合物，其中R为氢或可被二甲氨基取代的C1-4烷基。
25.按照权利要求13的化合物，其中R是C1-4烷基。
26.按照权利要求13的化合物，其中R1是氢或可被苯基取代的C1-4烷基。
27.按照权利要求13的化合物，其中R1是C1-4烷基。
28.按照权利要求13的化合物，其中R2是可被一至三个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基或C7-8芳烷基。
29.按照权利要求13的化合物，其中R2是可被5-或6-元杂环基取代的甲基，该杂环基可含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。
30.按照权利要求13的化合物，其中R2是可被C1-4烷基或C3-7环烷基取代的呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基。
31.按照权利要求13的化合物，其中R2是可被C1-4烷基或C3-7环烷基取代的噻唑基或噻二唑基。
32.按照权利要求13的化合物，其中R2是C3-7环烷基-甲基。
33.按照权利要求13的化合物，其中
其中R5和R6变C6-10芳基或C7-8芳烷基。
34.按照权利要求13的化合物，其中A环和B环各自是一或二个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧取代的苯环;R是氢或C1-4烷基;R1是氢或可被苯基取代的C1-4烷基;R2是可被C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基或二甲氨基、或者一个或两个卤素取代的C7-8芳烷基，(ⅱ)可被C1-4烷基或C3-7环烷基取代的噻唑基或噻二唑基，(ⅲ)C3-7环烷基甲基，(ⅳ)被C1-4烷氧羰基或苄氧羰基取代的C1-6烷基或(ⅴ)可被呋喃基、吡啶基或噻吩基取代的C1-6烷基，或者
其中R5和R6是C6-10芳基或C7-8芳烷基。
35.按照权利要求13的化合物，其中A环是可被卤素或两个C1-4烷基取代的苯环;B环是可被一个或两个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯环;R是氢或C1-4烷基;R1是氢或可被苯基取代的C1-4烷基;R2是可被一个或两个卤素原子或一个C1-4烷基、硝基、氨基、C1-4烷氧基或二甲氨基取代的C7-8芳烷基。
36.按照权利要求13的化合物，其中A环是可被卤素或两个C1-4烷基取代的苯环;B环是可被一个或两个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的苯环;R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是可被卤素或C1-4烷氧基取代的苄基。
37.按照权利要求13的化合物，其中A环是可被卤素或两个C1-4烷基取代的苯环;B环是可被卤素取代的苯环;R是氢或可被二甲氨基乙基取代的C1-4烷基;R1是氢或C1-4烷基;R2是可被两个卤素原子或一个C1-4烷基取代的苯基。
38.按照权利要求13的化合物，其中A环是可被两个C1-4烷基取代的苯环;B环是未被取代的苯环;R是C1-4烷基;并且
其R5和R6是C6-10芳基或C7-8芳烷基。
39.按照权利要求13的化合物，其中A环是被两个C1-4烷基取代的苯环;B环是未被取代的苯环;R是C1-4烷基;R1是H;R2是可被C1-4烷基或C3-7环烷基取代的噻唑基或噻二唑基。
40.按照权利要求13的化合物，其中A环是被两个C1-4烷基取代的苯环;B环是可被C1-4烷基取代的苯环;R是C1-4烷基;R1是氢或C1-4烷基并且R2是C3-7环烷基甲基。
41.按照权利要求13的化合物，其中A环是被二个C1-4烷基取代的苯环;B环是未被取代的苯环;R是C1-4烷基;R1是氢并且R2是可被C1-6烷氧羰基或苄氧羰基取代的C1-4烷基。
42.按照权利要求13的化合物，其中A环是被两个C1-4烷基取代的苯环;B环是未被取代的苯环;R是C1-4烷基;R1是氢并且R2是可被呋喃基、吡啶基或噻吩基取代的C1-6烷基。
43.按照权利要求13的化合物，该化合物是N-苄基-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基]-N-甲基脲。
44.按照权利要求13的化合物。该化合物是N-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基]-N′-(2-甲氧苄基)-N′-甲基脲。
45.按照权利要求13的化合物，该化合物是N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基]-N-甲基脲。
46.按照权利要求13的化合物，该化合物是N-苄基-N-乙基-N′-[1，2-二氢-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-3-基]脲。
47.制备权利要求13化合物的方法，包括将下式化合物或其盐
其中每个符号具有与权利要求13中定义的相同含义，与下式化合物或其盐反应
其中每个符号具有与权利要求13中定义的相同含义。
48.权利要求13化合物的制备方法，包括将下式化合物或其盐
其中每个符号具有与权利要求13中定义的相同含义，与下式化合物或其盐反应
其中每个符号具有与权利要求13中定义的相同含义。
49.速激肽受体拮抗剂组合物，其中含有有效量的如权利要求13的(Ⅰa)化合物或可药用盐以及生理上可接受的载体。
50.物质P受体拮抗剂组合物，其中含有有效量的如权利要求13的(Ⅰa)化合物或可药用盐以及生理上可接受的载体。
51.按照权利要求13的化合物(Ⅰa)或可药用的盐作为有效成分在制备速激肽受体拮抗剂组合物或物质P受体拮抗剂组合物中的应用。
52.治疗哺乳动物疼痛的方法，包括对遭受疼痛的受治疗者施用有效量的如权利要求13的化合物(Ⅰa)或可药用盐以及生理上可接受的载体。
53.对抗哺乳动物速激肽受体的方法，包括对需要治疗者施用有效量的如权利要求1的组合物。
54.下式的化合物或可药用盐作为有效成分在制备速激肽受体拮抗剂组合物中的应用
其中的符号如权利要求1中所定义的。
全文摘要
由上式表示的新成分或其可药用盐，该成分与其可药用盐是有用的速激肽受体拮抗剂。其中A环和B环各自为可被取代的苯环；R表示氢原子或可被取代的烷基；R
文档编号C07D409/12GK1083054SQ93105950
公开日1994年3月2日 申请日期1993年4月15日 优先权日1992年4月15日
发明者夏苅英昭, 白藤英夫, 土居孝行 申请人:武田药品工业株式会社