专利名称：3-(6-喹啉基甲基)-4h-咪唑-4-酮的衍生物、它们的制备和它们在治疗方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于3-(6-喹啉基甲基)-4H-咪唑-4-酮的衍生物、它们的制备和它们在治疗方面的应用。
本发明的化合物相当于化学式(Ⅰ)
其中R1代表一无支链的或支链的(C2-C5)烷基，R2和R3各自相互独立地代表一个氢原子，或一无支链的或支链的(C1-C5)烷基，或一个(CH2)n芳基，其中n＝0-3，或R2和R3与咪唑环可形成1个螺环(C3-C8)烷基。
本发明优选的化合物是化学式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表一无支链的或支链的(C2-C5)烷基，R2和R3各自相互独立地代表一个无支链的或支链的(C1-C5)烷基，或R2和R3与咪唑环可以形成一个螺环(C3-C8)烷基。
从它们中间选择出的化合物是具有化学式(Ⅰ)的这些化合物，其中R1代表丁基，R2和R3各自相互独立地代表一个无支链的或支链的(C1-C5)烷基，或R2和R3与咪唑环可以形成一个螺环(C3-C8)烷基。
本发明的这些化合物可以游离型存在，或药学上可以接受的有机盐或无机盐型存在。
按照本发明，具有化学式(Ⅰ)的化合物可按
图1来合成。
4-甲基苯胺(对甲苯胺)与化学式(Ⅱ)苯甲醛，其中的X代表溴或碘原子，在催化剂如甲基苯磺酸(对甲苯磺酸)存在下，在苯溶液中于回流温度下进行反应。冷却后，加入丙炔酸，把混合物加热到回流温度，以便得到化学式(Ⅲ)的化合物。然后，将化学式(Ⅲ)化合物和氰化亚铜的混合物在溶剂如吡啶中加热，以便得到2-(6-甲基-2-喹啉基)苯基氰(Ⅳ)，将它与一有机金属叠氮化物，如三甲基锡叠氮化物，或金属叠氮化物如叠氮化钠反应，以致得到一种化合物，将氢氯酸气流通过它就得到化学式(Ⅴ)喹啉。第一个反应在溶剂如二甲苯中于回流温度下进行;第二个反应在溶剂如甲苯/四氢呋喃混合物中于室温下进行。
然后化学式(Ⅴ)喹啉的四唑基用保护基R4保护，R4代表化学式(R5R6R7基，其中R5、R6和R7各自相互独立地是一个(C1-C2)烷基或一个芳基;在这一步骤中，化合物(Ⅴ)与一个保护试剂如三苯甲基氯，于室温下，在溶剂如二氯甲烷中，在碱如N-甲基吗啉或三乙基胺存在下进行反应，得到化学式(Ⅵ)化合物，式(Ⅵ)中R5、R6和R7如图1
上定义。下一步，化学式(Ⅵ)喹啉6位的甲基用引进一个离去基L(如溴基)官能化并得到化学式(Ⅶ)化合物，式中R5、R6和R7如前定义;反应于回流温度下，在溶剂如四氯化碳中，引发剂如过氧化苯甲酰或α，α′-偶氮二异丁腈存在下完成的。最后，化学式(Ⅶ)化合物与化学式(Ⅷ)咪唑啉酮(其中R1、R2和R3如上定义)于二甲基甲酰胺中，在0-50℃温度下，在碱如氢氧化钾或碳酸钾存在下进行缩合，得到化学式(Ⅸ)化合物使该化合物发生去保护作用。
化学式(Ⅸ)化合物，其中R1、R2、R3和R4如上定义，它是新的化合物并构成本发明的一部分。
起始化合物商业上可买到或在文献中描述过，或者可以按照其中描述的方法或者技术上熟知的方法制备它们。
这样，化学式(Ⅷ)咪唑啉酮可按照Jacquier等人(Bull.Soc.Chim.France，1971，3，1040-1051)描述的方法合成，用烷基亚胺酸酯与氨基酸酯，如1-氨基-1-环丙基羧酸甲酯缩合的方法。
1-氨基-1-环丙基羧酸甲酯按照Valdyanathan(J.Org.Chem.，1989，54 1810-1815)描述的方法制备。
化学式(Ⅶ)化合物按照申请人欧洲专利申请No.0540500中描述的方法制备。
下面的实例阐述本项发明。
微量分析和IR.NMR谱证实了所得到的化合物结构。
实施例15-丁基-6-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-4，6-二氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-酮1.1 6-溴甲基-2-[2-[2-(三苯甲基)2H-四唑-5-基]苯基]喹啉1.1.1. 2-(2-溴苯基)-6-甲基喹啉在一个装有Dean和Stark设备的圆底烧瓶中，放入50g(270mmol)2-溴苯甲醛与29.5g(276mmol)对-甲苯胺和0.5g对-甲苯磺酸溶于11苯的溶液中，加热到回流温度。当脱水完全时(约5ml)，把8.3ml(135mmol)的丙炔酸加入到预先冷至约50℃的反应介质中。可观察到大量二氧化碳逸出，并使混合物回流3小时。反应在二氯甲烷和己烷混合液中(70∶30)用薄层色谱法检验。在这些实验条件下，需要加入20%过量的丙炔酸，以便使反应完全，接着回流1小时。溶剂在减压下蒸掉，残余物在硅胶柱上用色谱法进行纯化，以二氯甲烷和己烷混合物(70∶30)洗脱。
回收得到22g晶体状的预期衍生物。
M＝22g1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，7.25-7.70(m，7H)，8.02-8.15(m，2H).
用相同的方法，由2-磺苯甲醛制得2-(2-碘苯基)-6-甲基-喹啉。
M.p.＝77-77.5℃。
1.1.2. 2-(6-甲基-2-喹啉基)苯基氰将含有15g(50mmol)上面1.1.1中得到的化合物与5g(56mmol)氰化亚铜的混合物于60ml吡啶中和氩气保护下加热至160℃，反应12小时。反应在二氯甲烷中用薄层色谱法检验。在减压下把吡啶蒸出，残余物用二氯甲烷处理。有机相用氨水溶液洗涤数次，直到水相为无色。最后一次用水洗涤后。用硫酸镁干燥有机相并把溶剂蒸出。残余物用石油醚处理。
M＝9.6g M.p.＝157℃ 收率＝78%1.1.3. 6-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]喹啉盐酸化物把9.6g(39.3mmol)上面1.1.2中得到的腈和14.96g(72.7mmol)三甲基锡叠氮化物溶于110ml的二甲苯中。混合物回流15小时。冷却后，将固体滤出并悬浮于115ml甲苯和7ml四氢呋喃中。混合物在冰浴中冷却并通入氯化氢气流发泡2小时。不溶部分过滤回收，再用甲苯和用水洗涤。
M＝13g1.1.4. 6-甲基-2-[2-[1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基]苯基]喹啉把80.5g(219mmol)上面1.1.3中得到的化合物、60ml(547mmol)的N-甲基吗啉和73.1g(262mmol)的三苯甲基氯于室温下加到1升的二氯甲烷中。将溶液搅拌过夜并用水处理，有机相用水洗涤二次后干燥。溶剂蒸掉，残余物在极少量乙醚中结晶。
M＝119g M.p.＝176-177℃ 收率＝87%1.1.5. 6-溴甲基-2-[2-[1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基]苯基]喹啉把10g(189mmol)上面1.1.4中得到的化合物加入到300ml的四氯化碳中，将该混合物温度升到约60℃直到溶解完全。在这个温度下，把3.7g(20.8mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和60mg(0.37mmol)的α，α′-偶氮二异丁腈一并加入。混合物达到回流温度后2-3小时，直到N-溴代琥珀酰亚胺消失。把100ml的水和300ml的二氯甲烷加到冷却的混合物中。有机相用水洗涤几次然后干燥。溶剂蒸掉、残余物在二异丙基醚中研磨。得到90%纯的产物，该产品可以就这样应用。
M＝10.3g1.2. 5-丁基-4，6-二氮杂螺[2.4.]庚-4-烯-7-酮盐酸化物把15.6g(121mmol)的戊基亚胺酸乙酯和13.5g(117.4mmol)的1-氨基-1-环丙基羧酸甲酯的混合物溶于加入20滴乙酸的150ml二甲苯中，加热到回流温度，回流8小时。溶剂蒸掉，残余物用乙醚处理，混合物用12N盐酸酸化。得到沉淀并滤出。
1H NMR，200MHz(CDCl3)d[sic]0.95(t，3H)，1.45(m，2H)1.6-2.0(未解决的复杂物 4H)，2.20(m，2H)，3.0(t，2H).
1.3. 5-丁基-6-[[2-[2-[1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基]苯基]-6-喹啉基]甲基-4，6-二氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-酮把1g(7.24mmol)的碳酸钾、1.42g(1.87mmol)上面步骤1.1中得到80%纯度的化合物和6ml的二甲基甲酰胺加到0.35g(1.73mmol)的上面步骤1.2.中得到的盐酸盐中。该混合物在室温下搅拌过夜。反应介质用水处理并用二氯甲烷萃取。回收有机相，将溶剂蒸掉，残余物用硫酸镁干燥。残余物在硅胶柱上用色谱法提纯，以甲苯/乙酸乙酯(80∶20)混合物洗脱。
1.4. 5-丁基-6-[[2-[2-[1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基-4，6-二氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-酮500g在步骤1.3中得到的化合物溶于20ml乙酸/甲醇(90∶10)混合物中，加热至回流温度，反应5小时。蒸掉溶剂，得到一种胶质，该胶质在硅胶柱上，用色谱法纯化，以乙酸乙酯/甲醇/乙酸(100∶5∶0.5)混合物洗脱。
NMR d[sic]0.77(t，3H)，1.17-1.4(m，2H)，1.42-1.75(m，6H)，2.5(t，2H)，4.98(s，2H)，7.5-8(m，8H)，8.3(d，1H)，16.2-16.6(未解决的复杂物 1H).
1.5. 5-丁基-6-[[2-[2-[1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基-4，6-二氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-酮，二盐酸化物将步骤1.3得到的化合物溶于最少体积的乙醚中，并且加入二个当量的4N盐酸水溶液。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物中结晶的盐酸化物过滤并用乙醚洗涤。
熔点＝128℃(分解温度)实施例22-丁基-3-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮2.1. 2-丁基-3-[[2-[2-(1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮2.1.1. 2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸化物标题化合物如步骤1.2中所述可由1-氨基-1-环戊基羧酸乙酯制备。
2.1.2. 2-丁基-3-[[2-[2-(1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮1g(7.24mmol)碳酸钾和1.25g(1.64mmol)在步骤1.1中得到的80%纯度[SiC]化合物加到溶于6ml二甲基甲酰胺的0.35g(1.52mmol)由2.1.2得到的化合物中，该反应混合物在室温下搅拌过夜。将它与水混合并用甲苯萃取。回收有机相，溶剂蒸掉，有机相[SiC]用硫酸镁干燥。残余物在硅胶柱上用色谱法提纯，以甲苯/乙酸乙酯(85∶15)混合物洗脱。
得到0.8g预期的产物。
2.2. 2-丁基-3-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮20ml的甲醇/乙酸(90∶10)混合物含有0.8g上面步骤1.3中得到的化合物加热到回流温度反应6小时。在减压下把溶剂脱去，残余物在乙醚中结晶。
得到0.3g产物。
NMR d[sic]0.8(t，3H)，1.17-1.37(m，2H)，1.38-1.62(m，2H)，1.62-2(m，8H)，2.4(t，2H)，4.95(s，2H)，7.55(d，2H)，7.6-8(m，6H)，3.5(d，1H)，16.2-16.6(未解决的复杂物，1H).
实施例32-丁基-3-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮3.1. 2-丁基-3-[[2-[2-(1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮3.1.1. 2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮在含有0.6ml乙酸的100ml二甲苯中加入11.3g(8.8mmol)的戊基亚胺酸乙酯和11.56g(6.7mmol)的1-氨基-1-环戊基羧酸乙酯的混合物加热到回流温度。然后使反应混合物冷却，过滤除去残余物，在减压下，蒸发溶剂。标题化合物在乙醚中结晶。
熔点＝124-125℃。
3.1.2. 2-丁基-3-[[2-[2-(1(或2)-(三苯甲基)-1(或2)H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮1.64g(7.88mmol)在步骤3.1.1.中得到的化合物、3g(21.7mmol)的碳酸钾和5g(7.47mmol)的在步骤1.1中得到的90%纯度的化合物加入到25ml的二甲基甲酰胺中。该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入100ml水中。过滤后，残余物在硅胶柱上用色谱法提纯，以甲苯/乙酸乙酯(80∶20)混合物洗脱。
得到2.3g胶状预期产物。
3.2. 2-丁基-3-[[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮将含有0.59g(0.8mmol)上面步骤3.1中得到的化合物的20ml甲醇/乙酸(90∶10)混合物加热到回流温度反应5小时。在真空下，脱去溶剂，残余物在乙醚中结晶。
得到0.2g产物。
熔点＝122-123℃。
NMRd 0，8(t，3H)，1.17-1.37(m，2H)，1.37-1.88(未解决的复杂物，12H)，2.4(t，2H)，4.9(s，2H)，7.5(d，2H)，7.6-8(m，6H)，8.35(d，1H)下表说明本发明的一些化合物的结构及物理性质
表的说明纵行“盐”中2HCl代表二盐酸化物纵行“MP(℃)”中“dec”表示分解温度1H NMR在二甲基亚砜中于200MHz下测定本发明的化合物经过药物学研究，表明了它们的血管紧张肽Ⅱ-拮抗剂的性质。血管紧张肽Ⅱ与兔子肾上腺皮质的结合性实验实验用重2至3kg的雄性Fauve de Bourgogne兔子。断颈杀死后，取出肾上腺，将皮质在冰冷却的表面皿中粉碎。将它们转移至10ml的冰冷的10mM tris(三羟甲基氨基甲烷，通称tris)缓冲溶液中，缓冲溶液中含有0.33M蔗糖和1mM的(乙二胺四乙酸简写为EDTA)ED TA，其pH用盐酸调至7.4。此组织用转速为1200rpm，13次往复移动的电动匀浆机中匀浆。用tris-蔗糖缓冲溶液将体积调至25ml，然后在1075xg条件下离心15分钟。将上清液保留，沉淀小团再次匀浆，将其再悬浮于10ml的tris-蔗糖缓冲溶液中，转移到电动匀浆机中匀浆，再按上述条件离心。将离心后的上清液与第一次的合并，在47，800xg条件下离心30分钟。最后将沉淀物与150倍体积的(相当于100mg组织在15ml缓冲液中)50mM tris-HCl缓冲溶液混匀，此缓冲溶液中含有150mM NaCl、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1.25μg/ml杆菌肽、100μM苯甲磺酰氟和0.2%的牛血清清蛋白(pH＝7.4，25℃)。
这个悬浮液中含有肾上腺皮质的微粒体，在下面介绍的研究要用到。
将100μl等分的悬浮液在有[3H]血管紧张肽Ⅱ(New England Nuclear公司比活度61Ci/mmol)存在下，在如上组成的1ml tris-HCl缓冲溶液中培养。在25℃培养30分钟后，用预先浸没在1%牛血清清蛋白的0.45μm Millipore HAWPTM硝酸纤维素过滤膜过滤回收微粒体。过滤器用5ml冰冻的tris-HCl缓冲溶液洗涤三次。与组织结合并保留在过滤器上的放射量由闪烁光谱测得。血管紧张肽Ⅱ的非特异性结合，由在1μm非放射血管紧张肽Ⅱ存在时培养物测定。这种非特异性结合相当于结合在过滤器上的放射性总量的5%至10%。非特异性结合等于过滤器上收集到的放射性总量与特异结合之差。结合的[3H]血管紧张肽Ⅱ在不同浓度的被测物质下测定。IC50是阻止50%的[3H]血管紧张肽Ⅱ特异性结合的被测物质浓度，它由作图决定。
本发明的化合物的IC50浓度低于50nM对老鼠动脉血压上的血管紧张肽Ⅱ反应的抑制实验用雄性鼠，(Spraque-Dawley，Charles River France)重250g至280g，老鼠用戊巴比妥钠(55mg/kg)腹膜内)麻醉，人工呼吸(HarVardTM呼吸器呼吸频率70ml/min，空气量每100g体重12ml)，用一根金属棒由右眼窝插入脊柱的整个长度，刺毁动物的脑脊髓，切断左右迷走神经(两边迷走神经)，结扎右边的颈动脉，将导管插入左边的颈动脉以便用压力计(StathamTM型P23Db)测量动脉血压，将导管插入股静脉以备注入不同的化合物。
由于在注入本发明物质之前，先由静脉注射一剂0.5μg/kg的血管紧张肽，记录平均动脉血压变化，然后在静脉注射本发明化合物五分钟之后，或在口服给药本发明化合物30分钟之后，再在同样条件下，测量注入血管紧张肽而导致平均动脉血压变化。本发明化合物注射剂量在0.01-100mg/kg。
用对血管紧张肽Ⅱ对照响应的抑制百分数来估计本发明化合物的血管紧张肽Ⅱ-拮抗性。
本发明化合物或它的合适的盐可有效地用于治疗不同形式的高血压病症，和心脏、肾或肺机能不全以及青光眼的治疗。
本发明化合物或它合适的盐也可与具有心血管活性的其它物质混合使用，如利尿剂，α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、钙通道阻断剂或血管紧张肽Ⅰ-转换酶抑制剂。
本发明化合物与它们合适的盐可以制成所有适于治疗的、用于口服，非肠道、肌肉或直肠给药的形式药片、胶囊包括硬胶胶囊、无菌的溶液或悬浮液以及栓剂等等。
对青光眼的治疗，本发明化合物可用药片、硬胶囊、注射或局部眼用制剂的形式。
本发明化合物可发给病人每人每天从1到1000mg以单剂量或多剂量服用。
权利要求
1.3-(6-喹啉基甲基)-4H-咪唑-4-酮衍生物相当于化学式(Ⅰ)及其与药学上可接受的酸和碱的加成盐
其中R1代表一个无支链的或支链的(C2-C5)烷基，R2和R3，各自相互独立地代表一个氢原子，或一无支链的或支链的(C1-C5)烷基，或一个(CH2)n-芳基，其中n=0-3，或者R2和R3与咪唑环可形成一个螺环(C3-C8)烷基。
2.根据权利要求1的衍生物，其特征在于，R1代表一个无支链的或支链的(C2-C5)烷基，R2和R3各自相互独立地代表一个无支链的或支链的(C1-C5)烷基，或者R2和R3与咪唑环可以形成一个螺环(C3-C8)烷基。
3.根据权利要求2的衍生物，其特征在于，R1代表丁基，R2和R3各自相互独立地代表一个无支链的或支链的(C1-C5)烷基，或者R2和R3与咪唑环能形成一个螺环(C3-C8)烷基。
4.5-丁基-6-[[2-[2-(1H-四唑-5-基]苯基]-6-喹啉基]甲基-4，6-二氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-酮。
5.2-丁基-3-[[2-[2-(1H-四唑-5-基]苯基]-6-喹啉基]甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
6.2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-6-喹啉基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]癸-1-烯-4-酮。
7.根据权利要求1的制备衍生物的方法，此方法的特征在于化学式(Ⅶ)的化合物与化学式(Ⅷ)的咪唑啉反应，得到去保护的化学式(Ⅸ)化合物，
式(Ⅶ)中L代表离去基和R4代表化学式CR5R6R7基，式中R5、R6和R7各自独立地为(C1-C2)烷基或芳基，
式Ⅷ中R1代表一个无支链的或支链的(C2-C5)烷基，R2和R3各自独立地代表一个氢原子，无支链的或支链的(C1-C5)烷基，(CH2)n-芳基，n＝0-3，或R2和R3与咪唑环能形成一个螺环(C3-C8)烷基，
8.药用产品，其特征在于它含有根据权利要求1到6的化合物。
9.药用组合物，其特征在于它含有根据权利要求1到6的化合物与任何合适的赋形剂相结合。
10.与化学式(Ⅸ)对应的衍生物
其中R1代表无支链的或支链的(C2-C5)烷基，R2和R3各自独立地代表一个氢原子，无支链的或支链的(C1-C5)烷基、(CH2)n-芳基，n＝0-3，或R2和R3与咪唑环能形成一螺环(C3-C8)烷基，R4代表化学式(R5R6R7基，其中R5、R6和R7各自独立地为(C1-C2)烷基或芳基，这些衍生物作为中间体可用于合成相应于权利要求1的各种衍生物。
全文摘要
相应于化学式(I)的3-(6-喹啉基甲基)-4H-咪唑-4-酮衍生物及其与药学上可接受的酸和碱的加成盐和在治疗方面的应用。
文档编号C07D235/02GK1095378SQ93120178
公开日1994年11月23日 申请日期1993年12月13日 优先权日1992年12月14日
发明者G·克雷默, J·C·穆勒 申请人:合成实验室公司