专利名称：一种制备作为甜味剂的糖精衍生物的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的由糖精制备用作甜味剂的衍生化合物的方法。
更具体的说，本发明涉及一种制备糖精的N-取代衍生物，即通式为 的N-N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法。
这种化合物由于它的甜味效果以重量计是糖精的至少50(五十)倍，是蔗糖(食糖)的约10,000(一万)倍，因此是非常有效的甜味剂。
因为甜味剂主要用于人们的食用，它们必须通过能够获得实际上不含污染物或降解产物的高纯度产品的方法来制备。
而且，为了能够用于工业化生产，这些方法必须能够很好的控制，以使其能够重复，和具有比较低的成本。
就其制备方法构成了本发明主题的这种化合物来说，它是糖精的衍生物，有利的是找到了一种将糖精用作原料或中间产物的合成途径。
由于目前糖精事实上已成为最广泛使用的合成甜味剂，所以， 它需满足食物所需的标准；进一步说，尽管它具有二肽结构，其工业制备也已能够控制在比较低的成本。
但是，已知采用糖精作为工业合成的原料或中间产物是比较困难的。
糖精实际上在大多数有机溶剂中的溶解度低，一般小于每升几克。
另外，即使糖精在水介质中的溶解度较高，其在这些介质中的稳定性也较差。
而且，任何为提高糖精溶解度而将温度升高的方法，都会加剧其降解反应。
在这些条件下，本发明的目的是解决这些技术问题，其中包括提供一个制备上述糖精衍生物的改进方法，该法能够简单的实施，并能够以较低的成本在工业上重复生产，并且采用糖精作为原料或中间产物。
可以获得上述从糖精以相当高的产率一步直接衍生的，并且具有与此化合物用于食物领域相应的高纯度的N-烷基化的糖精已经被发现，这构成了本发明的基础。 的N- N- 3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法的特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液，在室温下用压力小于或等于1巴(0.1MPa)的氢在铂或钯催化剂存在下进行处理。
在本发明的一个有利的实施方案中，上述催化剂选自铂/活性炭、钯/活性炭、铂黑和钯黑。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，氢化反应是在存在5％的铂/活性炭、相对压力为1巴，或者存在10％钯/活性炭、在常压或相对压力为1巴的情况下进行的。
对于目前对本发明的优选利用来说，糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液是PH是4.5-5的水-醇溶液，它是通过将0.1M的乙酸溶液和甲醇混合制得的，糖精在此溶液中的浓度在50和60g/l之间，3，3-二甲基丁醛的浓度在20和30g/l之间。
根据本发明的一个有利的特征，制得的产物是在将溶液中的醇部分真空蒸发之后通过沉淀和过滤纯化的。
因此，通过将糖精还原N-烷基化，本发明的方法可以获得高产率的非常纯的甜味化合物。
在文献中对采用与催化剂有关的氢来进行的还原N-烷基化的大量实施例作了描述(例如，参见P.N.Rylander的“Catalytic Hydrogenation inOrganic Synthesis”，Academic Press，San Diego，1993，pp.165-174)。但是，只能够通过选择催化剂和通过采用非常特定的试验条件才能够采用本发明所述的通用技术，所述的特定试验条件能够产生构成在食物领域应用本发明方法主题的化合物所必须具有的高分析纯度。
实际上已经发现所需产品的质量与在方法的操作过程中所用的试验条件密切相关。已经证明催化剂的性质，和更小程度的氢化时间和压力、反应介质的性质和PH值都是基本参数。
已经注意到了，在工业化的氢化反应中，急需寻找的反应条件是其能够在几个小时的反应时间进行充分的还原，同时具有满意的产率并且压力范围保持在低于或等于1巴(0.1MPa)范围内。尽管采用高压通常可以加速反应，但考虑到安全和设备造价方面的原因通常还是不希望高压的。
用于本发明氢化反应的催化剂不希望在相对压力低于或等于1巴(0.1MPa)并且反应时间少于或等于24小时的条件下进行。
通过取样和通过高性能液相色谱(HPLC)来评价制得产品而对反应过程进行的监控能够使本领域专业人员很容易确定最合适于所用条件的氢化反应时间。
在可行的催化剂中，基于分散在活性炭上的铂或钯或者以铂黑或钯黑的形式的催化剂证明是特别有利的。
已经发现本发明的化合物可以用其他催化剂，如镍/二氧化硅(Aldrichno.20，878-7)，镍/二氧化硅和三氧化二铝(Aldrich no.20，877-9)，阮内镍(Aldrich no.22，167-8)，钌黑(Aldrich no.32，671-2)，钌/碳(Aldrichno.28，147-6)，氢氧化钯/碳(Aldrich no.21，291-1)，氧化钯(Aldrichno.20，397-1)，铑黑(Aldrich no.26，734-1)，铑/碳(Aldrich no.33，017-5)或铑/三氧化二铝(Fluka no.83720)。但是，已发现这些催化剂缺乏活性，特别是需要较高的氢压力，或者选择性差，尤其是导致糖精或其所需的N-烷基化衍生物所带的芳香环的还原反应。
还发现，采用比本发明方法更高的氢化压力或更长的氢化时间也可能影响终产品的产率和质量。这同样适用于催化剂的用量，该用量也会对氢化反应时间产生一定的影响。
本发明所选的催化剂已证明浓度在占糖精的5和20％之间时，是特别有效的。
已证明用于本发明方法的PH值4.5-5的水-醇溶液是特别有效的，它能够快速溶解反应物，并能够促进在处理过程中分离所需的高纯状态的产品。全部采用水合反应介质实际上会引起产品沉淀并与催化剂的聚集。这种反应的时间就会延长，催化剂就难以分离。
还发现PH值在4.5-5左右的反应介质加快了反应，同时基本上减弱了糖精的降解反应。
总的来说，选择能够在氢压低、通常是短时间的、室温和在PH4.5-5的水-醇介质中起作用的特定催化剂，发现能够对糖精产生稳定性和溶解度的影响。在此条件下获得的这种高产率的粗品能够很容易的制成高质量的产品，其可进一步在将反应溶液中的醇蒸发之后易于通过简单的沉淀回收。
本发明将借助于下述实施例进行更全面的说明， 这些实施例不被认为是对本发明的限定。实施例1在搅拌的同时， 顺序将下列物质加入到装有能够确保气态氢良好的进入液相的搅拌器的反应器中60毫升的0.1M的乙酸水溶液、1克5％的铂/活性炭(Aldrich product no.33，015-9)、2.55克的3，3-二甲基丁醛、30毫升的甲醇和5克的糖精。
在将反应器用氮气流清洗之后，将混合物在相对压力为1巴(0.1MPa)、室温下进行氢化反应。通过取出粗样品，并采用高性能液相色谱(HPLC)来分析生成的产品来监控反应的过程。所需产品的浓度是通过与预先准备的标准曲线进行对比确定的。氢化反应进行两小时之后，观察到产生了100％所需产品。
接着将反应中断，用氮气流清洗反应器，并用精制过滤器(0.5微米)过滤来分离催化剂。如果需要，加入几滴1N的氢氧化钠溶液将滤液调整到PH5。接着通过温度保持在40℃以下，真空蒸馏去除甲醇。很快沉淀出一种白色固体。为了能够完全沉淀，将混合物在室温下继续搅拌几小时。将产品过滤、干燥并用约50毫升的己烷洗涤。最终得到4.4克白色粉末状的高纯(由HPLC测得纯度高于98％)的N-N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(产率是69％)。实施例2采用与实施例1所述的一样的仪器、溶剂和同样浓度的相同反应物，不同的是采用1克的10％的钯/活性炭(Fluka product no.75990)作催化剂，氢化反应在相对压力为1巴(0.1MPa)，也在室温下进行，反应进行2小时之后停止(生成96％的产品)。通过根据实施例1所述的方法通过沉淀进行纯化之后，得到4.3克非常纯(HPLC测定表明纯度大于98％)的白色粉末状的所需产品(产率是68％)。实施例3采用与实施例1所述的一样的仪器、溶剂和同样浓度的相同反应物，不同的是采用1克的10％的钯/活性炭(Fluka product no.75990)作催化剂，氢化反应在常压，也在室温下进行，反应进行24小时之后停止(生成97％的产品)。通过根据实施例1所述的方法通过沉淀进行纯化之后，得到4.3克非常纯(HPLC测定表明纯度大于98％)的白色粉末状的所需产品(产率是68％)。实施例4采用与实施例1所述的一样的仪器、溶剂和同样浓度的相同反应物，不同的是采用1克铂黑(Aldrich product no.20591-5)作催化剂，氢化反应在常压，也在室温下进行，反应进行1小时之后停止(生成96％的产品)。通过根据实施例1所述的方法通过沉淀进行纯化之后，得到4.4克非常纯(HPLC测定表明纯度大于98％)的白色粉末状的所需产品(产率是69％)。实施例5采用与实施例1所述的一样的仪器、溶剂和同样浓度的相同反应物，不同的是采用1克钯黑(Aldrich procduct no.20583-4)作催化剂，氢化反应在常压，也在室温下进行，反应进行16小时之后停止(生成98％的产品)。通过根据实施例1所述的方法通过沉淀进行纯化之后，得到4.4克非常纯(HPLC测定表明纯度大于98％)的白色粉末状的所需产品(产率是69％)。
通过本发明的方法制备的化合物的纯度是通过薄层色谱法、红外光谱法、紫外光谱法、高性能液相色谱法(HPLC)、热分析法、旋光度、核磁共振和元素分析法常规技术测定的。
下面列出由根据本发明制备的化合物而得的物理常数。无定型、无味、无吸湿性白色粉末。分子式C20H30N2O5分子量378.4含水量(费歇尔方法)3到6％。薄层色谱法60F254硅胶/铝片(Merck no.5554)，洗脱液丁醇/乙酸/水(8∶2∶2)，采用茚三酮展开，Rf0.54。红外光谱(KBr)cm-13587(HOH)，3444，3319(NH)，3028(CH)，2957，2867(CH)，1733(COOCH3)，1690(CONH)，1594(COO-)，1565，1541，1440，1414，1390，1368，1278，1245，1218，1173，1119，999，758，701(CH)。紫外光谱在214nm和257nm最大。高性能液相色谱在“Lichrospher100RP-18endcapped”型Merck色谱柱，长度为244mm，直径为4mm，洗脱液为65mM的乙酸铵/乙腈(65∶35)，流速1ml/min，检测器折射仪，保留时间7.7分钟。差热分析以10℃/分钟从40到350℃熔点84℃，在200℃以下无分解。旋光度[α]D20＝-46.5°±1.5(c＝2，甲醇)。核磁共振谱(H，200MHz，DMSO-d6)0.81(s，9H)，1.28(m，2H)，2.38(m，4H)，2.9(m，2H)，3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，4.55(m，1H)，7.22(m，5H)，8.54(d，1H)。元素分析实测值(存在4.5％水的理论值)C60.51(60.73)，H7.86(8.12)，N7.07(7.08)，O23.62(24.04)。
通过已经描述并说明的方法制备的化合物用于各种产品的甜味剂是特别有效的，尤其是饮料、食品、糖果、糕点、口香糖、卫生产品和盥洗用品，以及化妆品、药品和兽药产品。
权利要求
1.-种制备 的N-N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，其特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液，在室温下用相对压力小于或等于1巴(0.1MPa)的氢，在基于铂或钯的催化剂存在下进行处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于催化剂选自铂/活性炭、钯/活性炭、铂黑和钯黑。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氢化反应是在存在5％铂/活性炭、相对压力为1巴的情况下进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氢化反应是在存在10％钯/活性炭、相对压力为1巴或常压下进行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氢化反应是在存在铂黑或钯黑在常压下进行的。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液是通过混合0.1M的乙酸溶液和甲醇制得的PH4.4-5的水-醇溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中糖精在水-醇溶液中的浓度在50和60g/l之间，3，3-二甲基丁醛的浓度在20和30g/l之间。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制得的产品是在将溶液的醇部分真空蒸发之后，通过沉淀和过滤纯化的。
全文摘要
一种制备可有效的用作甜味剂的通式如下的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，其特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的pH4.5-5的水—醇溶液是在室温用压力小于或等于1巴的氢、在选自铂或钯/活性炭或者呈铂黑或钯黑形式的催化剂存在下处理的，并且在将溶液的醇部分真空蒸发之后，通过沉淀和过滤将制得的产品纯化。
文档编号C07K1/107GK1147817SQ9519297
公开日1997年4月16日 申请日期1995年5月5日 优先权日1994年5月9日
发明者C·诺弗里, J·M·廷逖 申请人:C·诺弗里, J·M·廷逖