专利名称：1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2，三氟甲基乙酮衍生物的制备方法
背景技术：
本发明涉及一种制备1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的新方法，该化合物可用于治疗阿尔茨海默症及老年性痴呆(由Schirlin等人公开在1991年1月23日出版的欧洲专利申请第0409676上)。
发明简介本发明提供了一种制备通式(I)化合物的新方法 其中R1，R2，R3为相互独立的C1-C4烷基；Y是氢或-SiR1R2R3；包括将通式(II)化合物 (其中R1，R2，R3和Y如上定义)与三氟乙酰化试剂在弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂存在下反应。
发明详述本文使用的“C1-C4烷基”是指1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基。其中包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。“卤”、“卤原子”或“卤化物”是指氯，溴或碘原子。
本发明的方法如方案I所示。所有取代基除另外说明外均如上定义。本领域的普通技术人员易于得到所用试剂和起始物。 在方案I中，通式II甲硅烷化的苯基化合物可通过下述方法转化成预计的最终通式(I)化合物。
搅拌下将弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂与适当的有机溶剂在适当的反应温度下混合。弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂的实例有氯化铝，或弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂混合物如氯化铁-氯化铝等。优选的弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂为氯化铝。一般用于弗瑞德-克来福特反应的溶剂即为适当的有机溶剂，如二氯甲烷，环己烷，己烷，辛烷，甲基环己烷，二氯乙烷等。优选的有机溶剂为二氯甲烷或环己烷。适当的反应温度为-100到100℃。优选的反应温度为-70到25℃，最优选的反应温度为-50到0℃。将适当的三氟乙酰试剂在适当有机溶剂中所形成的溶液滴加入或以稳定细流的方式加到上述反应浆中。适当的三氟乙酰试剂实例有三氟醋酸酐，混合酐如三氟乙酰基三氟酸(trifluoroacetyl triflate)，三氟乙酰卤化物如三氟乙酰氯等。优选的三氟乙酰化试剂为三氟醋酸酐和三氟乙酰氯，最优选的三氟乙酰化试剂是三氟醋酸酐。
加完三氟乙酰化试剂溶液后，将溶于适当有机溶剂中的通式(II)甲硅烷化苯基化合物溶液滴加入或以稳定细流的方式加到反应浆中。弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂与通式(II)甲硅烷化苯基化合物的摩尔比为约0.25到大于3.0不等，优选的摩尔比为约0.80到2.0。此外，三氟乙酰化试剂与通式(II)甲硅烷化苯基化合物的摩尔比可为0.10到大于5.0不等。三氟乙酰化试剂与通式(II)甲硅烷化苯基化合物优选的摩尔比为约0.30到2.0，最优选0.50到1.0。然后搅拌反应30分钟到3.5天。然后停止反应，将产物用本领域专业人员熟知的方法分离并纯化而得通式为(I)化合物。例如，可将反应液于搅拌下倒入冷水中。然后以适当的有机溶剂如二氯甲烷或己烷提取水层。用水清洗合并的有机提取物，以无水硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物则可用色谱法如气相或闪烁色谱进行纯化，或是蒸馏而得通式(I)化合物。
下述实施例给出了方案I描述的典型过程。应理解这些实施例仅为了说明，而并不意欲以任何方式限定本发明的范围。本文所用术语含义如下“g”代表克，“mmol”代表毫摩尔，“ml”代表毫升，“bp”代表沸点，“mp”代表熔点，“℃”代表摄氏度，“mmHg”代表毫米汞柱，“μL”代表微升，“μg”代表微克，“Rt”代表保留时间，“min”代表分钟，“μM”微摩尔。实施例1 在二氯甲烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2.2-三氟甲基乙酮的制备。
将氯化铝(2.94g，22mmol)和二氯甲烷(30mL)加到100mL三颈圆底烧瓶(一侧臂有一个温度计，另一侧臂装有氯化钙干燥管)中。将反应浆于冰/水浴中冷却至6℃。用巴斯德吸液管将三氟醋酸酐(2.20g，11mmol)的8mL二氯甲烷溶液加入到搅拌(用磁棒)下的反应浆中。在加入过程中，反应浆的温度上升到8℃，然后又下降到4℃。用滴液漏斗将苯基三甲基甲硅烷(1.50g，10mmol)的10mL二氯甲烷溶液在45分钟内加到搅拌下的反应浆中，保持反应混合物的温度为4至5℃。再用3mL二氯甲烷洗涤此滴液漏斗，并将洗涤液也加入到反应混合物中。在4-10℃下再搅拌反应混合物30分钟，然后使反应混合物升温至环境温度，并在环境温度下搅拌3.5天。在环境温度下搅拌时，该混合物变为深棕色混合物。除去该部分混合物并用气相色谱法分析得到如下结果(以峰面积的百分比表示含量)三氟乙酰苯(39.7％，Rt＝1.67分)，1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(39.6％，Rt＝5.10分)，1-(4-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(20.2％，Rt＝5.62分)，标题化合物的沸点为120℃(14毫米汞柱)；标题化合物的估计沸点为126℃(20毫米汞柱)及242℃(760毫米汞柱)；1-(4-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的估计沸点为131℃(20毫米汞柱)及250℃(760毫米汞柱)。实施例1a在环己烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的大规模制备。
在装备有磁力搅棒、温度计(一侧)、氯化铝干燥管(另一侧)和滴液漏斗(中间颈)的250mL三颈圆底烧瓶中装入氯化铝(32.00g，240mmol)。用干冰/乙二醇浴将烧瓶冷却到-10℃，然后用移液管快速将三氟醋酸酐(25.20g，120mmol)加入到烧瓶中。最终固体物的温度上升至+10℃。加入环己烷(4mL)并将固体物粉碎为细颗粒。在冷却及搅拌反应浆的同时，经11分钟通过滴液漏斗加入纯的苯基三甲基甲硅烷(45.00g，300mmol)。用4mL环己烷清洗滴液漏斗并将洗涤液加入反应浆中。
用磁棒剧烈搅拌所得反应浆以使固体物破碎为细颗粒。在-10℃搅拌反应浆340分钟。经30分钟将反应浆升温至环境温度，在这段时间中，反应浆变为较深的颜色。处理反应物前将反应烧瓶在冰/水浴中放置一小时。
将深黑色反应浆倒入装有250g冰/水混合物的500mL锥形瓶(Erlenmeyer flask)中，并以冰/水浴冷却。最终反应浆的温度上升至22℃。用150mL环己烷清洗反应烧瓶，将洗涤液加到冷的反应混合物/水的浆中。用磁棒充分搅拌所得反应浆。将该混合物(上层有机层深棕色/水层淡黄色)于环境温度下放置过夜。用分液漏斗分离各层(水层的PH值低于0.8)，并用200mL去离子水清洗有机层。第一次的水洗液PH值约为2.8。再用200mL去离子水清洗有机层，第二次水洗液的PH值约为3.8。用无水硫酸镁干燥环己烷层，过滤而得橙色溶液。用旋转蒸发器浓缩此溶液(18℃，1.8小时)。残余的橙黄-棕色液体的重量约为33.97g。将该橙黄-棕色有机物真空蒸馏(大部分蒸馏在8毫米汞柱)得到5个馏分。所有馏分和蒸馏瓶剩余物的总重约为21.73(64.0％回收率)。表1 实施例1a中收集到的馏分组成
化合物(3)-(6)的值以摩尔组分表示，并用下述实施例5所述的气相色谱方法鉴定。(3)＝三氟乙酰苯(4)＝苯基三甲基甲硅烷(5)＝1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(6)＝1-(3-三甲基甲硅烷基苯基-2，2，2-三氟甲基乙酮n.d.＝未测定到实施例1b在二氯甲烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的大规模制备在装备有磁力搅棒、温度计(一侧)、氯化钙干燥管(另一侧)和滴液漏斗(中间颈)的250mL三颈圆底烧瓶中装入氯化铝(66.67g，500mmol)和150mL二氯甲烷。用干冰/乙二醇浴将烧瓶冷却到-10℃，通过滴液漏斗在5分钟内将三氟醋酸酐(52.50g，250mmol)加到烧瓶中。反应浆升温至约-4℃。用8mL二氯甲烷清洗滴液漏斗并将洗涤液倒入反应浆中。加完后12分钟，反应浆的温度升至约+5℃。再加入二氯甲烷(35mL)以利于搅拌。将反应浆冷却至-10℃后，通过滴液漏斗在10分钟内加入纯净的苯基三甲基甲硅烷(75.00g，500mmol)，并迅速用12mL二氯甲烷清洗漏斗，将清洗液加入反应浆中。此时反应浆的温度上升至约-3℃，40-45分钟后温度下降回-10℃，认为发生了放热反应。在-10℃搅拌反应浆370分钟。反应结束后，将残余固体中的棕色反应物移注到500mL锥形瓶中。用100mL二氯甲烷清洗反应瓶。将合并的二氯甲烷溶液于-18℃放置过夜。将有机物(上述二氯甲烷溶液)倒入400g搅拌下的冰/水混合物中(外被冰/水浴以使反应混合物的温度只达到13℃)。用75mL二氯甲烷清洗最初含有有机物的烧瓶，并将洗涤液加到冷有机物/水浆中。将有机相(黄色混浊)与水相(PH值小于0.8)分开，然后将有机相与450mL水一起搅拌25分钟(约在9℃)。用50mL二氯甲烷清洗水相，并将其加到有机相/水洗液的混合物中。第一次水洗液的PH值约为1.5。另用450mL新制水洗涤二氯甲烷层，并在冰/水浴冷却下搅拌所得混合物25分钟。第二次水洗液的PH值约为2.8。再用450mL水洗涤二氯甲烷层，在冰/水浴冷却下搅拌所得混合物25分钟。第三次水洗液的PH值约为3.8。用无水硫酸镁干燥所得二氯甲烷层。过滤干燥后的二氯甲烷层，真空旋转蒸发(约为20毫米汞柱，13℃)除去溶剂，得到深橙黄/棕色油状物(59.30g)。真空蒸馏(约8毫米汞柱)旋转蒸发后的深橙黄/棕色有机物得到9个馏分。所有组分与蒸发瓶残余物的总重约为57.53g(97％的回收率)。表2 实施例1b中蒸馏收集到的各组分组成
化合物(3)-(6)的值以摩尔组分表示，并用实施例5中的气相色谱方法测定。(3)＝三氟乙酰苯(5)＝1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(6)＝1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮实施例2 1，3-二(三甲基甲硅烷基)苯的制备在100mL三颈圆底烧瓶(装备有磁力搅棒，一侧臂有氯化钙干燥管，另一侧臂有温度计，中间颈装有白色橡胶管，有一注射针头通过橡胶管与氮气相通)中装入1，3-二溴苯(2.36g，10mmol，3.7气相色谱面积％1，4-异构体/96.3％1，3-异构体)，四氢呋喃(THF，15mL)，三乙胺(约0.1g)和氯化三甲基甲硅烷(2.80g，22mmol)。用注射器加入三乙胺。用另外15mL THF洗涤注射器，将洗涤液也加入反应溶液中。用磁棒搅拌所得溶液。
将反应烧瓶放在干冰/丙酮浴中，并缓慢地向反应烧瓶中通入氮气，将烧瓶冷却至-70℃。用注射器通过橡胶管在18分钟内加入正丁基锂/己烷溶液(13.75mL，22mmol)，在整个加入过程中保持反应混合物的温度低于-60℃。加完后，在-60℃至-70℃下再搅拌反应混合物(液体，有少量白色固体)30分钟。移去冰浴，将反应烧瓶中的内容物在25分钟内升温至19℃(边搅拌边通人氮气)。在升温过程中有更多的白色固体析出。升温30分钟后(反应物温度为20.5℃)，向反应混合物中加入20mL二氯甲烷。用槽纹滤纸过滤所得反应浆，得到澄清的水白色滤液。另外用15mL二氯甲烷清洗反应烧瓶中的残余物并过滤洗涤液。用旋转蒸发器浓缩合并的滤液(约21毫米汞柱，44℃)。残余物为澄清油及白色固体的混合物。将残余物提取到20mL二氯甲烷中。用槽纹滤纸重力过滤所得反应浆而得到澄清的水白色过滤物。白色固体可溶于水。用旋转蒸发器浓缩滤液(约22毫米汞柱，37℃)而得到澄清油与白色固体(重2.00g)的混合物。将该残余物提取到25mL己烷中。用槽纹滤纸过滤所得反应浆而得到澄清水白色滤液。残余固体仍可溶于水。用旋转蒸发器浓缩滤液(约22毫米汞柱，38℃)得到1.58g澄清油状物，没有固体。气相色谱分析结果(面积百分比)1，3-二(三甲基甲硅烷基)苯94.3％，Rt＝7.04分钟，(有67.1％产自1，3-二溴苯)，1，4-二(三甲基甲硅烷基)苯(4.8％，Rt＝8.05分钟)，苯基三甲基甲硅烷(0.9％)；标题化合物的沸点为112℃(22毫米汞柱)；估计沸点为110℃(20毫米汞柱)及220℃(760毫米汞柱)。实施例3 3，5-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰苯的制备在内有磁性搅棒的100mL三颈圆底烧瓶中装入氯化铝(2.00g，15mmol)和30mL二氯甲烷。用干冰/乙二醇浴冷却烧瓶至低于-10℃。向反应瓶中加入三氟醋酸酐(1.10g，5.5mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将所得反应浆再次冷却到-10℃。在1分钟内将1，3-二(三甲基甲硅烷基)苯(1.16g，4.8mmol，未经纯化，实施例4中制备)的10mL二氯甲烷溶液加到搅拌下并冷却后的反应浆中。在-12℃搅拌反应500分钟。[这一步骤也会制得1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮。]气相色谱分析得到如下反应物组成表3 实施例3中最终反应物的组成表3
摩尔组成值按照实施例5所述条件下的GC确定。实施例4用蒸馏法分离1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮与其相关产物本发明1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮与其两个相关产物的相对挥发性如下(以挥发性高的化合物与挥发性低的化合物的比率表示)三氟乙酰苯与1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的相对挥发性为11.1。
1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮与1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的相对挥发性为1.60。
用蒸馏法可将1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮从它的两个相关产物中分离出来，例如可用如下方法。将有套管(31/32英寸)的一根镀银柱用69英寸长直径为1英寸的316号不锈钢HighGoodloe 773结构填充。柱子装备有绝热套管(由上下两端包有绝热胶布的1英寸纤维玻璃内层组成)，然后再包裹2英寸的纤维玻璃绝热层。磁力回流分流头由回流定时器控制并装有标准温度计来监测上端温度。用由干冰带保护的HyvaxTM7泵体系抽真空，用Mcleod压力计监测上端压力。电加热2L的蒸馏瓶，磁力搅拌，并用水银气压计监测底部压力，用热电偶监测底部温度。将柱子控制在7.3理论级或11.6转换单位。
蒸馏瓶中装有下列组分的溶液219.5g三氟乙酰苯，522.5g 1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮和258.5g 1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮。在20毫米汞柱的压力下将该溶液加热到充分回流直至柱子达到平衡。回流率定为0.4。到上端温度达到60.2℃时，得到共211.8g蒸馏物，其中有211.6g三氟乙酰苯和0.2g两种沸点更高的组分。剩余的组分为7.9g三氟乙酰苯和780.8g两种沸点更高的化合物。将回流率调到8.0，则上端温度达到63.3℃时得到7.5g蒸馏物，其中有7.1g三氟乙酰苯和0.4g两种沸点更高的化合物。第二次蒸馏后的剩余物为780.4g两种沸点高的化合物和0.8g三氟乙酰苯。
将剩余溶液通过与上述类似的柱子蒸馏，但该柱子由144英寸长直径1英寸的316不锈钢High Goodloe 773结构填充。将柱子控制在36.0理论级或57.2转换单位。在20毫米汞柱的压力下将溶液加热到充分回流直至柱子达到平衡。回流率定为0.8。蒸馏至上端温度达到128℃，得到522.0g回流产物，组成为521.5g1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮和0.5g 1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮。剩余组分为0.5g 1-(3 三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮257.4g 1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮。实施例5本发明的化合物可由最终反应混合物中分离提取出来或进一步通过气相色谱由蒸馏收集的组分中分离。表5列出了方法A和B所得化合物的保留时间。所用柱子为Chrompak#7452(CP-Sil 8 CB；95％二甲基，5％苯基；25m×0.32mm I.D.；膜厚0.25微米)。表5 实施例1-4化合物的气相色谱保留时间
方法A起始温度＝80℃ 保持时间＝0分 升温速率＝5℃/分 最终温度＝250℃方法B起始温度＝40℃ 保持时间＝2分 升温速率＝10℃/分 最终温度＝250℃a)估计响应因子b)假设与1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮相同(3)＝三氟乙酰苯(4)＝苯基三甲基甲硅烷(5)＝1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(6)＝1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(7)＝三氟醋酸酐(8)＝二氯甲烷(9)＝苯(10)＝三氟醋酸(11)＝1，3-二(三氟乙酰基)苯(12)＝1，3-二(三甲基甲硅烷基)苯(13)＝1，4-二(三甲基甲硅烷基)苯(14)＝3，5-二(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰苯
权利要求
1.制备下述通式化合物的方法 其中R1，R2，R3为相互独立的C1-C4烷基；Y是氢或-SiR1R2R3；该方法包括将通式(II)化合物 (其中R1，R2，R3和Y如上定义)与三氟乙酰化试剂在弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂存在下反应。
2.权利要求1的方法，其中的三氟乙酰化试剂是三氟醋酸酐。
3.权利要求2的方法，其中的氟瑞德-克来福特乙酰化催化剂是氯化铝。
4.权利要求3的方法，其中R1，R2和R3是甲基，Y是氢。
5.权利要求1的方法，其中的三氟乙酰化试剂是三氟乙酰氯。
全文摘要
本发明涉及一种制备1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的新方法，该化合物可用于治疗阿尔茨海默症及老年性痴呆(由Schirlin等人公开在1991年1月23日出版的欧洲专利申请第0409676上)。
文档编号C07B61/00GK1147256SQ95192925
公开日1997年4月9日 申请日期1995年4月18日 优先权日1994年5月5日
发明者R·A·沃尔福 申请人:默里尔药物公司