专利名称：6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯的合成及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯及其合成和应用。
背景技术：
鸡球虫病是艾美耳属球虫寄生于鸡的肠道上皮细胞而引起的寄生虫病。它主要危害二月龄内的雏鸡，以15～40日龄最易感染。除引起死亡外，还使鸡生长缓慢，发育不良，增重和产蛋受到严重影响。全世界鸡球虫病的发病率约为50％～70％，爆发鸡球虫病时的死亡率达到20％～30％，严重时高达80％，全世界每年因球虫病造成的经济损失高达数十亿美元。球虫病已经成为阻碍集约化养鸡生产发展的全球性疾病。
长期以来，在饲料中系统地添加药物是养鸡业中控制球虫病的常规方法。抗球虫药对于减轻鸡球虫病的危害、确保养鸡业的发展起到了极大的作用，但是抗球虫药物的长期连续使用导致球虫产生了严重耐药性，使现有抗球虫药物的药效越来越差。因此，为了提高药物预防和治疗鸡球虫病的效果，有必要寻找和开发新抗球虫药物。
根据文献报道，6，7位为烷基、烷氧基、卤素取代的4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物是一类重要的抗鸡球虫病药物，其结构如下
专利BE640906报道了一系列结构特征为6位、7位均为烷氧基的4-羟基-3-喹啉羧酸酯类化合物具有抗球虫效果，该类化合物的典型代表有丁氧喹酯、癸氧喹酯。
专利GB1122435报道了一系列结构特征为7位为苄氧基的4-羟基-3-喹啉羧酸酯类具有抗球虫作用的化合物，此类化合物典型代表有苯甲氧喹酯。
专利US3448193报道了一系列结构特征为6位为烷氧基，7位为烷基的4-羟基-3-喹啉羧酸酯类化合物，证实其具有抗球虫效果。
根据药物的各自特点，采用交叉用药方案来提高对球虫病的防治效果是当前最常用的方法。化学结构相似的抗球虫药容易存在交叉抗药性，因此，具有抗球虫活性的药物种类越多，越有利于预防和治疗鸡球虫病。
本发明中的6-烷氧基-7-芳基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物，由于7位引入了苯环，增加了化合物的共轭体系，改变了电子云分布和空间结构，与以往的喹啉羧酸酯类抗球虫药物相比较，药物分子与球虫体内酶之间的相互识别情况发生了很大的改变，不易产生交叉抗药性；同时，原有的喹酯类药物合成步骤繁琐，往往需要8～10步(J.Med.Chem.，1970，15，870)，本发明采用邻苯基苯酚为原料，经过四步反应得到目标产物，缩短了合成步骤，降低了生产成本。
发明内容
本发明提供一类6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物、及其合成方法和应用。
本发明所述的6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物结构如式I所示
其中 R1为C1～C16或含有芳基的烷基，C1～C16烷基可以是直链的烷基、含支链的烷基、含有卤素取代基的烷基；含有芳基的烷基可以是2，5-二甲基苯甲基、对甲基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、2，4，6-三氟苯甲基、2，5-二甲基苯乙基、对甲基苯乙基、对甲氧基苯乙基、邻甲基苯乙基、邻甲氧基苯乙基、2，4，6-三氟苯乙基； R2为甲基、乙基或异丙基。
其合成路线如反应式一
反应式一 本发明制备6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯的方法是 第一步中间体1的制备 将邻苯基苯酚、亚硝酸钠和水按照1mol∶2～4mol∶2～4L的用量比加入三颈瓶中，而后开始滴加1～2L的10％～20％的稀硫酸，控制反应温度0～10℃，滴完后室温反应3～6h，TLC检测反应终点；过滤，真空干燥得黄色粉末状中间体1，产率40％～60％。
第二步中间体2和中间体3的制备 将中间体1、乙酸乙酯、Pd/C按照1g∶5～20mL∶0.05～0.20g的用量比加入三颈瓶中，在外温30～50℃下，通入H2至反应体系不再吸收H2为止，约需要2～8h，反应完后，停止通入H2，得到溶有中间体2的混合液；将乙氧甲叉基丙二酸酯按照中间体2与乙氧甲叉基丙二酸酯的摩尔比为1∶1～2的用量加入到前述溶有中间体2的混合液中，加热至回流，反应2～5h，用TLC检测反应终点；反应完后，趁热滤去Pd/C，减压蒸去乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得白色粉末状中间体3，产率为65％～85％。
第三步中间体4的制备 将中间体3、K2CO3和卤代烃按照1mol∶1.0～2.5mol∶1～2mol的用量比加入到干燥的DMF中，加热至70～90℃，反应2～4h，TLC检测反应终点；反应毕，加水，用乙酸乙酯萃取，而后用5％NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸除溶剂，用无水乙醇重结晶，得粉末状中间体4，产率70％～80％。
第四步目标物的制备 5～10mL的二苯醚，加热升温至250～260℃，然后加入2～3g中间体4，反应10～30mins；反应毕，冷至室温，加入石油醚，过滤，固体用石油醚洗涤得目标物，产率60～70％。
本发明提供的6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物，经华南农业大学兽医学院寄生虫研究室按照27mg/kg的比例在饲料中添加，进行抗鸡球虫活性实验。实验结果表明化合物6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯具有抗鸡球虫效果。其中，实施例一、实施例二中目标物5a，5b的抗球虫指数(ACI值)分别为138.3和130.1(阳性对照ACI值为1.3)。
具体实施例 下例实施例用来进一步说明本发明而绝非限制本发明； 所用原料和试剂是已知产品，或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术(红外、1HNMR、MS)测定的。
实施例一6-十二烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的制备 在1000mL三颈瓶中加入邻苯基苯酚12.75g，亚硝酸钠10.6g，水300mL，冰浴冷却至5℃，开始滴加15％稀硫酸100mL，控制反应温度不超过10℃，滴毕，移去冰浴，继续室温反应4h，抽滤，真空干燥得黄色粉末状固体中间体17.61g，产率51％。
在250mL圆底烧瓶中加入中间体14.65g和乙酸乙酯100mL，搅拌至全溶，而后加入Pd/C 0.47g，于45℃下通入H2反应至反应体系不再吸收H2，约需6h，停止通入H2，得到溶有中间体2的混合液；立即加入乙氧甲叉基丙二酸二乙酯5.05g，升温至回流继续反应4h，趁热过滤，减压蒸除溶剂，用无水乙醇重结晶得白色粉末状中间体35.83g，产率70％。
在一带有干燥管的100mL三颈瓶中加入中间体32.49g，溴代十二烷1.74g，碳酸钾2.03g，DMF 20mL，升温至80℃反应2.5h，反应毕，加水100mL，乙酸乙酯30mL×3萃取，合并有机相用5％NaOH 30mL，饱和食盐水50mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶得白色固体中间体4a2.63g，产率72％。
在50mL三颈瓶中加入5mL二苯醚，加热升温至内温250℃时，加入2.63g中间体4a，反应10分钟。反应完后，冷却加入石油醚30mL，抽滤，固体用石油醚洗涤三次，烘干，得白色目标物5a1.44g，产率60％。
熔点237～239℃；1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)12.05(s，1H)，8.47(d，1H，J＝6.8Hz)，7.68(s，1H)，7.55(d，2H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)，7.45(t，2H，J＝7.6Hz，J＝7.2Hz)，7.41～7.38(m，1H)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz)，4.07(t，2H，J＝6.4Hz)，1.67～1.63(m，2H)，1.35～1.32(m，2H)，1.31～1.24(m，19H)，0.84(t，3H，J＝6.4Hz)；IR(KBr，cm-1)3433，2924，2853，1698，1614，1581，1501，1466，1443，1383，1186，723；Calcd.for C30H39NO4477.2879，Found478.2763(M+1)。
实施例二6-(4-氯-)苯甲氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的制备 中间体1、中间体2和中间体3的制备同例一。
在一带有干燥管的100mL三颈瓶中加入中间体3 2.84g，对氯苄氯1.41g，碳酸钾2.43g，DMF 20mL，升温至80℃反应2.5h，反应毕，加水100mL，乙酸乙酯30mL×3萃取，合并有机相用5％NaOH 30mL，饱和食盐水50mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸除溶剂，无水乙醇重结晶得白色固体中间体4b 3.02g，产率79％。
在50mL三颈瓶中加入7mL二苯醚，加热升温至内温250℃时，加入3.02g中间体4b，反应12分钟。反应完后，冷却加入石油醚30mL，抽滤，固体用石油醚洗涤三次，烘干，得淡黄色目标物5b 1.78g，产率65％。
熔点261～263℃；1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)12.27(s，1H)，8.54(s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(dd，2H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.58(s，1H)，7.50～7.47(m，2H)，7.46～7.41(m，5H)，5.24(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)；IR(KBr，cm-1)3427，2927，2846，1692，1619，1580，1475，1379，1182，670；Calcd.forC25H20ClNO4433.1081，435.1051，Found434.1118，436.1099(M+1，isotope peaks)。
实施例三6-丁氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的制备 中间体1、中间体2和中间体3的制备同例一。
在一带有干燥管的100mL三颈瓶中加入中间体32.84g，溴代正丁烷1.21g，碳酸钾2.43g，DMF 20mL，升温至80℃反应3h，反应毕，加水100mL，乙酸乙酯30mL×3萃取，合并有机相用30mL 5％NaOH溶液，饱和食盐水50mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶得白色固体中间体4c2.46g，产率75％。
在50mL三颈瓶中加入5mL二苯醚，加热升温至内温250℃时，加入2.46g中间体4c，反应10分钟。反应完后，冷却加入石油醚30mL，抽滤，固体用石油醚洗涤三次，烘干，得白色目标物5c 1.37g，产率63％。
熔点248～250℃；1H NMR(400MHz，DMSO，δppm)12.26(d，1H，J＝6.0Hz)，8.51(d，1H，J＝6.4Hz)，7.65(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(s，1H)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz，J＝8.0Hz)，7.41～7.37(m，1H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，4.06(t，2H，J＝6.4Hz)，1.68～1.64(m，2H)，1.40 1.35(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)；IR(KBr，cm-1)3417，2958，2926，2871，1698，1614，1581，1501，1444，1384，1185；HRMS(ESI)Calcd.for C22H23NO4365.1706，Found366.1688(M+1)。
权利要求
1、一类如结构式I所示的6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物
其中
R1为C1～C16或含有芳基的烷基，C1～C16烷基可以是直链的烷基、含支链的烷基、含有卤素取代基的烷基；含有芳基的烷基可以是2，5-二甲基苯甲基、对甲基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、2，4，6-三氟苯甲基、2，5-二甲基苯乙基、对甲基苯乙基、对甲氧基苯乙基、邻甲基苯乙基、邻甲氧基苯乙基、2，4，6-三氟苯乙基；
R2为甲基、乙基或异丙基。
2、一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于
第一步 中间体1的制备
将邻苯基苯酚、亚硝酸钠和水按照1mol∶2～4mol∶2～4L的用量比加入三颈瓶中，而后开始滴加1～2L的10％～20％的稀硫酸，控制反应温度0～10℃，滴完后室温反应3～6h，TLC检测反应终点；过滤，真空干燥得黄色粉末状中间体1，产率40％～60％；
第二步 中间体2和中间体3的制备
将中间体1、乙酸乙酯、Pd/C按照1g∶5～20mL∶0.05～0.20g的用量比加入三颈瓶中，在外温30～50℃下，通入H2至反应体系不再吸收H2为止，约需要2～8h，反应完后，停止通入H2，得到溶有中间体2的混合液；将乙氧甲叉基丙二酸酯按照中间体2与乙氧甲叉基丙二酸酯的摩尔比为1∶1～2的用量加入到前述溶有中间体2的混合液中，加热至回流，反应2～5h，用TLC检测反应终点；反应完后，趁热滤去Pd/C，减压蒸去乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得白色粉末状中间体3，产率为65％～85％；
第三步 中间体4的制备
将中间体3、K2CO3和卤代烃按照1mol∶1.0～2.5mol∶1～2mol的用量比加 入到干燥的DMF中，加热至70～90℃，反应2～4h，TLC检测反应终点；反应毕，加水，用乙酸乙酯萃取，而后用5％NaOH水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸除溶剂，用无水乙醇重结晶，得粉末状中间体4，产率70％～80％；
第四步 目标物的制备
5～10mL的二苯醚，加热升温至250～260℃，然后加入2～3g中间体4，反应10～30mins；反应毕，冷至室温，加入石油醚，过滤，固体用石油醚洗涤得目标物，产率60～70％。
3、一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于用于预防和治疗鸡球虫病。
全文摘要
本发明提供一类6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物、及制备方法和应用，其为结构通式I表示的化合物，式中，R1为C1～C16或含有芳基的烷基，R2为甲基、乙基或异丙基；此类化合物是以邻苯基苯酚为原料，经四步反应得到，具有原料易得，生产成本低，易实现工业化等优点；该类化合物能够预防和治疗鸡球虫病。
文档编号C07D215/56GK101607937SQ20091006000
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者王玉良, 张园园, 徐克平, 刚 朱, 朱基美, 刘庆辉, 王玉忠 申请人:四川大学