专利名称：碘代x-射线造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及造影剂以及对造影剂的改进，尤其涉及碘代的X-射线造影剂。
造影剂可以在医疗成像操作例如X-射线、磁共振和超声成像中给药，以增强物体(通常是人或动物体)图象的对比度。所得的增强的对比度可以使得不同的器官、组织或体腔更明显地观察或辨别。在X-射线造影中，造影剂通过改变分布有造影剂的身体部位的X-射线吸收特性而起作用。
然而，造影剂材料作为造影剂的使用明显地在很大程度上取决于其毒性、诊断能力、它可能具有的对给药宿主的其它副作用以及存放的难易程度和给药的难易程度。
因为这样的药剂通常用于诊断目的而不是获得直接的治疗效果，在研制新的造影剂时，一般希望能研制出对各种细胞的生物机体的影响尽可能小的造影剂，使它们一般产生较低的动物毒性和较低的临床副作用。
造影剂的毒性和生物副作用是由于药剂的成分造成的，即溶剂或载体以及造影药及其成分(当其为离子性时例如为离子)和代谢产物。
已经证实了对造影剂毒性和副作用的主要贡献因素如下- 造影药的化学毒性，-造影剂的渗透压度，和-造影剂的离子性成分(或无该成分)。
例如，在冠状血管造影术中，将造影剂注射到循环系统中会对血管功能造成多种严重的影响。这些影响的严重性足以对造影剂在血管造影术中的使用构成限制。
在该方法中，在较短的时间内，造影剂团块而不是血液流动通过循环系统，造影剂的物理化学性能有差异，临时代替血液能产生不良效果，例如心率失常、QT-延长，尤其是心脏收缩力的降低和心室纤维性颤动的发生。有许多关于在例如造影术期间将造影剂灌注到循环系统对心脏功能的副作用方面的研究，人们在广泛地寻求减少或消除这些作用的方法。
早期的基于三碘苯甲酸盐的可注射离子性X-射线造影剂由于注射的造影剂的高渗性特别产生渗透毒性作用。
该高渗性引起渗透作用，例如水从红血球细胞、内皮细胞和心脏和血管肌肉细胞中排出。失水使得红血细胞僵硬，高渗性、化学毒性和非最佳离子性分别或一起会降低肌肉细胞的收缩力，引起小血管扩张，导致血压的降低。
渗透毒性问题由非离子性三碘苯基单体(例如碘己醇)的开发而改善，该单体可以使得在相同的造影有效碘浓度下渗透毒性作用大大减少。
降低渗透毒性的需要及时地导致了非离子性二(三碘苯基)二聚体例如iodixanol的开发。它进一步降低了与渗透毒性有关的问题，使得用低渗溶液也可以获得造影有效量的碘浓度。
这种不必将溶液的同渗重量摩尔浓度提高到等渗水平(大约300mOsm/kg H2O)而达到造影有效量的碘浓度的能力还使得离子不平衡的毒性被各种等离子体阳离子的存在所降低(参见例如NycomedImaging AS的WO-90/01194和WO-91/13636)。
然而，市售的X-射线造影剂的碘浓度高达大约300mgI/ml，具有较高的粘度，在环境温度下为大约15-60mPas，二聚体试剂一般比单体试剂的粘度更大。这样的粘度给医生带来问题，在给药时需要使用大孔针头或施加高的压力，在儿科放射照相术中和在需要迅速、团块给药的放射照相术例如血管造影术中这一问题特别明显。
本发明克服了现有技术中出现的粘度问题，因而从一方面来看，本发明提供可以用作X-射线造影剂的式I碘代芳族化合物及其异构体，尤其是立体异构体和旋转异构体
式中，n是0或1，当n是1时，各C6R5部分可以相同或不同，各R基团是氢原子、碘原子或亲水性部分M或M1，C6R5部分中的两个或三个非相邻R基团是碘，C6R5部分中的至少一个R基团、优选两个或三个是M或M1部分；X代表化学键或提供连接两个C6R5部分的1-7原子链例如1、2、3或4原子链的基团；其中n是0，X代表基团R；M各自独立地是非离子性亲水性基团；M1各自独立地代表被至少一个羟基基团取代的并且可选地通过羰基、磺基或亚磺酰基连接到苯环上的C1-4烷基，C6R5部分中的至少一个、优选至少两个、特别优选至少一个R基团是M1部分；条件是当n是零时，存在至少一个非羟甲基或1，2-二羟基乙基基团的M1基团(和可选地非任何羟乙基基团)，或者如果存在一个羟甲基或1，2-二羟基乙基M1基团(和可选地任何羟乙基基团)，则也存在至少一个含有与氮连接的羟基化的烷基(优选C1-4烷基)部分的M基团。
我们发现，本发明的化合物在水溶液状态下表现出有利的低粘度；这被认为是由于苯基上的M1基团的存在、由于在二聚体化合物中化合物的不对称性、由于连接基团X(特别是X为长度少于5个碳原子的连接基团时)的性质而造成的。
因此，例如本发明的所有的水溶性单体化合物在测试时都表现出比iohexol低的粘度。
式I化合物最好是不对称的。对于单体化合物(其中n＝0)，这可以通过苯环的不对称取代而实现。对于二聚体，这可以通过使用不对称2或更多原子链形成基团X和/或选择不相同的C6R5基团，即通过碘苯基端基的不相同取代而实现。不对称分子是优选的，因为发现它们具有较好的水溶性。
苯基端基(C6R5部分)的这样的不相同取代可以通过具有不同数目或位置的碘取代和/或通过不同数目、位置或性质的M或M1取代而实现。为使得碘负荷最大，优选三碘苯基端基，即下式基团
，其中两个R基团可以相同或不同，虽然最好两者都代表M或M1基团。
当苯基端基被碘取代时，它的结构式最好如下
或
(式中各M2可以相同或不同，代表M1或M基团，最好至少一个环代表M1基团)。
一般来说，二碘苯基-二碘苯基二聚体不如二碘苯基-三碘苯基或三碘苯基-三碘苯基二聚体好，这时主要是因为它们降低了碘负荷，即每个分子有4个而不是5个或6个碘。由于三碘苯基-三碘苯基二聚体具有较高的碘负荷，的确一般优选三碘苯基-三碘苯基二聚体。
对于单体，还是优选三碘苯基化合物。
溶剂化基团M可以是任何通常用来增强水溶性的非离子性基团。适宜的基团包括例如支链或支链的C1-10烷基，优选C1-5烷基，其中一个或多个CH2或CH部分可选地用氧或氮原子代替并且可选地被一个或多个选自氧基、羟基、氨基、羧基衍生物和氧代硫原子和氧代磷原子取代。特别的例子包括多羟基烷基、羟基烷氧基烷基和羟基多烷氧基烷基，这样的基团通过酰胺键连接到苯基上，例如羟基烷基氨基羰基、N-烷基羟基烷基氨基羰基和二羟基烷基氨基羰基基团。其中优选的是含有1，2，3，4，5或6个尤其是1，2或3个羟基的化合物，例如-CONH-CH2CH2OH-CONH-CH2CHOHCH2OH-CONH-CH(CH2OH)2-CON(CH2CH2OH)2以及其它基团，例如-CONH2-CONHCH3-OCOCH3-N(COCH3)H-N(COCH3)C1-3-烷基-N(COCH3)一、二和三羟基C1-4烷基-N(COCH2OH)一、二和三羟基C1-4烷基-N(COCH2OH)2-CON(CH2CHOHCH2OH)(CH2CH2OH)-CONH-C(CH2OH)3和-CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH).
一般来说，M基团最好各自包括多羟基C1-4烷基，例如1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙-1-基。
也可以使用其它三碘苯基X-射线造影剂领域的常规基团，并且M基团在碘苯基结构中的引入也可以通过常规技术实现。
一般来说，M1基团最好包括被1，2，3或4个羟基基团(例如羟甲基、2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙-2-基、2，3，4-三羟基丁基和1，2，4-三羟基丁-2-基)取代的C1-4烷基，可选地通过CO，SO或SO2基团(例如COCH2OH或SO2CH2OH)连接到苯环上。
在本发明的二聚体化合物中，连接基团X常规上是一个键或一个包括碳、氮、氧或硫原子的1-7元、例如1、3和4元的链，例如一个键，O，S，N或C的一原子链，NN，NC，NS，CC或CO两原子链，或者NCN，OCN，CNC，OCO，NSN，CSN，COC，OCC或CCC三原子链，例如氧原子或基团NR1，CO，SO2或CR21；基团COCO，CONR1，COCR21，SOCR21，SO2NR1，CR21CR21，CR21NR1或R21O；基团NR1CONR1，OCONR1，CONR1CO，CONR1CR12，OCOO，CR12OCR12，OCR12CO，CR12CONR1，CR12CR12CR12，COCR1R1CO，CR12NR1CR12，CR12SO2NR1，CR12OCO或NR1SO2NR1；其中，R1是氢或C1-6烷基或烷氧基基团，可选地被羟基、烷氧基取代、氧杂或氧代(例如多羟基烷基、甲酰基、乙酰基、羟基、烷氧基或羟基烷氧基基团)，当它与碳原子R1连接时，也可以是羟基基团。
当X是4-7原子的链时，可以使用常规的连接基团，例如Justesa在WO-93/10078或Bracco在US-A-4348377和WO-94/14478中提出的基团。
一般来说，这样的连接链将可选地包括氮杂或氧杂亚烷基链，它可选地带有R1取代基，特别是以亚胺氮封端的基团，更优选羰基碳原子封端的基团，最好属于在链中的亚氨基羰基官能单元。优选羟基化链，例如在iodixanol中出现的链。
这样的链的例子是NCCN，NCCCN，CNCCCNC和CNCCN，例如#8-NR1COCONR1--NR1COCR12CONR1--NR1CR12CR1OHCR12NR1--CONR1CR12CONR1-and-N(COR1)CR12CR1OHN(COR1)-，例如，在iotrolan，iofratol，ioxaglic酸和例如iodixanol中出现的那些，或者如WO-94/14478所述的那些。
在二聚体化合物中，X基团最好不是对称性的。这可以例如通过对称链的不对称取代来实现(例如N-C-N取代成NHCONR1)或者通过选自不对称链来实现(例如OCN取代成OCONR1)。具体地说，连接基团X最好是极性的，它最好也是亲水性的。
因此，本发明的优选的结构包括
替换页(第26条)其中，各M2是M1或M，各化合物(最好是各环)中至少一个是M1，特别是至少一个M2是被1，2，3或4个羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙-2-基、2，3，4-三羟基丁基和1，2，4-三羟基丁-2-基)，可选地通过CO，SO或SO2基团(例如COCH2OH或SO2CH2OH)连接到苯环上，例如羟基烷基或羟基烷基羰基基团，特别是羟甲基、羟基甲基羰基、2-羟基乙基或2-羟基乙基羰基基团，其中R1是氢/羟基、羟基烷基(例如2-羟基乙基)、乙酰基或羟基烷基羰基。
特别优选的化合物是下式化合物
本发明的化合物一般可以通过两步或三步来制备(a)生成二聚体(必要时)，(b)苯基基团的碘化和(c)通过使苯基和/或可选的连接部分溶剂化而将其取代。
尽管在理论上步骤(a)，(b)和(c)可以以任何顺序进行，但由于经济上的原因，一般最好先进行二聚体生成步骤，再进行碘化步骤，最好将碘化步骤在过程的最后进行，以便减少碘的浪费。二聚体生成步骤本身可以是多步的，首先将适当的活性连接基团连接到一个单体上，然后将所得连接基团-单体结合物质与第二单体反应。或者，二聚体生成步骤可以通过类似的或共同取代的单体与单体的结合反应生成二聚体。
需要时，连接基团X可以通过对前体连接基团例如在前体单体中的前体连接基团改性(例如取代、氧化或还原)而产生。
对于单体化合物，特别是那些环取代是对称取代的化合物来说，碘的加载一般是在苯环部分地被R基团部分地取代之前或之后进行的。
在所有情况下都可以使用文献中公来的合成路线(例如类似于WO-94/14478所述的化合物的生产的方法)。
本发明的化合物可以用作X-射线造影药，为此它们可以与常规的载体和赋形剂制剂产生诊断造影剂。
因此，从再一个方面来看，本发明提供包含式I化合物(定义如上)以及至少一种生理上可耐受的载体或赋形剂的诊断组合物，例如为在注射用水中的水溶液，可选地还加有等离子体离子或溶解氧。
本发明的造影剂组合物可以是立即可用的浓缩物或者可以制成在给药前稀释的浓缩物的形式。立即可用形式的组合物的碘浓度一般至少为100mgI/ml，优选至少为150mgI/ml，一般优选的浓度为至少300mgI/ml，例如320-400mgI/ml。碘浓度越高，诊断价值越高，但同时溶液的粘度和渗透压度也高。一般来说，对于给定化合物的最大碘浓缩将取决于其溶解度和粘度和渗透压度的容许上限。
对于注射给药的造影剂来说，在环境温度(20℃)下，溶液的粘度的容许上限最好是30mPas；然而，高达50mPas甚至60mPas的粘度也是可以容许的，虽然在儿科放射照相术中可以有所偏离。对于将通过团块注入的造影剂(例如在血管造影术中)，必须考虑渗透毒性作用，渗透压度最好低于1Osm/kg H2O，特别是低于850Osm/kgH2O，特别是等渗性不超过50，优选不超过10mOsm(大约300mOsm/kgH2O)。
本发明的化合物很容易地满足了这样的粘度、渗透压度和碘浓度要求。的确，用高渗性溶液可以达到有效的碘浓度。因此，最好通过加入等离子体阳离子来建立溶液的渗透性，以便降低由团块注射后的离子性不平衡作用产生的毒性贡献。这样的阳离子最好被包括在WO-90/01194和WO-91/13636提出的范围内。
对于本发明的造影剂，特别是用于血管造影术的造影剂，优选的等离子体阳离子含量如下钠2-100，尤其是15-75，特别是20-7，更特别是25-35mM钙不超过3.0，优选0.05-1.6，尤其是0.1-0.2，特别是0.15-0.7mM钾不超过2，优选0.2-1.5，尤其是0.3-1.2，特别是0.4-0.9mM镁不超过0.8，优选0.05-0.6，尤其是0.1-0.5，特别是0.1-0.25mM等离子体阳离子可以总体地或部分地以离子性造影剂的反离子的形式存在。或者，它们一般是与生理上可耐受的反离子的盐(例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐等)的形式，特别优选使用等离子体阴离子。
除了含有等离子体阳离子之外，造影剂还可以含有其它反离子，其中二聚体是离子性的，并且这样的反离子当然最好是生理上可耐受的。这样的离子的实例包括碱金属和碱土金属离子、铵、葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、氯化物、磷酸盐和碳酸氢盐。也可以使用制药领域中其它的常规反离子。此外，组合物还含有X-射线造影剂中的其它常规成分，例如缓冲剂等。
本文涉及的文献都通过引用并入本文。
参照下面的非限制性实施例描述本发明。实施例11，3，5-三碘-2，4-二(1，2，3-三羟基-1-丙基)-6-(3-羟基-1-丙烯-1-基)苯a.1，3，5-三碘-2，4，6-三甲基苯将碘(19.0克，75毫摩尔)溶解在四氯化碳(75毫升)中。加入1，3，5-三甲基苯(7.0毫升，50毫摩尔)和二(三氟乙酰氧基)苯基碘(35.5克，82毫摩尔)，将溶液在环境温度下搅拌2小时。过滤收集沉淀物，用冷四氯化碳洗涤并干燥。产量20.5克(82％)。
1H NMR(CDCl3)3.31(s).b.1，3，5-三碘-2，4，6-三乙酰氧基甲基苯将三碘1，3，5-三甲基苯(19.5克，39毫摩尔)加到含有乙酸酐(400毫升)和浓硫酸(40毫升)的冰乙酸(200毫升)中。然后用3小时的时间加入少量高锰酸钾(24.6克，156毫升)。搅拌16小时后，将溶剂蒸发并加入水(200毫升)。用二氯甲烷(250毫升)提取该水性悬浮液，用水(3×50毫升)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。将固体残余物悬浮于丙酮中，过滤收集白色结晶产物。产量9.3克(35％)。1H NMR(CDCl3)5.66(s，6H)，2.20(s，9H)c.1，3，5-三碘-2，4，6-三羟甲基甲苯将1，3，5-三碘-2，4，6-三乙酰氧基甲苯(9.3克，13.8毫摩尔)悬浮在甲醇(120毫升)中并加入碳酸钾(0.32克，2.3毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，用2M盐酸水溶液将溶液中和后，蒸发有机溶剂。将残余物悬浮在水中，过滤收集白色固体，用水、甲醇和乙醚洗涤。产量7.1克(94％)。
1H NMR(DMSO-d6)5.08 (s，6H)，3.35(br s，3H).d.1，3，5-三碘苯-2，4，6-三甲醛将1，3，5-三碘-2，4，6-三羟甲基甲苯(4.5克，8.2毫摩尔)溶解在DMSO(80毫升)中。加入三乙胺(51.7毫升，371毫摩尔)和吡啶SO3(11.8克，74.2毫摩尔)，将化合物搅拌两小时。将两相分离，将下部相冷却至0℃，倒入水(150毫升)，在0℃下搅拌30分钟。过滤收集白色固体，用水洗涤并干燥。产量3.0克(67％)。
1H NMR(DMSO-d6)9.64(s).e.1，3，5-三碘-2，4，6-三(2-丙-1-烯酸)苯甲酯将氢化钠(194毫克在矿物油中的80％分散体，6.5毫摩尔)溶解在DMSO(13毫升)中。加入乙酸三乙基膦(1.16毫升，5.80毫摩尔)。将溶液搅拌30分钟后，加入1，3，5-三碘苯-2，4，6-三甲醛(700毫克，1.30毫摩尔)。将反应混合物搅拌16小时。然后加入水(200毫升)，用2M盐酸水溶液将pH值调节至1。用二氯甲烷(2×200毫升)提取该淤浆，合并有机相，周水(3×50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。用柱色谱(硅胶二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化，得到纯产物白色固体。产量426毫克(44％)。
1H NMR(CDCl3)7.48(d，3H，J16.2Hz)，5.95(d，3H，J16.2Hz)，4.30(q，6H，J7.2Hz)，1.36(t，9H，J7.2Hz)。f.1，3，5-三碘-2，4，6-三(1-羟基丙烯-3-基)苯将1，3，5-三碘-2，4，6-三(2-丙-1-烯酸)苯甲酯(650毫克，0.87毫摩尔)溶解在甲苯(10毫升)中。在0℃下加入氢化二异丁基铵(5.44毫升，1.2M甲苯溶液)。在0℃下搅拌40分钟后，将溶液倒入甲醇(50毫升)中，将所得淤浆再搅拌45分钟。滤出固体，蒸发溶液，得到白色固体残余物，用乙醚研制将其纯化。产量510毫克(94％)。1H NMR(CD3OD)6.44(d，3H，J16.0Hz)，5.57(dt，3H，Jd16.0Hz，Jt5.8Hz)，4.23(m，6H).g.1，3，5-三碘-2，4，6-三(1-乙酰氧基丙烯-3-基)苯将1，3，5-三碘-2，4，6-三(1-羟基丙烯-3-基)苯(560毫克，0.90毫摩尔)溶解在吡啶(8毫升)与乙酸酐(8毫升)的混合物中。在环境温度下搅拌16小时后，将溶剂蒸发，将残余物用制备HPLC(RP-18，乙腈∶水80∶20)。产量310毫克(46％)。1H NMR(CDCl3)6.46(dt，3H，Jd16.2Hz，Jt1.6 Hz)，5.68(dt，3H，Jd16.2Hz，Jt5.6Hz)，4.83(dd，6H，J15.6Hz，J21.6Hz)，2.12(s，9H).13CNMR(CDCl3)170.6，146.3，140.9，131.5，98.7，63.5，20.9.h.1，3，5-三碘-2，4-二(1，2，3-三羟基-1-丙基)-6-(3-羟基-1-丙烯-1-基)苯将1，3，5-三碘-2，4，6-三(1-乙酰氧基丙烯-3-基)苯(100毫克，0.133毫摩尔)溶解在含有过氧化氢(0.054毫升)的甲酸(5毫升)中。将混合物在环境温度下搅拌21小时，蒸发溶剂。加入甲醇(5毫升)，接着加入固体碳酸钾，搅拌1小时后，蒸发溶剂，产物用制备HPLC(乙腈∶水3∶97)纯化。1H NMR(D2O)6.45(d，1H，J16.0Hz)，5.40-5.55(m，1H)，4.54-4.90(m，11H)，4.23-4.31(m，2H)，3.62-3.91(m，4H).MS (ESP)692(M+).实施例21，3，5-三碘-2，4，6-三(1，2，3-三羟基-1-丙基)苯将1，3，5-三碘-2，4，6-三(1-乙酰氧基丙烯-3-基)苯(100毫克，0.133毫摩尔，得自实施例1g)溶解在含有过氧化氢(0.081毫升)的甲酸(5毫升)中。将混合物在室温下搅拌40小时，蒸发溶剂。加入甲醇(5毫升)，接着加入固体碳酸钾(195毫克)，搅拌1小时后，蒸发溶剂，产物用制备HPLC(乙腈∶水3∶97)纯化。1H NMR(CD3OD)4.57-4.94(m，15H)，3.62-3.99(m，6H).MS(ESP)744(M+18).实施例3N-乙酰基-3-羟基甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-二碘苯胺a.1-羟甲基-3-硝基-5-苯甲酸甲酯将1-硝基间苯二甲酸一甲酯(22.5克，100毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(675毫升)中，加入BF3·ET2O(25.2毫升，200毫摩尔)。然后用1小时的时间分批缓慢加入硼氢化钠(5.1克，135毫摩尔)。再搅拌2小时后，缓慢加入乙醇(20毫升)，接着加入水(200毫升)和乙醚(400毫升)。使相分离，水相用乙醚(100毫升)洗涤一次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。产量20克(96％)，HPLC分析表明，产物纯度大于95％。1H NMR(CDCl3)8.72(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，4.86(s，2H)，3.97(s，3H)，2.37(br s，1H).b.1-羟甲基-3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯将实施例3a的甲酯(20.5克，97摩毫摩尔)与2，3-二羟基丙胺(9.6克，106毫摩尔)混合，将混合物加热至90℃。45分钟后，将压力降低至200mmHg，继续加热2小时。HPLC分析表明，产物纯度大于95％。不必进一步纯化，将其直接用于下一步骤。产量22.8克(87％)。1H NMR(CD3OD)8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，8.19(s，1H)，4.77(s，2H)，3.81-3.88(m，1H)，3.39-3.63(m，4H).c.1-羟甲基-3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯胺将1-羟甲基-3-硝基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯(12.0克，44.4毫摩尔)在60磅/平方英寸下以Pd/C(10％，100毫克)为催化剂，在甲醇(150毫升)中进行氢化。过滤除去催化剂，蒸发残余物。加入甲醇(10毫升)以沉淀白色固体产物，过滤出来并干燥。产量6.6克(62％)。1H NMR(CD3OD)7.05-7.09(m，1H)，6.98-7.03(m，1H)，6.83-6.87(m，1H)，4.53(s，2H)，3.77-3.85(m，1H)，3.8-3.59(m，4H)，3.32-3.42(m，1H)MS(ESP，m/e)241([M+1]+，100％).d.1-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺将1-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)苯胺(500毫克，2.1毫摩尔)溶解在水(175毫升)中，用8小时分批加入KICl2水溶液(70％，w/w)，每次0.1毫升。总共加入1.0毫升KICl2溶液。经过总共6小时的反应时间后，将溶液用乙酸乙酯(1000毫升)提取，将其分离，用硫酸钠(0.2M，100毫升)水溶液洗涤。接着蒸发，用制备HPLC纯化得到432毫克(33％)纯产物。1H NMR(CD3OD)5.10(s，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.72(ddd，J1＝0.7Hz，J2＝4.2Hz，J3＝11.4Hz)，1H)，3.60(dd，J1＝6.0Hz，J2＝11.4Hz，1H)，3.49(ddd，J1＝1.2Hz，J2＝6.0Hz，J3＝13.5Hz，1H)，3.37(ddd，J1＝1.2Hz，J2＝6.1Hz，J3＝13.2Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.28 and 2.34(2s，2H).MS(ESP，m/e)618(M+，100％)，640([M+Na]+，55％).e.N-乙酰基-3-乙酰氧基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺将3-羟甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(3.3克，5.3毫摩尔)悬浮在含有乙酸酐(48毫升)和浓硫酸(0.08毫升)的冰乙酸(12毫升)中。然后将混合物在60℃下搅拌3小时，冷却至室温，加入二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)。用水(3×50毫升)和碳酸氢钠饱和水溶液(2×50毫升)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发后，将固体残余物溶解在二氯甲烷与甲醇的混合物(9∶1)中。用短二氧化硅垫过滤并蒸发。产量3.0克(71％)。1H NMR(CDCl3)8.27-8.32(m，1H)，5.51(s，2H)，5.18-5.22(m，1H)，4.17-4.42(m，2H)，3.67-3.84(m，1H)，3.41-3.60(m，1H)，2.56(s，3H)，2.04-2.14(8s，12H).MS(ESP，m/e)786(M+，100％)，809([M+Na]+，81％).f.N-乙酰基-3-乙酰氧基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘苯胺将N-乙酰基-3-乙酰氧基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(1.0克，1.27毫摩尔)悬浮在乙醇(6毫升)和水(30毫升)的混合物中，用2M的氢氧化钠水溶液将pH值调节至12.0。搅拌1小时后，加入1-溴-2，3-丙二醇(0.99克，6.4毫摩尔)，用2M盐酸水溶液将pH值调节至11.6。16和18小时后，再次加入1-溴-2，3-丙二醇(0.99克，6.4毫摩尔)，24小时后，用2M盐酸水溶液将pH值调节至6.5。蒸发后，通过制备HPLC纯化残余物。产量0.373克(40％)。1H NMR(D2O)5.20(s，2H)，3.23-3.99(m，12H)，1.79(2s，3H).MS(ESP，m/e)734(M+，60％)，756([M+Na]+，100％).实施例4N，N′-二(羟基乙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苄醇a.3，5-二氨基苄醇将3，5-二硝基苄醇(2.20克，11.1毫摩尔)在甲醇(90毫升)中的溶液和Pd/C催化剂(10％，100毫克)在60磅/平方英寸的压力下、在Parr装置中氢化。将溶液过滤，蒸发除去溶剂。粗产物不必纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)6.12-6.14(m，2H)，5.96-5.98(m，1H)，4.51(s，2H)，3.60(br s，4H).b.3，5-二氨基-2，4，6-三碘苄醇将上述实施例的粗产物溶解在甲醇(310毫升)和水(60毫升)中，用4M盐酸水溶液将pH值调节至1.5。滴加KICl2溶液(70％，11.2克)，滴加速率应使得每次滴加之间颜色都消失。再搅拌5分钟后，将沉淀物过滤，用水(3×50毫升)、乙醚(3×50毫升)洗涤并干燥。收率4.50克(80％)。
1H NMR(DMSO-d6)5.20(s，4H)，4.81-4.94(m，3H).c.乙酸3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将3，5-二氨基-2，4，6-三碘苄醇(4.42克，8.56毫摩尔)溶解在吡啶(50毫升)和乙酸酐(2.5毫升)的混合物中，将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物用乙醚(3×50毫升)、水(3×50毫升)洗涤并干燥。收率4.52克(95％)。1H NMR(DMSO-d6)5.35(s，2H)，5.28(s，4H)，2.04(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)170.5，148.1，139.0，78.0，73.6，70.0，20.8.d.乙酸3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(5.58克，10毫摩尔)与乙酰氧基乙酰氯(3.22毫升，30毫摩尔)和二甲基乙酰胺(50毫升)混合，将混合物搅拌17小时。加入乙醚(600毫升)，20分钟后，收集沉淀物，用水(3×50毫升)洗涤。用乙腈重结晶得33克(44％)纯产物。1H NMR(DMSO-d6)10.27 and 10.19(2s，21，2H)，5.51(s，2H)-4.66(s，4H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H).e.N，N′-二(羟基乙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酯(152毫克，0.2毫摩尔)溶解在甲醇(6毫升)与1M氢氧化钠水溶液(2毫升)，将溶液在室温下搅拌2小时。用1M盐酸中和后，蒸发除去溶剂，将产物用制备HPLC纯化。产量105毫克(83％)。
MS(ESP，m/e)655([M+Na]+，100％).实施例5.N，N′-二(羟基乙酰基)-N-(2-羟乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(乙酰氧基乙酰基)-N-(2-乙酰氧基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酯(2.15克，2.84毫摩尔)溶解在含有碳酸铯(1.0克，3.07毫摩尔)和2-乙酸2-溴乙基(0.31毫升，2.84毫升)。将混合物在室温下搅拌48小时。加入乙醚(100毫升)和磷酸氢钠缓冲液，用水洗涤有机相并干燥。用制备HPLC纯化得529毫克产物(22％)。1H NMR(CDCl3)7.86(s，1H)，5.66(s，2H)，4.80(s，2H)，3.81-4.44(m，6H)，2.13-2.27(m，12H).MS(ESP，m/e)845([M+1]+，100％)，866([M+Na]+，24％).b.N，N′-二(羟基乙酰基)-N-(2-羟乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(乙酰氧基乙酰基)-N-(2-乙酰氧基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(0.50克，0.59毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)、水(5毫升)和1M氢氧化钠(1M)的混合物中。将溶液搅拌2小时，用盐酸水溶液将pH值调节至2，将产物用制备HPLC纯化。产量240毫克(67％)。1H NMR DMSO-d6)9.85(br s，1H)，5.77(br s，1H)，4.79-5.26(m，3H)，3.20-3.71(m，6H).MS(ESP，m/e)676(M+，57％)，698([M+Na]+，100％).实施例6.N，N′-二(羟基乙酰基)-N，N′-二(2-羟乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将按照实施例4制备的乙酸3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酯(190毫克，0.25毫摩尔)在氮气氛下溶解在二甲基乙酰胺(5毫升)中。加入乙酸2-溴乙酯(0.22毫升，2.0毫摩尔)和碳酸钾(138毫克，1.0毫摩尔)。16小时后，加入DMSO(1.5毫升)乙酸2-溴乙酯(0.22毫升，2.0毫摩尔)和碳酸钾(138毫克，1.0毫摩尔)。将悬浮液再搅拌24小时。加入磷酸氢钠水溶液用乙醚(3×25毫升)提取所得溶液。合并有机相，用水(4×20毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，将无色油状残余物溶解在甲醇(3毫升)和1M NaOH水溶液(3毫升)的混合物中。将该溶液搅拌1小时，用碳酸水溶液将pH值调节至6，蒸发除去溶剂。用制备HPLC纯化得60毫克产物(33％)。MS(ESP，m/e)720(M+，100％)，742([M+Na]+，36％).实施例7.N，N′-二(羟基乙酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(乙酰氧基乙酰基)-N-[(2，3-二甲基)-1，3-二戊烷-基)-甲基]-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将按照实施例4制备的乙酸3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酯(90毫克，0.12毫摩尔)溶解二甲基乙酰胺(3毫升)和DMSO(3毫升)的混合物中。加入4-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(0.097克，0.5毫摩尔)和碳酸铯(0.10克，0.3毫摩尔)，将溶液在室温下搅拌48小时。加入磷酸氢钠水溶液，用乙醚(3×25毫升)提取所得溶液。合并有机相，用水(3×15毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。用制备HPLC纯化得36毫克纯产物(35％)。1H NMR(DMSO-d6)10.30(br s，1H)，5.53(s，2H)，3.61-4.68(m，9H)，2.13(s，3H)，2.07(s，3H)，2.06(s，3H)，1.17-1.34(m，6H).MS(ESP，m/e)894([M+Na]+，100％)，910([M+K]+，11％).b.N，N′-二(羟基乙酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(乙酰氧基乙酰基)-N-[(2，3-二甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基]-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(36毫克，0.042毫摩尔)溶解在甲醇(3毫升)和水(4毫升)的混合物中，用1M NaOH水溶液将pH值调节至12。搅拌2小时后，用1M盐酸水溶液将pH值调节至1，继续搅拌16小时。用磷酸氢钠缓冲液将溶液中和，蒸发除去溶剂，残余物用制备HPLC纯化得24毫克纯产物(81％)。MS(ESP，m/e)704(M+，100％)，726([M+Na]+，34％).实施例8.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(2-羟基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(2.79克，5.0毫摩尔)溶解在二甲基乙酰胺(25毫升)中，冷却至0℃，滴加2-乙酰氧基丙酰氯(3.73克，25毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌17小时。将溶剂蒸发，残余物用乙醚研制。然后将固体残余物用硅胶闪色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/乙腈混合物(5∶1))。产量2.21克(56％)。1HNMR(DMSO-d6)10.20-10.23(m，2H)，5.52(s，2H)，5.21-5.24(m，2H)，2.06-2.13(m，9H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H).b.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2-乙酰氧基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(0.16克，0.2毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)和水(5毫升)的混合物中，用1M NaOH水溶液将pH值调节至12。搅拌15小时后，用1M盐酸将溶液中和，蒸发除去溶剂。用制备HPLC纯化得61毫克纯产物(46％)。MS(ESP，m/e)660(M+，5％)，682([M+Na]+，100％)，698([M+K]+，17％).实施例9.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N-(2-羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(2-乙酰氧基丙酰基)-N-(2-羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸N，N′-二(乙酰氧基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(393毫克，0.50毫摩尔)溶解在含有乙酸2-溴乙酯(0.083克，0.50毫摩尔)和碳酸铯(244毫克，0.75毫摩尔)的二甲基乙酰胺(4毫升)和DMSO(4毫升)的混合物中。将混合物搅拌17小时，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(3×25毫升)提取混合物。合并有机相，用水(3×20毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。用制备HPLC将残余物纯化得80毫克(18％)纯产物。1H NMR(CD3OD)5.72-5.82(m，2H)，5.20-5.42(m，2H)，3.55-4.48(m，4H)，1.90-2.24(m，12H)，1.66(d，J＝7.1Hz，6H).MS(ESP，m/e)1004([M+Cs]+，100％).b.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N-(2-羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N-(2-乙酰氧基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(120毫克，0.14毫摩尔)溶解在甲醇(7毫升)和水(7毫升)的混合物中，用1M NaOH水溶液将pH值调节至12。将混合物搅拌2小时，用1M盐酸将pH值调节至7，蒸发溶剂。用制备HPLC将产物纯化。产量70毫克(72％)。1H NMR(CD3OD)5.27-5.34(m，2H)，4.31-4.41(m，1H)，3.82-4.12(m，4H)，3.55-3.73(m，1H)，1.51-1.60(m，3H)，1.23-1.32(m，3H).MS(ESP，m/e)726([M+Na]+，100％).实施例10.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N，N′-二(2-羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(2-乙酰氧基丙酰基)-N，N′-二(2-羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸N，N′-二(2-乙酰氧基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(197毫克，0.25毫摩尔)溶解在含有乙酸2-溴乙酯(0.11毫升，1.0毫摩尔)和碳酸铯(162毫克，0.50毫摩尔)的二甲基乙酰胺(5毫升)和DMSO(1.5毫升)的混合物中。将混合物搅拌67小时，加入水(20毫升)，用乙醚(2×75毫升)提取混合物。合并有机相，用水(5×75毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。用制备HPLC将残余物纯化得35毫克(15％)纯产物。1H NMR(DMSO-d6)5.49-5.73(m，2H)，4.97-5.22(m，2H)，3.49-4.00(m，6H)，1.86-12.08(m，15H)，1.09-1.58(m，6H).b.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N，N′-(2-羟乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2-乙酰氧基丙酰基)-N，N′-(2-乙酰氧基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(175毫克，0.18毫摩尔)溶解在甲醇(8毫升)和水(8毫升)的混合物中，用1M NaOH水溶液将pH值调节至12。将混合物搅拌3小时不，用1M盐酸将溶液中和。用制备HPLC将产物纯化得50毫克(37％)纯产物。1H NMR(CD3OD)5.26-5.38(m，2H)，3.44-4.08(m，6H)，1.32-1.59(m，6H).MS(ESP，m/e)770([M+Na]+，100％).实施例11.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(乙酰氧基丙酰基)-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基]-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸N，N′-二(2-乙酰氧基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(393毫克，0.50毫摩尔)溶解在含有碳酸铯(1.80克，5.52毫摩尔)和4-溴乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(1.0毫升)的二甲基乙酰胺(4毫升)和DMSO(4毫升)的混合物中。将混合物搅拌7天，然后按照类似于实施例7a的方法处理。用制备HPLC纯化得115毫克(26％)纯产物。1H NMR(CD3OD)5.61-5.5.75(m，2H)，5.03-5.44(m，2H)，3.47-4.55(m，6H)，1.98-2.23(m，9H)，1.30-1.71(m，12H).MS(ESP，m/e)922([M+Na]+，100％).b.N，N′-二(2-羟基丙酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(乙酰氧基丙酰基)-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(115毫克，0.13毫摩尔)溶解在甲醇(8毫升)和水(8毫升)的混合物中，用1M NaOH水溶液将pH值调节至12。2.5小时后，用2M盐酸水溶液将pH值调节至1，用磷酸氢钠缓冲液将溶液中和，蒸发除去溶剂。用制备HPLC将产物纯化得65毫克(69％)纯产物。
MS(ESP，m/e)756([M+Na]+，100％).实施例12.N，N′-二(2，3-二羟基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇a.乙酸N，N′-二(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯将乙酸3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(3.45克，6.3毫摩尔)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰氯(3.13克，19毫摩尔)溶解在二甲基乙酰胺(40毫升)中。将溶液搅拌3.5小时。蒸发除去溶剂，残余物用碳酸氢钠水溶液处理。过滤结晶性残余物，用水洗涤并干燥。用闪色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/乙腈混合物(3∶1))得1.90克(37％)纯产物。1H.NMR(DMSO-d6)9.93-10.02(m，2H)，5.30(s，2H)，4.58(t，J＝6.2Hz，1H)，4.29(t，J＝7.3Hz，1H)，4.10(t，J＝6.1Hz，1H)，2.06(s，3H)，1.54(s，3H)，1.38(s，3H).MS(ESP，m/e)902([M+dimethylacetamide]+，100％).b.N，N′-二(2，2-羟基丙酰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(1.25克，1.55摩尔)溶解在甲醇(25毫升)、水(50毫升)和浓盐酸(0.5毫升)。的混合物中，搅拌4小时后，用磷酸氢钠水溶液将溶液中和，蒸发除去溶剂。将残余物溶于水(10毫升)中，用NaOH水溶液将pH值调节至12。30分钟后，再次用中和，蒸发溶剂。将产物用制备HPLC纯化。产量483毫克(45％)。1H NMR(9.65-9.83(m，2H)，5.77(s，2H)，5.20(s，1H)，4.95-5.03(m，2H)，4.81(s，2H)，4.00-4.08(m，2H)，3.72-3.82(m，2H)，3.50-3.63(m，2H).MS(ESP，m/e)692(M+，62％)，714([M+Na]+，100％).实施例13.N，N′-二(2，3-二羟基丙酰基)-N-(2-羟乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(204毫克，0.25毫摩尔)溶解在含有碳酸铯(650毫克，2.0毫摩尔)和乙酸2-溴乙酯(0.035毫升，0.31毫摩尔)的二甲基乙酰胺(4毫升)和DMSO(2.5毫升)的混合物中。搅拌1星期后，加入乙醚(150毫升)和磷酸氢钠缓冲液(100毫升)，分出有机相，将水相用乙醚(150毫升)提取。然后用水(6×100毫升)洗涤合并的有机相，干燥并蒸发(硫酸钠)。将残余物溶解在甲醇(20毫升)和水(20毫升)的混合物中。用NaOH水溶液将pH值调节至12。搅拌1小时后，用浓盐酸将pH值调节至1.5，再搅拌16小时。将溶液用磷酸氢钠水溶液中和，蒸发溶剂。制备HPLC给出55毫克(30％)纯产物。MS(ESP，m/e)736(M+，28％)，758([M+Na]+，100％).实施例14.N，N′-二(2，3-二羟基丙酰基)-N，N′-二(2-羟乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(204毫克，0.25毫摩尔)溶解在含有碳酸钾(276毫克，2.0毫摩尔)和乙酸2-溴乙酯(0.44毫升，4.0毫摩尔)的二甲基乙酰胺(5毫升)和DMSO(1.5毫升)的混合物中。搅拌48小时后，加入磷酸氢钠缓冲液，将混合物用乙醚(2×150毫升)提取。合并有机相，用水(6×100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发(硫酸钠)。将固体残余物溶解在甲醇(12毫升)与水(12毫升)的混合物中。用NaOH水溶液将pH值调节至12。搅拌18小时后，用浓盐酸(0.70毫升)将pH值调节至1.5，再搅拌3小时。将溶液中和，蒸发除去溶剂。将产物用制备HPLC纯化。产量98毫克(50％)。
MS(ESP，m/e)802([M+Na]+n100％).实施例15.N，N′-二(2，3-二羟基丙酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲醇将乙酸N，N′-二(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基)-3，5-二氨基-2，4，6-三碘苯甲酯(408毫克，0.50毫摩尔)溶解在含有碳酸铯(1.80克，5.52毫摩尔)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰氯(2.0毫升)的二甲基乙酰胺(4毫升)和DMSO(4毫升)的混合物中。搅拌8天后，加入磷酸氢钠(100毫升)缓冲液，将混合物用乙醚(2×150毫升)提取。合并有机相，用水(6×100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发(硫酸钠)。将固体残余物溶解在甲醇(10毫升)与水(10毫升)的混合物中。用NaOH水溶液将pH值调节至12。搅拌2小时后，加入浓盐酸(1.0毫升)，再搅拌16小时。中和后，蒸发溶剂。将产物用制备HPLC纯化。产量149毫克(39％)。MS(ESP，m/e)766(M+，60％)，788([M+Na]+，100％).实施例16.草酸二[3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯酰胺]a.3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺将按照实施例3d制备的3-羟基甲基-5-(2，3-羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(1.89克，3.06毫摩尔)溶解在乙酸酐(5毫升)和吡啶(5毫升)的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时，加入二氯甲烷(100毫升)，将溶液用水(3×25毫升)洗涤，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。将产物用硅胶闪色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98∶2)洗脱。产量1.30克(57％)。1H NMR(CDCl3)6.10-6.25(m，1H)，5.48(s，2H)，5.20-5.28(m，1H)，4.22-4.43(m，2H)，3.53-3.89(m，2H)，2.06-2.13(m，9H).MS(ESP，m/e)744(M+，100％).b.草酸二[3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯酰胺]将3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(100毫克，0.134毫摩尔)溶解在二氧六环(1.0毫升)中，将溶液加热至90℃。加入草酰氯(0.096毫摩尔)，将混合物在78℃下搅拌17小时。冷却至室温后，加入水(1.0毫升)，用NaOH水溶液将pH值调节至12。搅拌4小时后，将溶液中和，蒸发溶剂，用制备HPLC纯化残余物。产量14毫克(16％)。1H NMR(CD3OD)5.24(s，2H)，3.38-4.03(m，10H).MS(ESP.m/e)1290(M+，33％)，1312([M+Na]+，100％).实施例17.丙二酸二[3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯酰胺]将按照实施例16a制备的3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(100毫克，0.134毫摩尔)溶解在二氧六环(1.0毫升)中，加入丙二酰氯(0.097毫摩尔)。将混合物在90℃下搅拌拌2小时，让溶液冷却至室温。加入水(1毫升)，用氢氧化钠水溶液将pH值调节至12。在60℃下搅拌18小时后，将溶液中和，蒸发溶剂。将产物用制备HPLC纯化。产量34毫克(39％)。MS(ESP，m/e)1304(M+，68％)，1326([M+Na]+，100％).实施例18.N，N′-二乙酰基-N，N′-二[3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-1，3-二氨基-2-羟基丙烷。
将按照实施例3e制备的N-乙酰基-3-乙酰氧基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(300毫克，0.38毫摩尔)溶解在水(1.2毫升)与甲醇(0.2毫升)的混合物中，用氢氧化钠水溶液将pH值调节至12。加入表氯肼(0.28毫升)中，将混合物在室温下搅拌65小时。将溶液中和，用制备HPLC分离产物。产量60毫克(20％)。
MS(ESP，m/e)1398([M+Na]+，100％).实施例19.N-[3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-N′-[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]脲a.N-[3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-N′-[3，5-二(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]脲将3，5-二(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(260毫克，0.30毫摩尔)溶解在二氧六环(1.0毫升)中，加入碳酰氯的甲苯溶液(1.93M，1.8毫升)。将烧瓶密封，然后加热至60℃，保温17小时。冷却至室温后，将溶剂在减压下蒸除。加入二氧六环(3毫升)，再次蒸馏。将该过程重复两次。加入二氧六环(1毫升)，接着加入按照实施例16a制备的3-乙酰氧基甲基-5-(2，3-二乙酰氧基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯胺(0.245克，0.31毫摩尔)和Hg(OCOCF3)2(20毫克)。将混合物在室温下搅拌16小时，蒸发溶剂，将残余物用制备HPLC纯化。产量0.192克(39％)。MS(ESP，m/e)1643(M+，100％)，1665([M+Na]+，34％).b.N-[3-羟甲基-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-N′-[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]脲将实施例19a的产物溶解在甲醇(5毫升)与水(5毫升)的混合物中，用氢氧化钠水溶液将pH值调节至12。搅拌2小时后，用盐酸水溶液将pH值调节至6.5，蒸发溶剂。用制备HPLC纯化产物。产量68毫克(44％)。MS(ESP，m/e)1349(M+，15％)，1372([M+Na]+，100％)实施例20.N-羟基乙酰基-3-(1，2-二羟基乙基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-二碘苯胺a.3-硝基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙烯基)苯甲酸甲酯将3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯(307毫克，1.0毫摩尔)、Pd(OAc)2(67毫克，0.30毫摩尔)、三苯膦(0.032克，0.060毫摩尔)、硝酸银(170毫克，1.0毫摩尔)、三乙胺(0.1 67毫克，1.2毫摩尔)和乙烯基三甲基硅烷(0.309毫克，2.0毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中，将该溶液在封闭的容器中加热至60℃，保温48小时。滤出沉淀的盐，蒸发滤液。残余物经硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶11)洗脱。产量210毫克(75％)。1H NMR(CDCl3)8.70-8.73(m，1H)，8.36-8.47(m，2H)，6.93(d，J＝19.2Hz，1H)，6.75(d，J＝19.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，0.20(s，9H).MS(APci，m/e)2 79(M+，100％).b.3-硝基-5-乙烯基苯甲酸甲酯将3-硝基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙烯基)苯甲酸甲酯(2.44克，8.71毫摩尔)溶解在乙腈(150毫升)中，将溶液加热至回流温度，将HCl气体通入溶液鼓泡，直至用HPLC分析发现所有原料已经消失。让溶液冷却，蒸发除去溶剂。HPLC分析表明，残余物纯度大于95％。不必进一步纯化，将其直接使用。产量2.02克(89％)。1H NMR(CD3CN)8.64(s，1H)，8.54(s，1H)，8.45(s，1H)，6.96(dd，J1＝10.8 Hz，J2＝17.4Hz，1H)，6.11(d，J＝17.4Hz，1H)，5.59(d，J＝10.8Hz，1H)，4.00(s，3H).c.3-硝基-5-(1，2-二羟基乙基)苯甲酸甲酯将3-硝基-5-乙烯基苯甲酸甲酯溶解在丙酮和水的混合物(200毫升，9∶1)中，冷却至0℃后，加入OSO4(60毫克，0.24毫摩尔)，接着加入N-甲基吗啉-N-氧化物(2.34克，20.0毫摩尔)。室温下搅拌46小时后，加入Na2S2O5(3.7克)在水(150毫升)中的水溶液，用稀盐酸水溶液将溶液酸化。蒸发使溶液的体积减至15毫升，用乙酸乙酯(3×100毫升)提取。蒸发合并的有机相，用硅胶柱色谱将残余物纯化，用乙酸乙酯洗脱。产量1.60克(60％)。1H NMR(CD3CN)8.62-8.66(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)，8.36-8.40(m，1H)，4.88-4.94(m，1H)，3.98(s，3H)，3.60-3.79(m，4H).d.1-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-3-硝基-5-(1，2-二羟基乙基)苯将3-硝基-5-(1，2-二羟基乙基)苯甲酸甲酯(0.40克，1.69毫摩尔)和2，3-二羟基丙胺(0.17克，1.86毫摩尔)溶解在甲醇(2毫升)中。将溶液在95℃下搅拌2小时。将粗反应混合物用制备HPLC纯化。产量0.40克(78％)。
MS(ESP.m/e)299([M-1]+，100％).e.3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，2-二羟基乙基)苯胺将1-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-3-硝基-5-(1，2-二羟基乙基)苯(0.40克，1.32毫摩尔)溶解在甲醇(40毫升)与水(20毫升)的混合物中。以Pd/C为催化剂(10％，50毫克)为催化剂，在60磅/平方英寸下将溶液氢化。将溶液通过硅藻土过滤，蒸发除去溶剂。HPLC分析表明，产物纯度大于95％。不必进一步纯化，将其直接使用。MS(ESP，m/e)271([M+1]+，100％)，293([M+Na]+，45％).f.3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，2-二羟基乙基)-2，4，6-三碘苯胺将3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，2-二羟基乙基)苯胺(0.37克，1.35毫摩尔)溶解在甲醇(30毫升)和水(90毫升)的混合物中。加入KICl2(1，37克，4.05毫摩尔)，将溶液在35℃下搅拌24小时。再加入KICl2(1.0毫摩尔)，在60℃下继续搅拌72小时。加入Na2S2O5(10克)在水(50毫升)中的水溶液，蒸发溶剂。用制备HPLC纯化得87毫克(10％)纯产物。1H NMR(CD3OD)8.60(m，1H)，5.38-5.47(m，1H)，3.96-4.26(m，3H)，3.30-3.84(m，10H).MS(ESP，m/e)648(M+，15％)，670([M+Na]+，100％).g.N-羟基乙酰基-3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，2-二羟基乙基)-2，4，6-三碘苯胺将3-(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-5-(1，2-二羟基乙基)-2，4，6-三碘苯胺(0.059克，0.091毫摩尔)与含有N，N-二甲基乙酰胺(0.4毫升)的乙酰氧基乙酰氯(1.0毫升)混合，将混合物在60℃下搅拌48小时。将混合物冷却至室温，加入水，蒸发除去溶剂。将残余物溶解在甲醇(10毫升)与水(5毫升)的混合物中，加入NaOH水溶液(5M，1毫升)。将溶液在室温下搅拌1小时，将溶液用盐酸水溶液中和，蒸发溶剂。经HPLC纯化后得到纯产物。
MS(ESP，m/e)706(M+，100％).实施例21.3，5-二(羟基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯乙酮a.1，3-二氨基-5-二(羟乙基)苯将按照文献的方法(Y.Nagase et al.Macromol.Chem.Rapid Comm.(1990)11，185-191)制备的3，5-二硝基苯乙酮(2.02克，9.5毫摩尔)溶解在甲醇(100毫升)中，以Pd/C为催化剂(5％，100毫克)为催化剂，在60磅/平方英寸下氢化。滤除催化剂，蒸发除去溶剂。产物不必进一步纯化，将其直接用于下一步骤。产量1.22克(84％)1H NMR(CDCl3)6.20(d，J＝2.0Hz，2H)，6.08(t，J＝2.0Hz，1H)，4.90(br s，4H)，4.62(q，J＝7.0Hz，1H)，3.37(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESP，m/e)151([M-1]+，100％).b.1，3-氨基-2，4，6-三碘苯乙酮将1，3-二氨基-5-二(羟乙基)苯(1.18克，7.72毫摩尔)溶解在含有1M盐酸水溶液(16毫升)的甲醇和水的混合物(5∶1,168毫升)中。迅速加入KICl2(7.31克，30.9毫摩尔)的水溶液，搅拌50分钟，滤除固体，用水洗涤并干燥。将产物用TLC纯化，用1H NMR分析。产量3.62克(89％)。1H NMR CDCl3)4.86(br s，4H)，2.62(s，3H).13C NMR(CDCl3)204.7，151.1，146.8，28.7.MS(APci，m/e)528(M+，100％).c.1，3-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯乙酮将1，3-氨基-2，4，6-三碘苯乙酮(1.8克，3.41毫摩尔)溶解在含有乙酰氧基乙酰氯(1.1毫升，10.2毫摩尔)的二甲基乙酰胺(15毫升)中，将溶液在室温下搅拌65小时。蒸发除去溶剂，将残余物用制备HPLC纯化。产量1.69(68％)。1H NMR DMSO-d6)10.13-10.27(m，2H)，4.65(s，4H)，2.56(s，3H)，2.12(s，6H).MS(ESP，m/e)750([M+Na]+，100％)，766([M+K]+，26％).d.1，3-二(羟基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯乙酮将1，3-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯乙酮(0.171克，0.213毫摩尔)溶解在含有2M氢氧化钠水溶液(3毫升)的甲醇(30毫升)与水(5毫升)的混合物中。将溶液搅拌90分钟。然后用强酸性离子交换树脂中和。蒸发除去溶剂，将残余物用制备HPLC纯化。产量98(54％)。
MS(ESP，m/e)644(M+，100％)，666([M+Na]+，95％).实施例22.3，5-二(羟基乙酰基氨基)-1-羟基乙酰基-2，4，6-三碘苯a.3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-1-溴乙酰基-2，4，6-三碘苯将1，3-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯乙酮(0.20克，0.297毫摩尔)溶解在冰乙酸中，加入溴(0.044克，0.28毫摩尔)。将反应混合物于75℃下搅拌2.5小时，然后让其冷却。蒸发除去溶剂，将残余物直接用于下一步骤。MS(ESP，m/e)806(M+，100％)，808(M+，98％).b.3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-1-乙酰氧基乙酰基-2，4，6-三碘苯通过将3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-1-溴乙酰基-2，4，6-三碘苯(10毫克，0.12毫摩尔)在含有乙酸钠(1毫摩尔)和AgOCOCF3(0.11克，0.5毫摩尔)的冰乙酸(5毫升)中加热至110℃使其转化为相应的乙酸盐。将产物用制备HPLC纯化，未测定产量。
MS(ESP，m/e)786(M+，100％).c.3，5-二(羟基乙酰基氨基)-1-羟基乙酰基-2，4，6-三碘苯按照类似于实施例4e的方法，将3，5-二(乙酰氧基乙酰基氨基)-1-乙酰氧基乙酰基-2，4，6-三碘苯水解。将粗产物用制备HPLC纯化，未测定产量。MS(ESP，m/e)687([M+HCOOH]+，100％)实施例23.3，5-二(羟基乙酰基氨基)-1-(1，2-二羟基乙基)-2，4，6-三碘苯a.3，5-二硝基苯酯乙醇将3，5-二硝基苯乙酮(3.27克，0.0156毫摩尔)溶解在无水乙醇(75毫升)和THF(37.5毫升)的混合物中。将混合物冷却至-10℃。加入硼氢化钠(0.30克，7.9毫摩尔)，将混合物在-10℃下搅拌1小时。加入水(80毫升)和乙酸乙酯，进行相分离，有机相用水(80毫升)洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发除去溶剂，将残余物用中性氧化铝色谱纯化，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)洗脱。产量2.52克(76％)。1H NMR(CDCl3)8.95(t，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(q，J＝7.5Hz，1H)，1.61(d，J＝7.5Hz，3H).b.3，5-二硝基苯乙烯将3，5-二硝基苯乙醇(1.0克，4.7毫摩尔)与五氧化二磷(1.0克，0.71毫摩尔)混合，将化合物搅拌加热至100℃。3小时后，让混合物冷却至室温，加入水(0.4毫升)。用1M氢氧化钠水溶液将pH值调节至9，用乙酸乙酯(2×25毫升)提取。合并有机相，干燥(硫酸钠)并蒸发。粗产物不必进一步纯化，将其直接用于下一步骤。1HNMR CDCl3)8.92(t，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，2H)，6.86(dd，J1＝18.4Hz，J2＝10.9Hz，1H)，6.08(d，J＝18.0Hz，1H)，5.67(d，J＝10.9Hz，1H).c.l-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二硝基苯将3，5-二硝基苯乙烯(0.50克，2.58毫摩尔)溶解在丙酮和水的混合物(8∶1，70毫升)中。将溶液冷却轧0℃。加入OSO4(0.046克，0.18毫摩尔)和MNO(0.60克，5.15毫摩尔)，将溶液在室温下搅拌16小时。加入Na2S2O5(1.5克)的水(120毫升)溶液，蒸发除去有机溶剂。用乙酸乙酯(2×70毫升)提取水相，干燥合并的有机相(硫酸钠)并蒸发。用制备HPLC纯化产物。产量0.44克(75％)。1H NMR(CD3CN)8.87(t，J＝2.0Hz，1H)，8.63(t，J＝2.0Hz，2H)，4.98(t，J＝6.0Hz，1H)，3.64-3.79(m，2H)，2.34(s，2H).MS(ESP-，m/e)227(M-，50％)，197([M-CH2O]-，100％).d.1-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二氨基苯将1-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二硝基苯(0.10克，0.44毫摩尔)溶解在甲醇(35毫升)中。在60磅/平方英寸的压力下以Pd/C(10％，50毫克)为催化剂进行氢化。过滤除去催化剂，蒸发溶液。产量0.074克(100％)。1H NMR(CD3OD)6.14(d，J＝2.0Hz，2H)，6.06(t，J＝2.0Hz，1H)，4.98(br s，6H)，4.43-4.50(m，1H)，3.52-3.57(m，2H).MS(ESP，m/e)170(M+，100％)，210([M+K]+，18％).e.l-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-二碘苯将1-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二氨基苯(0.0584克，0.242毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)与2M盐酸水溶液(1.2毫升)的混合物中，一次加入KICl2溶液(70％在水中，0.97毫摩尔)。在室温下搅拌20分钟后，加入10％磷酸氢钠溶液(0.2毫升)，蒸发除去溶剂，残余物用制备HPLC纯化。产量31.4毫克(24％)。1H NMR(CD3OD)5.56-5.63(m，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)，5.06(br s，4H).f.1-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二(羟基乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯采用例如实施例4d所述的方法将1-(1，2-二羟基乙基)-3，5-二氨基-2，4，6-二碘苯用乙酰氧基乙酰氯酰化。然后将粗产物按照类似于实施例4e所述的方法进行水解，得到终产物。用HPCL将粗产物进行提纯。
权利要求
1.式I的化合物及其异构体
式中，n是0或1，当n是1时，各C6R5部分可以相同或不同，各R基团是氢原子、碘原子或亲水性部分M或M1，C6R5部分中的两个或三个非相邻R基团是碘，C6R5部分中的至少一个R基团是M或M1部分；X代表化学键或提供连接两个C6R5部分的1-7原子链的基团；或者n是0，X代表基团R；M各自独立地是非离子性亲水性部分；M1各自独立地代表被至少一个羟基基团取代的并且可选地通过羰基、磺基或亚砜基连接到苯环上的C1-4烷基，式中至少一个R基团是M1部分；条件是当n是零时，存在至少一个非羟甲基或1，2-二羟乙基基团的M1基团，或者如果存在一个羟甲基或1，2-二羟乙基M1基团，则也存在至少一个含有与氮连接的羟基化的烷基部分的M基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中n是1。
3.权利要求2所述的化合物，其中在C6R5部分中至少有一个R基团是M1部分。
4.权利要求2所述的化合物，其中X是不对称基团。
5.权利要求2所述的化合物，其中两个C6R5是不同的。
6.权利要求1所述的化合物，其中n是零，并且苯环是不对称取代的。
7.权利要求2所述的化合物，其中一个C6R5基团的结构式如下
式中，M2各自独立地是基团M或M1。
8.权利要求2所述的化合物，其中一个C6R5基团的结构式如下
式中，M2各自独立地是基团M或M1。
9.权利要求2的化合物，其中各C6R5基团的结构式如下
式中，M2各自独立地是基团M或M1。
10.权利要求1所述的化合物，其中M基团是直链或支链C1-10烷基基团，该烷基中一个或多个CH2或CH部分被氧或氮原子替代或者该烷基被一个或多个选自氧、羟基、氨基、羰基衍生物和氧取代的硫和磷原子的基团取代。
11.权利要求1所述的化合物，其中M基团选自-CONH-CH2CH2OH，-CONH-CH2CHOHCH2OH，-CONH-CH(CH2OH)2，-CON(CH2CH2OH)2，-CONH2，-CONHCH3，-OCOCH3，-N(COCH3)H，-N(COCH3)C1-3-alkyl，-N(CO CH3)一、二和三羟基C1-4烷基，-N(CO CH2OH)一、二和三羟基C1-4烷基，-N(COCH2OH)2，-CON(CH2CHOHCH2OH)(CH2CH2OH)，-CONH-C(CH2OH)3和-CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH)
12.权利要求1所述的化合物，其中M1基团选自被1个、2个或4个羟基基团取代并且可选地通过CO，SO或SO2基团与苯环连接的C1-4烷基基团。
13.权利要求1所述的化合物，其中M1基团选自羟甲基、2-羟乙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙-2-基、2，3，4-三羟基丁基、1，2，4-三羟基丁-2-基、COCH2OH和SO2CH2OH。
14.权利要求1所述的化合物，其中n是1；X是化学键、氧原子或者下式基团NR1，CO，SO2，CR21，COCO，CONR1，COCR21，SOCR21，SO2NR1，CR21CR21，CR21NR1，CR12O，NR1CONR1，OCONR1，CONR1CO，CONR1CR12，OCOO，CR12OCR12，OCR12CO，CR12CONR1，CR12CR12CR12，COCR1R1CO，CR12NR1CR12，CR12SO2NR1，CR12OCO或NR1SO2NR1其中R1是氢或可选地被羟基取代的C1-6烷基或烷氧基基团、烷氧基、氧杂或氧代，当与碳原子连接时，R1也可以是羟基。
15.权利要求1所述的化合物，其中n是1，X是-NR1COCONR1-，-NR1COCR12CONR1-，-NR1CR12CR1OHCR12NR1-，-CONR1CR12CONR1-，或-N(COR1)CR12CR1OHN(COR1)-其中，R1定义同权利要求14。
16.一种诊断组合物，它包含上述权利要求中定义的任何一种式I化合物以及至少一种生理上可耐受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明提供可用作X-射线造影剂的低粘度式(I)碘代芳基化合物基团异构体，式中，n是0或1，当n是1时，各C
文档编号C07C235/16GK1166826SQ95196328
公开日1997年12月3日 申请日期1995年9月22日 优先权日1994年9月23日
发明者T·阿尔曼, S·安德森, L-G·维斯特兰德, K·高尔曼, O·安东森, R·福斯海姆, U·N·威根, H·威克斯托姆, T·克林斯蒂特, I·伦巴奇, A·伯格, H·道格斯塔德 申请人:尼科梅德成像有限公司