苯基咪唑烷衍生物的新制备方法

专利名称：苯基咪唑烷衍生物的新制备方法
技术领域：
本发明涉及苯基咪唑烷衍生物的一种新型合成方法。
因此，本发明的目的是提供一种制备式(I)所示产品的新方法
其中R1和R2相同或不同并。选自氢原子、卤原子及下述基团烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基、硝基、三氟甲基、脂酰基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基及游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基，R3选自氢原子及烷基、链烯基、炔基、芳基和芳烷基，所有这些基团任选地被选自卤原子及下列基团中的一种或多种取代基所取代任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、三氟甲基、巯基、氰基、脂酰基、酰氧基、游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基、芳硫基和三至六元的脂环基，其中，烷基、链烯基或炔基还可任选地间杂有一个或多个氧原子、氮原子或硫原子，所有的硫原子均可任选地被氧化为亚砜或砜的形式，芳基和芳烷基可进一步任选地被烷基、链烯基或炔基所取代，R4和R5或者是相同或不同的且表示氢原子或烷基，该烷基任选地被一个或多个选自卤原子、任选地被酯化、醚化或保护的羟基、苯硫基和烷硫基中的取代基所取代，其中所述的硫原子可以被氧化为亚砜或砜而且所述的苯硫基和烷硫基可任选地被选自卤原子及任选地被酯化、醚化或保护的羟基、游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基中的一种或多种基团所取代，或者一起形成含氧原子或硫原子的4至6元杂环基团，X和Y相同或不同，表示氧原子或硫原子，所述式(I)的产品以所有可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式存在，还可以以所述式(I)的产品与无机酸和有机酸或无机碱和有机碱的加成盐形式存在，其特征在于a)通过下述反应制备式(A)所示的产品
其中W表示卤原子或下式的乙内酰脲衍生物
其中，R4′和R5′与上文所述的R4和R5有相同的含义，其中任一活性官能团为任选保护的；使式(II)的化合物
或者首先与式(III)所示的化合物反应
其中Hal表示卤原子，V表示氢原子或卤原子，然后与式(B)所示的化合物反应，
得到式(A1)的产品
A1相当于式(A)的产品，其中W表示二甲基乙内酰脲基
或者在二甲基甲酰胺中与N-溴代琥珀酰亚胺或如上文所述的式(III)的化合物反应，得到式(A2)的产品
其中Hal表示溴原子或其它卤原子，使该化合物与式(IV)的化合物反应
其中R4’和R5’的定义同上，得到式(A3)的产品
A3相当于式(A)的产品，其中W表示基团
其中R4′和R5′与上文有相同的含义，b)如果必需和需要的话，将如此得到的式(A)的产品以任意的顺序进行下述一种或多种反应i)重氮化反应，以得到式(V)的产品
其中AΘ表示卤原子或卤代衍生物的阴离子，W与上文有相同的含义，它可经过卤化反应得到式(F1)的产品
其中Hal和W与上文有相同的含义，该化合物在卤原子上可与式(VI)的金属衍生物发生取代反应R′1-M (VI)其中M表示金属，R1′与上文所述的R1有相同的含义，其中的任选活性官能团被任选保护，得到式(F2)的产品
其中R1′和W与上文有相同的含义，ii)卤化反应，以得到式(F3)的产品
其中Hal表示卤原子，W与上文有相同的含义，该化合物可以或者在卤原子上与式(VII)的金属衍生物发生取代反应R′2-M(VII)
其中M表示金属，R2′与上文所述的R2有相同的含义，其中任选的一活性官能团被任选保护，得到式(F4)的产品
其中R2′和W与上文有相同的含义，该化合物可以进行如上文(i)中所述的接续反应，首先是氨基的重氮化作用，然后是卤代，最后被式(VI)的化合物所取代，以得到式(F5)的产品
其中R1′、R2′和W与上文有相同的含义，或者进行重氮化-卤代反应以得到式(F6)的产品
其中两个Hal所表示的卤原子相同或相异，W与上文有相同的含义，该化合物可以在卤原子上与上面所述的式(VI)或(VII)化合物进行取代反应，以得到上述式(F5)的产品，其中R1′和R2′相同，当W表示卤原子时，如果必需或需要的话，则式(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)和(F6)的产品可以如同上文所述的那样与式(IV)的产品反应，以得到式(I′)的产品
其中R1″和R2″为或者R2″表示氢原子而R1″表示卤原子或与上文所述的R1′一样，或者R2″表示卤原子而R1″表示氨基或卤原子，或者R2″表示如上文所述的R2′而R1″表示氨基或与上文所述R1′相同，如果合适且必需的话，则式(A1)、(A3)和(I′)的产品可以以任意的顺序发生一种或多种下列反应a)消去R1″、R2″、R4′和R5′可能载有的任选保护基团的反应，b)基团＞C＝O向基团＞C＝S的转化反应，c)与式Hal-R3′所示试剂反应，其中R3′与上文所述的R3相同，但不为氢，而且其中的任选活性官能团被任选保护，Hal表示卤原子，以得到如上文所述的式(I)的产品，然后，如果需要的话，则使这些经过试剂产品化进行以消除R3′带来的任选保护基团的反应，或者如果合适的话，使其进行酯化反应、酰胺化反应或成盐反应，d)氨基向硝基的转化反应。
对上文及其后所给出的取代基的定义来说，所采用的定义可具备下列特征对于卤素，当然是指氟、氯、溴或碘。
术语烷基代表最多含12个碳原子的直链或支链烷基，例如下列基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
至多含6个碳原子的烷基是优选的，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基或己基。
术语链烯基代表最多含12个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在链烯基中，至多含6个碳原子的那些基团是优选的，诸如烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语炔基代表最多含12个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基中，至多含4个碳原子的那些基团是优选的，如丙炔基。
术语烷氧基代表至多含12个碳原子的直链或支链烷氧基，优选为至多含6个碳原子，例如优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，以及直链的、仲或叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
-术语链烯氧基代表至多含12个碳原子的直链或支链的链烯氧基，优选为至多含6个碳原子，例如烯丙氧基、1-丁烯氧基或戊烯氧基，-术语炔氧基代表至多含12个碳原子的直链或支链的炔氧基，优选为至多含5个碳原子，例如丙炔氧基、丁炔氧基或戊炔氧基。
脂酰基优选地表示至多含7个碳原子的基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，以及戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基。
一烷基氨基优选地表示其中的烷基至多含4个碳原子的基团，可以列举甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基(直链或支链)。
同样地，二烷基氨基优选地表示其中的烷基至多含4个碳原子的基团，例如可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。
可以用本领域中的技术人员所熟知的各种基团将式(I)所示产品的羧基盐化、酰胺化或酯化。
酯化羧基是指诸如烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、正丁氧羰基、叔丁氧基羰基或者苯甲氧基羰基，这些烷基可以被选自如下基团中的一种或多种基团所取代，例如卤原子、羟基、烷氧基、脂酰基、脂酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，诸如氯甲基、羟丙基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲氨基乙基、苄基或苯乙基。
可以提及由易于断裂的酯的剩余部分形成的基团，诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基；脂酰氧基烷基，诸如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰基氧基烷基，诸如甲氧基羰基氧基甲基或甲氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基或异丙氧基羰基氧基乙基。
这种酯基的列表可以在诸如欧洲专利EP 0,034,536中找到。
酰胺化羧基是指-CON(R6)(R7)类型的基团，其中R6和R7基团相同或相异，表示氢原子或含1至4个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在上文所定义的基团中，-N(R6)(R7)不仅表示如上所述的氨基、一烷基氨基或二乙基氨基，但也可表示由R6和R7与它们所连接的氮原子形成的杂环，此杂环可以含有或不含其它杂原子。可以列举吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基。优选哌啶子基、吗啉代或在第二个氮原子上任选地被取代的哌嗪基，例如甲基哌嗪基、氟代甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基在这后两种基团中，苯基和苄基可以是被取代的，例如氯代苯基或三氟代苯基。
成盐羧基是指与诸如等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐。也可以提及与有机碱形成的盐，所述碱如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄基胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-己基葡糖胺。
钠盐是优选的。
芳基是指碳环芳基，诸如苯基或萘基或指含优选地选自氧、硫和氮中的一个或多个杂原子的5或6元的单环杂环芳基或者稠合环构成的芳基。在5元杂环芳基中，可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、四唑基。
在6元杂环芳基中，可以列举吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
在稠合芳基中，可以列举吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基。
苯基、四唑基和吡啶基是优选的。
芳基烷基是指由上文所提及的烷基与芳基相结合而得到的基团。
苄基、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或四唑基甲基是优选的。
酯化、醚化或被保护的羟基分别是指根据为本领域中的技术人员所熟知的方法由-OH形成的-O-CO-α1、α2-O-α3或-O-P基团，其中P表示保护基，α1、α2和α3特指至多含12个碳原子且如上文所述的那样任选地被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基。
在本领域的技术人员所熟知的普通专著中具体给出了保护基P以及被保护羟基的形成过程的实例《有机合成中的保护基团》，Theodora W.Greene，Harvard大学，1981年由Wiley-Interscience出版社出版，John Wiley & Sons。
由P表示的羟基的保护基团可以从诸如下列基团中选取甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基、三氟代乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、苯甲酰甲酰基、对-硝基苯甲酰基。还可以列举下列基团乙氧基羰基、甲氧基羰基、丙氧基羰基、βββ-三氯代乙氧基羰基、苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-环丙基乙氧基羰基、四氢化吡喃基、四氢化噻喃基、甲氧基四氢化吡喃基、三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、三氯代乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、邻苯二甲酰、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基和新戊酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基、甲磺酰基、氯代苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基、对-叔丁基苯甲酰基、辛酰基、丙烯酰基、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基。
P可以更具体地表示基团
或者硅的衍生物，诸如三甲基甲硅烷基。
脂酰氧基是指其中的脂酰基具有上文所指含义的基团，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基。
-术语芳硫基优选地代表其中的芳基是表示上文所述基团的基团，例如苯硫基、吡啶硫基、嘧啶硫基、咪唑硫基或N-甲基咪唑硫基，-术语烷硫基优选地代表其中的烷基是表示上文所述基团的基团，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基；该烷硫基任选地被取代成例如羟基甲硫基、氨基乙硫基、卤代烷硫基(优选例为溴代乙硫基、三氟代甲硫基、三氟代乙硫基或五氟代乙硫基)、芳基烷硫基(诸如苯甲硫基或苯乙硫基)。
3至6元环基是指碳环基或任选地含一个或多个选自硫、氧或氮杂原子的杂环基。
碳环基具体地是指环烷基，优选地代表环丙基、环丁基，更特别地是指环戊基、环己基和环庚基。
含一个或多个杂原子的杂环基优选地指饱和的单环杂环特别基团，例如环氧乙烷基、氧杂戊环基(oxolannyle)、二氧杂环戊基(dioxolannyle)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
任选地间杂有硫、氧或氮杂原子的烷基、链烯基或炔基是指在它们的结构中含一个或多个相同的或相异的这些原子的基团，这些杂原子显然不能在基团的末端。可以列举的基团有，例如诸如甲氧基甲基、甲氧基乙基或丙氧基丙基的烷氧基烷基、诸如甲氧基乙氧基甲基的烷氧基烷氧基烷基或者诸如丙硫基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基的烷硫基烷基或者N-甲基-N-丙氨基丙基。
在所有这些基团中，硫原子未氧化地存在于烷硫基、芳硫基中，或者氧化形成烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基烷基亚硫酰基和烷基磺酰基代表其中的烷基是从例如上文所给出的烷基中选取的基团，例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，芳基亚硫酰基和芳基磺酰基代表其中的芳基是从例如上文所给出的芳基中选取的基团，例如苯基亚硫酰基或苯基磺酰基、吡啶基亚硫酰基或吡啶基磺酰基、嘧啶基亚硫酰基或嘧啶基磺酰基、咪唑基亚硫酰基或咪唑基磺酰基或者N-甲基咪唑基亚硫酰基或N-甲基咪唑基磺酰基。
R4和R5特别地可以一起组成下列杂环
作为被一个或多个卤原子取代的烷基或卤代烷基的具体实例，可以列举一氟代、氯代、溴代或碘代甲基或-乙基、二氟代、二氯代或二溴代甲基、三氟代甲基或五氟代乙基。
作为被一个或多个卤原子取代的烷氧基或卤代烷氧基的具体实例，可以列举溴代乙氧基、三氟代甲氧基、三氟代乙氧基或五氟代乙氧基。
作为取代芳基或芳烷基的具体实例，可以列举其中的苯基被选自碘、氯或溴原子、甲氧基、三氟代甲基、氰基或氨基中的一个或多个基团所取代的那些基团。
当如上文所述的式(I)的产品含有一个可被酸成盐的氨基时，可以理解，这些酸加成盐同样构成本发明的一部分。
式(I)的产品与无机或有机酸形成的加成盐可以是，例如与下列酸形成的盐氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基一磺酸(诸如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)、烷基二磺酸(诸如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸)、芳基一磺酸(诸如苯磺酸)和芳基二磺酸。
更具体来说，可以列举诸如与氢氯酸或甲磺酸形成的盐。
本发明的具体目的是如上文所述的制备上文所述式(I)产品的方法，式(I)中R1和R2相同或相异，选自氢原子、卤原子和烷基、链烯基、炔基、氰基、三氟甲基、氨基、一烷基氨基及二烷基氨基，R3表示氢原子、任选地间杂有一个或多个氧原子或硫原子的烷基、苯基或吡啶基，这些基团任选地被选自卤原子及下列基团中的一或多取代基所取代苯基，任选地被酯化、醚化或保护了的羟基，烷氧基，氰基，三氟甲基，羟烷基，游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基，氨基，一烷基氨基和二烷基氨基，吡啶基中的氮原子任选地被氧化，R4和R5或者是相同或相异的且表示烷基的，它们任选地被选自任选地被酯化、醚化或保护的羟基、卤原子以及其本身任选地被一个或多个卤原子或羟基所取代的烷硫基和苯硫基中的一或多取代基所取代，或者一起形成基团
其中T表示氧或硫原子，X和Y相同或相异，表示氧或硫原子。
本发明的一个更加具体的目的是如上文所述的那样制备上文所述的式(I)的产品的方法，式(I)中R1和R2相同或相异，其中之一表示氢原子或氰基，而另一选自卤原子、氰基和氨基，R3表示氢原子或任选地被羟基所取代的烷基，其中羟基任选地被酯化、醚化或被保护起来，R4和R5相同或相异，表示至多含6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选地被选自任选地酯化、醚化或保护的羟基和卤原子之中的一个或多个基团所取代，X和Y表示氧原子。
本发明的一个特别具体的目的是如上文所述的那样制备下述产品的方法-3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮，-5，5-二甲基-3-(4-碘代-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，-4-(2，4-二氧代-1-(4-羟丁基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺(4，5)癸基-3-)-2-(三氟甲基)苄腈，-5，5-二甲基-3-(4，5-二氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，这些产品以所有可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式存在，还可以以其与可药用的无机酸和有机酸或无机碱和有机碱的加成盐形式存在。
为实现上文所述方法，操作优选地在下文所述条件下进行。
为得到式(A1)的产品，操作优选地在约0℃的温度下，在二甲基甲酰胺或者优选地在二甲基乙酰胺中，每摩尔式(II)的化合物使用0.5摩尔式(III)的化合物的条件下进行。
在优选方法中，用于二甲基乙酰胺溶液中的式(III)的化合物是二甲基二溴代海因，保持约0℃的温度时，将其加入式(II)所示的邻-三氟甲基苯胺的二甲基乙酰胺溶液中。
因而立即就地生成的未分离的式(A2)所示化合物具有在氨基对位的选择性溴代作用。
然后，优选地在氧化亚铜存在下，在约155℃下向原体系中加入0.5摩尔化合物B，即二甲基海因，以这种方法可以得到相当高产率的式(A1)的产品。
为分离式(A2)的产品，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的反应可以在二甲基乙酰胺中进行，优选反应温度为0℃。
也可以通过固态或溶液状态的N-溴代丁二酰胺的选择性溴代作用来制得式(A2)的化合物，选取二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶剂，优选地使用诸如水、丙酮或其它常用的极性溶剂。
出人意料的是，在这些条件下实际上观察到了明显的选择性溴化反应位置的。
在这些条件下所述操作也优选地在0～20℃的温度下进行。
如此得到的式(A2)的产品可以与海因(即式(IV)的化合物)的衍生物反应，以得到式(A3)的产品；操作在一种溶剂中进行，溶剂举例如三甘醇二甲醚、二甲亚砜、二苯醚、二甲基甲酰胺或者优选地二甲基乙酰胺。
该操作优选地在诸如金属状态或氧化亚铜或氧化铜的铜催化剂的存在下进行。
该操作优选地在约165℃下于氧化亚铜存在下在二甲基乙酰胺中进行。
然后，式(A)的产品可以通过例如形成氯化氢而发生重氮化反应这种情况下，通过在盐酸中与亚硝酸钠反应生成了重氮盐(N＝N-，Cl-)。
如果需要的话，所得的重氮盐可以用四氟化硼酸钠(NaBF4)处理使其分离，得到不溶于水的四氟化硼酸盐(BF4-)形式的产品。
然后，得到的重氮盐(即式(V)的产品)可以经过卤代反应以获得式(F1)的产品。
这种卤代作用可以是在诸如水/二氯甲烷的混合溶剂中与诸如溴化钠或溴化锂反应的溴化作用，或者，也是优选地，在水/二氯甲烷混合溶剂中与碘化钠反应的碘化作用。
也可以得到其中卤原子是氟原子的式(F1)的产品，方法是在约60～80℃下加热上面所分离得到的四氟化硼酸盐形式的重氮盐。
如此得到的式(F1)产品可再在该卤原子(优选碘原子)上发生取代反应，以导入R1′基团，采用这种方法得到了式(F2)的产品。该操作是在诸如二甲基甲酰胺溶剂中进行的。在式(VI)和(VII)的化合物中，M表示诸如铜、镍或钯的金属，其作用具体来说是导入炔基。因此式(VI)和(VII)的化合物可以具体地为氰化铜或三氟甲基铜(CF3Cu)，后者由三甲基(三氟甲基)硅烷与氟化钾及碘化铜在二甲基甲酰胺中反应得到。
用于生产式(F3)产品的式(A)产品的卤化反应可以在常规条件下进行，例如约20～30℃下用N-溴代珀酰胺在诸如二甲基甲酰胺溶剂中进行的溴化反应卤原子由此而导入氨基的邻位。
用于生产式(F4)产品的式(F3)产品可以根据本领域技术人员所熟知的常规条件或具体来说根据上文所述的条件进行卤原子的取代反应，从而将R1′导入式(F1)的产品上。
如此得到的式(F4)的胺可以在上文所述的相同条件下转化为重氮盐再卤化，最后在卤原子上用R1′取代，从而制得式(F5)的产品。
式(F3)的产品卤化为式(F6)的产品的反应可以根据常规条件来进行，具体地说是在氨基上生成重氮盐，然后在上文所述的条件下卤化。
式(F6)产品在两个卤原子上可以被依次地取代，尤其是在二甲基甲酰胺中被相同的氰基例如通过氰化铜作用所取代。
在上文所述的式(A2)产品与式(IV)产品反应制备式(I′)产品的条件下，式(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)或(F6)的产品可以经过式(IV)产品的作用而制得式(I)的相关产品。
如果需要和要求的话，所得的式(A1)、(A3)和(I′)产品可再经过式R3′-Hal卤代衍生物的取代反应，其中R3′可以具体地表示酰化衍生物，所述R3’-Hal化合物特别为如ZO-alk-Hal化合物，其中alk表示烷基，Z表示酰基，特别是如乙酰基或为甲硅烷基，Hal表示诸如溴、碘或氯的卤原子，优选地为氟。
在诸如苏打、氢化钠或氢化钾的强碱存在下，在诸如特别是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的溶剂中进行上述操作。该操作可以在诸如四丁铵的季铵盐存在下通过相转移反应来进行。
这种情况下，可以特别地得到式(I)的产品，其中R3表示被游离的、酯化、醚化或保护的羟基所取代的烷基，例如酰化的或甲硅烷基化的基团。
R1″、R2″、R3′、R4′或R5′可能载有或表示的且任选地被保护的任选的反应官能团，可具体地为羟基或氨基官能团。使用普通的保护基团来保护这些官能团。例如可以列举下列氨基的保护基团叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯代乙酰基、二苯甲基、三苯甲基、甲酰基、苯甲氧基羰基。
作为羟基的保护基团，可以列举诸如甲酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基的基团。
当然，上面所列基团表是非限制性的，其它保护基，例如肽化学中所熟知的那些基团也可以使用。这种保护基可在例如法国专利BF2,499,995中可以找到(其内容引入此处，作为参考)。
该保护基的任选的消去反应如同上述专利BF2,499,995中所指出的那样进行。优选的消去方法是用选自氢氯酸、苯磺酸、对甲苯磺酸甲酸和三氟乙酸中的酸来酸解。氢氯酸是优选的。
-其中R3′含游离羟基的产品的任选的酯化反应在标准条件下进行。例如在诸如吡啶的碱的存在下，可以使用酸或其官能团衍生物，诸如乙酸酐的酸酐来进行。
其中R3′含-COOH基团的产品的任选的酯化或成盐反应在本领域的技术人员所熟知的标准条件下进行。
-其中R3′含-COOH基团的产品的任选的酰胺化反应在标准条件下进行。伯或仲胺可用于所述酸的官能团衍生物。(例如对称的或混合的酸酐)上。
使用一种被称为Lawesson的试剂来进行基团＞C＝O向基团＞C＝S的转化反应，该试剂的化学式为
它是一种商业产品，例如FLUKA公司的产品，其使用见述于Bull.Soc.Chim.Belg.Vol.87，No.3，(1987)，p229。
当希望将两个＞C＝O官能团转化为两个＞C＝S官能团时，操作在过量Lawesson试剂的存在下进行。当起始分子含一个＞C＝S官能团和一个＞C＝O官能团并要求将其中的＞C＝O官能团转化为＞C＝S官能团时，可进行同样的操作。
另一方面，当起始分子含两个＞C＝O官能团并要求得到一种仅含一个＞C＝S官能团的产品时，则在不足量Lawesson试剂的存在下进行操作，从而通常得到三种产品的混合物两种产品均含一个＞C＝O官能团和一个＞C＝S官能团，一种含两个＞C＝S官能团。然后可用诸如色谱分离法的常规方法将这些产品分离。
氨基向硝基的转化反应可以在本领域的技术人员所熟知的常规条件下进行，例如特别是下列文献中所叙述的那些条件-Emmons W.D.，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1957，79，5528，-Holmes R R and Bayer R P，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1960，82，3434。
如上文所述的式(I)的某些产品的制备方法见述于法国专利第2,693,461号。
本发明的一个更具体的目的是提供用于上文所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于为了从如上文所述的式(II)、(III)和B的产品得到式(A1)的产品，该操作是在选自二甲亚砜、三甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺之中的溶剂中进行的，优选地在二甲基乙酰胺中进行。
本发明的另一个更加具体的目的是提供用于上文所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于式(III)的化合物是下式所示的二溴代衍生物
并且每摩尔式(II)的化合物使用0.5摩尔这种化合物和0.5摩尔式(B)的化合物。
本发明的再一个更具体的目的是提供用于上文所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于反应是在130～160℃下进行，优选地在155℃进行。
为获得式(I)的产品而进行的反应(这也是本发明的一个目的)中使用的式(II)、(III)、(B)、(IV)、(VI)和(VII)的起始产品是已知的并可从市场上购得，或者也可以根据本领域的技术人员所熟知的方法来制备。
式(IV)的产品(海因衍生物)在文献中被广泛地使用和提及，例如在下列文献中-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-J.Chem.Soc.，74，(2)，p.219-21(1972)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2
-德国专利2,217,914-欧洲专利0,091,596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，74(2)p.48，p.219-21。
本发明的目的还在于新型的工业产品，即下列产品-3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮，-5，5-二甲基-3-(4-碘代-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-5，5-二甲基-3-(4，5-二氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，下文给出的实施例用来说明但不限制本发明。
实施例13-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮在20±2℃下加入100g邻-三氟甲基苯胺，然后在相同温度下加入100ml二甲基乙酰胺。搅拌下冷却至0±2℃后，保持此温度，在约30分钟内再加入88.8g二溴代二甲基海因与100ml二甲基乙酰胺的溶液。反应介质在搅拌下保持30分钟，然后升温至20±2℃，再加入40g二甲基海因和50g氧化铜。加热反应物，回流约18小时，然后冷却至20±2℃，搅拌30分钟，过滤分离，用4×25ml二甲基乙酰胺洗涤。然后在20±2℃、搅拌下1小时内将所得到的产物倒入300ml纯净的22°玻美氨水和300ml去离子水中，在20±2℃下继续搅拌1小时，然后将体系冷却至0±5℃并在搅拌下再保持1小时，接着分离，在20±2℃用100ml纯的22°玻美氨水洗涤，再用4×100ml去离子水洗涤，干燥。用这种方法得到了155.8g预期产品。
分析红外光谱，CHCl3(cm-1)NH/NH2＝C-NH23510＝C-NH 3449＝C-NH23429＞＝O 1781-1719芳香部分+NH2(确定的) 1637-1585-1516-1511实施例25，5-二甲基-3-(4-碘代-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮在20±2℃加入140g实施例1的产品和210ml去离子水，搅拌，在约5分钟内加入210ml纯的22°玻美盐酸。反应介质在35-40℃搅拌30分钟，然后在搅拌下冷却至0±5℃。然后加入28ml二氯甲烷，再在0±5℃在约30分钟内加入43.7g硝酸钠和70ml去离子水的溶液。反应介质在0±5℃下搅拌1小时后，在45分钟内加入87.7g碘化钠和140ml去离子水的溶液。反应介质再搅拌1小时，加入700ml二氯甲烷。在0±5℃搅拌15分钟，一次性加入28g焦亚硫酸钠，再搅拌30分钟，此时温度升至20℃。倒出后，滗出有机相，水相用280ml二氯甲烷反萃，然后用3×140ml饱和NaCl水溶液洗涤有机相。干燥合并的二氯甲烷相，接着过滤并用3×70ml二氯甲烷洗涤，得到184.5g预期产品(白色晶体)，熔点164-165℃。
实施例34-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈在20±2℃时加入184g实施例2的产品，搅拌下加入66.15g氰化铜和420ml二甲基甲酰胺，加热反应体系蒸馏出二氯甲烷，直至反应介质的温度升至130℃，然后在此温度下搅拌5小时。搅拌下将反应介质冷却至20±2℃，在此条件下保持1小时，接着分离并用3×0.3倍体积的二甲基甲酰胺洗涤。然后在20±2℃和搅拌的情况下向混合物中加入700ml纯的22°玻美氨水和700ml去离子水。在20±2℃下搅拌1小时，然后将体系冷却至0±5℃，在0±5℃搅拌1小时，接着分离并在20±2℃用2×140ml纯的22°玻美氨水洗涤，再用4×140ml去离子水洗涤，然后干燥。纯化是通过加入1105ml乙酸乙酯，然后在搅拌下加热至回流，再加入12.3g活性炭黑CX而进行的。反应介质在搅拌下保持回流30分钟，然后过滤，接着用3×61ml沸腾的乙酸乙酯洗涤，搅拌下浓缩，搅拌下冷却至0±2℃并在此条件下保持2小时。分离，在0±2℃用3×37ml乙酸乙酯洗涤，干燥。用这种方法得到了103.7g预期产品(亮米色粉末)。
熔点210℃分析红外，液体石腊(cm-1)OH/NH区 最大3340-C≡N 2245＞＝O 1789-1720
芳族部分 1612-1575-1505实施例44-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈在20℃/22℃下加入300ml二甲基甲酰胺和100g实施例3的产品，然后在此温度下将反应介质搅拌约5分钟，再加入98.5g4-乙酸溴代丁酯和20g苏打，将反应体系在+20℃/+22℃、氮气保护、搅拌的条件下保持约22小时。在此温度下保持搅拌的同时，加入20g苏打，5分钟内再加入400ml甲醇，反应体系在此条件下保持1小时。在温度上升的同时，在搅拌下，加入500ml+20℃去离子水，然后搅拌反应介质，在+20℃加入500ml去离子水，在25℃/30℃下将反应体系搅拌1小时，再在搅拌下冷却至+0℃/+5℃，保持2小时，接着分离，用4×100ml去离子水洗涤，干燥。按下述方式纯化在20℃/22℃加入696ml二氯甲烷，用3×232ml去离子水洗涤，再干燥，加入5.8g超碳黑，按下述方式纯化在20±2℃下将反应介质搅拌2小时，接着过滤，用2×116ml二氯甲烷洗涤。搅拌下使其浓缩后，在20℃时加入116ml乙醇变性的甲苯，再加入174ml去离子水。反应介质在搅拌下冷却至20℃/22℃，在此温度下搅拌2小时，然后冷却至0±2℃，在此条件下保持1小时，接着分离，在0℃/+2℃下用2×58ml含50％水的乙醇洗涤，干燥。用这种方法得到了111.5g预期产品(白色粉末)。熔点102℃。
实施例54-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈步骤1对-溴代-邻-三氟甲基苯胺方法1加入100g邻-三氟甲基苯胺和200ml二甲基乙酰胺，将反应介质冷却至0±2℃。在20±2℃下，于30分钟内加入88.8g二溴代二甲基海因，保持在0±2℃，搅拌15分钟。然后可升温至20℃，在20±2℃将反应体系倒入200ml去离子水中。搅拌15分钟，加入400ml异丙醚，滗析去水相，有机相用2×100ml去离子水洗涤，水相用100ml异丙醚反萃，将合并的有机相干燥，过滤，用2×20ml异丙醚洗涤。在30-40℃下浓缩，这种情况下得到了149g预期产品(橙棕色油状)。
方法2
加入100g邻-三氟甲基苯胺和200ml二甲基乙酰胺，在20°±2℃下约30分钟内加入107.3g粉末状的N-溴代珀酰亚胺。温度保持在20±2℃，在氮气保护下搅拌15分钟，然后在20±2℃将反应物倒入200ml去离子水中，搅拌15分钟，加入400ml异丙醚。滗析去水相，有机相用2×100ml去离子水洗涤，水相用100ml异丙醚反萃，将合并的有机相干燥，接着过滤，用2×20ml异丙醚洗涤，浓缩，这种情况下得到了149g预期产品。
分析红外，CHCl3(cm-1)＝C-NH23520-3430NH2(确定的)+芳香部分 1634-1610-1581-1492步骤2氟硼酸对-溴代-邻-三氟甲基重氮在20℃下加入120g上述步骤1所得的产品和240ml去离子水，然后在约15分钟内加入375ml22°玻美浓盐酸，同时温度上升至35-40℃。搅拌30分钟，此时温度自然降至20℃，接着冷却至0±2℃，在温度保持在0±2℃下在约30分钟内加入240ml去离子水和72.5g亚硝酸钠的溶液，接着保温在0±2℃的同时搅拌1小时。在此温度下加入140g四氟硼酸钠，保温0±2℃的同时搅拌1小时，接着过滤，用2×50ml冰冷的去离子水洗涤，在此情况下得到了194.14g预期产品。
步骤3对-溴代-邻-三氟甲基苄腈在20℃时加入13.5g氰化铜和400ml去离子水，温度保持在20±2℃，在5分钟内加入41.6g氰化钠和100ml去离子水的溶液，接着冷却至0±2℃，保持此温度的同时在约10分钟内加入194g上述步骤2中得到的重氮盐。反应介质在0±2℃保持搅拌1小时，然后升温至20℃，加入50ml浓氢氧化铵和1升二氯甲烷，接着滗析，洗涤，干燥，浓缩，置于160ml庚烷中，过滤，干燥，采用硅胶色谱纯化，洗脱液为庚烷-乙酸乙酯(9-1)，用这种方法得到了86g预期产品(白色晶体)。熔点30℃。
分析红外，CHCl3(cm-1)-C≡N ～2240芳香部分 1598-1570-1488步骤44-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈在20℃时加入110g上述步骤3中得到的产品和275ml二甲基乙酰胺。在搅拌下于20℃加入31.7g氧化亚铜Cu2O和67.7g二甲基海因。将反应介质在165℃下加热约5小时，冷却至20℃，然后过滤，用3×55ml二甲基乙酰胺洗涤。制备550ml22°玻美浓氢氧化铵和550ml冰冷水，在0℃时约15分钟内将其加入，反应介质在0℃下放置约1小时，接着分离，用110ml50％的氢氧化铵水溶液洗涤，再用4×110ml去离子水洗涤。干燥后，为使其纯化，加入125ml甲苯和125ml乙腈，然后加热至80℃，加热1小时，冷却，再在0℃下搅拌1小时，接着过滤，分离，用2×25ml冰冷的乙腈/甲苯(1∶1)溶液洗涤。干燥后，得到104.4g预期产品。熔点210℃。
实施例64-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈步骤13-(三氟甲基)-4-氰基-氯苯在20℃时加入100g 2-三氟甲基-4-氯代碘苯、200ml二甲基甲酰胺和58.7g氰化铜，反应介质在140℃加热3小时，冷却至20℃，然后倒入600ml冰冷的去离子水中。过滤后，用3×200ml异丙醚洗涤，滗出水相，用3×200ml异丙醚反萃。合并有机相，用200ml去离子水洗涤，干燥。这种情况下得到了66.64g预期产品。
分析红外，CHCl3(cm-1)C＝N ～2238芳香部分 1601-1570步骤24-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈加入4.47g上述步骤1中得到的产品、11.2ml三甘醇二甲醚、2.78g 5，5-二甲基海因和1.34g氧化亚铜，然后将悬浮液升温至215℃并搅拌4小时。然后冷却至室温，接着过滤，用4.5ml三甘醇二甲醚洗涤，在不超过25℃下搅拌，用4.5ml 22°玻美浓氨水、26ml水和4.5ml甲苯洗涤。在20℃下搅拌15分钟，然后将反应介质冷却至-10℃，搅拌1小时，接着分离，用2.2ml甲苯洗涤，再用4.5ml水洗涤，干燥。用这种方法得到了1.98g预期产品(棕色晶体)。熔点210℃。
分析红外，凡士林油(cm-1)
OH/NH吸收 ～3340C≡N ～2240＞＝O 1788-1721芳香部分 1610-1572-1504实施例75，5-二甲基-3-(4，5-二氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮步骤13-(5，5-二甲基-2，4-咪唑烷)-2-氨基-3-(三氟甲基)溴代苯在20±2℃时加入20g实施例1的产品和40ml二甲基乙酰胺，接着冷却至10±2℃，在10±2℃、氮气保护和搅拌下在约30分钟内加入12.5g粉末状的N-溴代琥珀酰亚胺。温度保持在10±2℃，搅拌15分钟，升温至20℃，再搅拌1小时。将反应介质倒入200ml二氯甲烷中，在20±2℃下加入100ml去离子水，接着滗出，在20±2℃用2×50ml去离子水洗涤有机相，干燥并浓缩。这种情况下得到了22g预期产品。
步骤24-(5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮)-2-溴代-5-(三氟甲基)碘代苯在20℃下加入20g上述步骤1中得到的产品和30ml去离子水，15分钟内加入30m 122°玻美浓盐酸，温度上升至35-40℃。搅拌30分钟，温度下降至20℃，接着冷却至0±2℃，保持此温度的同时，在30分钟内加入12ml去离子水和4.9g亚硝酸钠的溶液。保持此温度，搅拌1小时，在搅拌下加入100ml二氯甲烷，再在30分钟内加入9.83g碘化钠和10ml去离子水的溶液，反应介质在0±2℃、搅拌下保持1小时，然后可升温至10℃。接着加入4g焦亚硫酸钠，接着滗析，用水洗涤二氯甲烷相，干燥，浓缩。这种情况下得到了18.5g预期产品。
分析CHCl3(cm-1)＝C-NH 3446＞＝O 1790-1730芳香部分 1597-1560步骤35，5-二甲基-3-(4，5-二氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮在20℃时加入13g上述步骤2中得到的产品、26ml二甲基甲酰胺、2.7g氰化铜和1.47g氰化钠，将反应介质在150℃下加热20小时。然后让其冷却至20℃，倒入50ml去离子水和50ml 22°纯氢氧化铵的混合溶液中，接着过滤，用3×50ml二氯甲烷洗涤，倒出水相，用3×50ml二氯甲烷反萃。合并有机相，用50ml去离子水洗涤，干燥。将二氯甲烷相在20℃下与1.5g活性炭黑搅拌1小时，将二氯甲烷蒸出，用30ml异丙醚处理。分离在20℃下进行，接着用3×10ml异丙醚洗涤，干燥。纯化方法为，用二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5)作洗脱液在硅胶上色谱分离，然后在回流状态溶于异丙醇中，过滤，用异丙醇洗涤，浓缩，冰浴冷却1小时，分离，干燥。用这种方法得到了3.1g预期产品(白色晶体)。熔点159-160℃。
分析红外OH/NH 3403-3388C≡N2236＞＝O 1776-1738-1729芳香部分1606-1575-1502实施例84-(2，4-二氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺(4，5)癸基-3-)-2-(三氟甲基)氨基苯将7g实施例5步骤1中得到的对-溴代-邻-三氟甲基苯胺、15ml二甲基乙酰胺、2.33g氧化亚铜和6g 5[螺(4-吡喃)]-2，4-咪唑烷二酮(其制备方法在下文给出)的混合物在150-155℃搅拌18小时。反应介质冷却至20-22℃，过滤，用2×7ml二甲基乙酰胺洗涤，倒入200ml水中。在室温下搅拌1小时，接着分离，用水和20％氢氧化铵(50/50)的混合物洗涤，再用水洗涤。在40℃干燥后，收集到9.1g预期产品。
制备实施例8中用作起始物的5[螺(4-吡喃)]-2，4-咪唑烷二酮在45-50℃时将5g四氢-4h-吡喃-4-酮、25ml去离子水、25ml乙醇、7.2g氰化钾和57g碳酸铵加热4小时。减压浓缩至干。将干燥物料置于50ml水中，分离，洗涤，在40℃下干燥。得到7.2g预期产品。核磁共振(二甲亚砜)1.47-1.84(CH2-C)；3.59-3.81(CH2O)；8.57-10.67(NH-C＝O)。
实施例94-(2，4-二氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺(4，5)癸-3-烷基)-2-(三氟甲基)碘苯如同实施例2一样地进行操作，由8g实施例8中得到的产品开始，使用10ml 22°玻美盐酸、2.18g亚硝酸钠和5.5g碘化钠。这种情况下收集到8.9g预期产品。
实施例104-(2，4-二氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺(4，5)癸-3-烷基)-2-(三氟甲基)苄腈如同实施例3一样地进行操作，使用3.2g氰化铜。从异丙醇中重结晶后，收集到1.8g预期产品。
核磁共振CDCl31.78(m)，2.55(m)C-CH2；3.70(m)，4.13(m)CHO；6.21(s)CONH；7.95(m)，8.11(m)芳族H。
实施例114-(2，4-二氧代-1-(4-羟丁基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺(4，5)癸烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈加入55g以50％的比例溶于油中的氢化钠，在25分钟内加入340mg实施例10中得到的产品溶于25ml二甲基甲酰胺中的溶液，氢气释放完毕20分钟后，加入0.41g 4-碘代丁氧基三甲基硅烷，在室温下搅拌18小时。将反应介质倒入10ml水中，接着用乙醚萃取，水洗，再用盐水洗涤，干燥，加入10ml甲醇和1ml 2N的盐酸，搅拌30分钟，将反应物倒入20ml饱和NaCl水溶液中，用氯仿萃取，干燥萃取液，蒸干，硅胶色谱分离所得残留物，使用二氯甲烷-丙酮(8-2)混合物为洗脱剂。得到369mg预期产品。
红外光谱(CHCl3)cm-1OH 3626-3485C≡N2235C＝O1775-1721芳香部分1615-1602-1575-150权利要求
1)式(I)所示产物的制备方法
其中R1和R2相同或不同，选自氢原子、卤原子及下述基团烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基、硝基、三氟甲基、脂酰基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基及游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基，R3选自氢原子及烷基、链烯基、炔基、芳基和芳烷基，所有这些基团任选地被选自卤原子及下列基团中的一种或多种取代基所取代任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、三氟甲基、巯基、氰基、脂酰基、酰氧基、游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基、芳硫基和三至六元的脂环基，其中，烷基、链烯基或炔基还可任选地间杂有一个或多个氧原子、氮原子或硫原子，所有的硫原子均可任选地被氧化为亚砜或砜的形式，芳基和芳烷基可进一步任选地被烷基、链烯基或炔基所取代，R4和R5或者是相同或不同的且表示氢原子或烷基，该烷基任选地被选自卤原子、任选地被酯化、醚化或保护的羟基、苯硫基和烷硫基中的一种或多种取代基所取代，其中所述的硫原子可以被氧化为亚砜或砜而且所述的苯硫基和烷硫基可任选地被选自卤原子及任选地被酯化、醚化或保护的羟基、游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基中的一种或多种基团所取代，或者一起形成含氧原子或硫原子的4至6元杂环基团，X和Y相同或相异，表示氧原子或硫原子，所述式(I)的产物以所有可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式存在，还可以以所述式(I)的产物与无机酸和有机酸或无机碱和有机碱的加成盐形式存在，其特征在于a)通过下述反应制备式(A)所示的产品
其中W表示卤原子或下式的乙内酰脲衍生物
其中，R4′和R5′与上文所述的R4和R5有相同的含义，其中的活性官能团为任选保护的，使式(II)的化合物
或者首先与式(III)所示的一种化合物反应
其中Hal表示卤原子，V表示氢原子或卤原子，然后与式(B)所示的化合物反应
得到式(A1)的产品
A1相当于式(A)的产品，其中W表示二甲基乙内酰脲基
或者在二甲基甲酰胺中与N-溴代琥珀酰亚胺或与如上文所述的式(III)的化合物反应，得到式(A2)的产品
其中Hal表示溴原子或其它卤原子，该化合物可与式(IV)的化合物反应
其中R4’和R5’的定义同上得到式(A3)的产品
A3表示其中W表示下述基团的式(A)化合物
其中R4′和R5′与上文有相同的含义，b)如果必需和需要的话，将如此得到的式(A)的产品以任意的顺序进行下述一种或多种反应i)重氮化反应，以得到式(V)的产品
其中AΘ表示卤原子或卤代衍生物的阴离子，W与上文有相同的含义，该化合物可进行卤化反应以得到式(F1)的产品
其中Hal和W与上文有相同的含义，该化合物在卤原子上可与式(VI)的金属衍生物发生取代反应R′1-M (VI)其中M表示金属，R1′与上文所述的R1有相同的含义，其中的任选活性官能团被任选地加以保护，得到式(F2)的产品
其中R1′和W与上文有相同的含义，ii)卤化反应，以得到式(F3)的产品
其中Hal表示卤原子，W与上文有相同的含义，该化合物可以或者在卤原子上与式(VII)的金属衍生物发生取代反应R′2-M (VII)其中M表示金属，R2′与上文所述的R2有相同的含义，其中的任选活性官能团被任选地保护，得到式(F4)的产品
其中R2′和W与上文有相同的含义，该化合物可以进行如上文(i)中所述下列后续反应首先是氨基重氮化反应，然后是卤代，最后被式(VI)的化合物所取代，以得到式(F5)的产品
其中R1′、R2′和W与上文有相同的含义，或者进行重氮化-卤代反应以得到式(F6)的产品
其中两个Hal所表示的两个卤原子相同或相异，W与上文有相同的含义，该化合物可以在卤原子上与上面所述的式(VI)或(VII)化合物进行取代反应，以得到如上述的式(F5)的产品，其中R1′和R2′相同，当W表示卤原子时，如果必需或需要的话，则式(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)和(F6)的产品可以如同上文所述的那样与式(IV)的产品反应，以得到式(I′)的产品
其中R1″和R2″为或者R2″表示氢原子而R1″表示卤原子或如上文所述R1′，或者R2″表示卤原子而R1″表示氨基或卤原子，或者R2″表示如上文所述的R2′而R1″表示氨基或如上文所述R1′，如果合适且必需的话，则式(A1)、(A3)和(I′)的产品可以以任意的顺序进行一种或多种下列反应a)消去R1″、R2″、R4′和R5′可能载有的任选的保护基团的反应，b)基团＞C＝O向基团＞C＝S的转化反应，c)与式Hal-R3′所示试剂的反应，其中R3′与上文所述的R3相同但不为氢，而且其中的任选活性官能团被任选保护，Hal表示卤原子，以得到如上文所述的式(I)的产品，然后，如果需要的话，则使这些经过试剂作用的产品进行消除R3′载有的任一保护基团，或者如果合适的话，则使其进行酯化反应、酰胺化反应或成盐反应，d)氨基向硝基的转化反应。
2.权利要求1的制备方法，该方法用于制备权利要求1中所述的式(I)的产品，其中R1和R2相同或相异，选自氢原子、卤原子以及烷基、链烯基、炔基、氰基、三氟甲基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基，R3表示氢原子、任选地间杂有一个或多个氧或硫原子的烷基、苯基或吡啶基，这些基团任选地被选自卤原子及下列基团中的一个或多个取代基所取代苯基、任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、氰基、三氟甲基、羟烷基、游离的、酯化的、酰胺化的或成盐的羧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基，其中吡啶基的氮原子被可任选地氧化，R4和R5或者是相同或相异的且表示烷基，它们任选地被一个或多个选自任选地被一个或多个酯化、醚化或保护的羟基、卤原子、烷硫基和苯硫基的取代基取代，其中的烷硫基和苯硫基本身任选地被一个或多个选自卤原子和羟基的基团所取代，或者一起形成基团
其中T表示氧原子或硫原子，X和Y相同或相异，表示氧原子或硫原子，
3.权利要求1的制备方法，该方法用于制备权利要求1和2中所定义的式(I)的产品，其中R1和R2相同或相异，其一表示氢原子或氰基，另一是选自卤原子、氰基和氨基的基团，R3表示氢原子或任选地被任选酯化、醚化或保护的羟基所取代的烷基，R4和R5相同或相异，表示至多含6个碳原子的直链或支链烷基，它们任选地被一个或多个选自酯化、醚化或保护的羟基及卤原子的基团所取代，X和Y表示氧原子。
4.权利要求1的方法，该方法用于制备下列产物-3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮，-5，5-二甲基-3-(4-碘代-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，-4-(2，4-二氧代-1-(4-羟丁基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺(4，5)癸烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，-5，5-二甲基-3-(4，5-二氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，以及产物所有可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及其与可药用的无机酸和有机酸或无机碱和有机碱的加成盐形式。
5.权利要求1至4所述的式(I)所示产品的制备方法，其特征在于为了由权利要求1所述的式(II)、(III)和B产品得到式(A1)的产物，其操作在选自二甲亚砜、三甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺的溶剂中进行，优选溶剂为二甲基乙酰胺。
6.权利要求5中所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于式(III)化合物是下式所示的二溴代衍生物
并且每摩尔式(II)化合物使用0.5摩尔此化合物和0.5摩尔式(B)化合物。
7.权利要求5和6中所述的式(I)产物的制备方法，其特征在于所述反应在130℃至160℃下进行，优选在155℃下进行。
8.作为新型工业产物的下述产品-3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮，-5，5-二甲基-3-(4-碘代-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-5，5-二甲基-3-(4，5-二氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)所示产品的制备方法,其中R
文档编号C07D491/10GK1207732SQ96199660
公开日1999年2月10日 申请日期1996年11月14日 优先权日1995年11月16日
发明者R·鲍彻特, M·德思, D·圭马德, P·马基维茨 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司