专利名称：用作速激肽拮抗剂的3－氮杂环丁烷基烷基哌啶或吡咯烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂，具体讲涉及N-取代氮杂环的氮杂环丁烷基烷基衍生物，这些杂环的制备方法，用于其制备的中间体，含有这些杂环的组合物以及这些杂环的应用。
国际专利公开WO 96/05193中公开了用作速激肽拮抗剂的许多(氮杂环丁烷-1-基烷基)内酰胺化合物。
本发明的杂环化合物是速激肽拮抗剂，所述速激肽包括神经激肽A(NKA)，神经激肽B(NKB)，和物质P，它们作用在神经激肽-1(NK1)，神经激肽-2(NK2)或神经激肽-3(NK3)受体上，或者同时作用在其中的两个或多个受体上。因此本发明的杂环化合物可用于预防或治疗炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶阳性的革兰氏阴性菌引起的疾病，泌尿道疾病如失禁，反射亢进，阳痿或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹，湿疹性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，血管痉挛性疾病如心绞痛或Reynaud病，增生性疾病如癌症或与成纤维细胞增生有关的病症，纤维性或胶原性疾病如硬皮病或嗜酸性片吸虫病，交感反射性营养不良如肩手综合症，成瘾性疾病如酒精中毒，与紧张有关的躯体病，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，神经病理学性疾病如早老性痴呆或多发性硬化，与免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，风湿性疾病如肌风湿病，呕吐，咳嗽，急性或慢性疼痛，片头痛，眼病如增值性视网膜病，流感或着凉。
本发明衍生物是特别有效和有选择性的速激肽(包括NKA，NKB和P物质)的拮抗剂，它们作用在人NK1，NK2和NK3受体上，或者同时作用在其中的两个或多个受体上。它们特别适用于治疗或预防炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，泌尿道疾病如失禁或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。
本发明提供了下式化合物及其可药用盐
其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述烷基被氟，-COOH，-COO(C1-C4)烷基，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1任选取代，并且所述C3-C7环烷基被1或2个各自独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟代(C1-C4)烷基和氟代(C1-C4)烷氧基的取代基任选取代；A为CO或SO2；R1为苯基，苄基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们中的每一个都可被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基的取代基任选取代；R2为-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式基团
R3和R4各自独立地选自H和被羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)p(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2任选取代的C1-C4烷基；R5和R6各自独立地选自H，C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基被氟任选取代；R7为H，C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4烷基)或苯基，所述苯基任选被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基取代；R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基或C2-C5烷酰氧基；R9为-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基团
X为C1-C4亚烷基；X1为直接连键或C1-C6亚烷基；X2为直接连键，CO，SO2或NR5CO；W为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁烷-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并噁唑-2-基)，CHR9，O，S(O)p，NR5，N(C3-C7-环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)，
NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；W1为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁烷-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9；W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；m为0，1或2；当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n则为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为1，2，3或4；R、R2、R9和W定义中所使用的“芳基”是指萘基或苯基，它们各自被C1-C4烷基，卤素，-OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6，-SO2NR5R6或苯基任选取代；R定义中所使用的“het1”是指噻吩基或包含1或2个氮杂原子或包含一个氮杂原子和一个氧或硫杂原子的5-或6-元杂芳基，它们各自被1或2个独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氟(C1-C4烷基)和氟(C1-C4烷氧基)的取代基任选取代；R3和R4定义中所使用的“het2”是指包含1或2个各自独立选自氮，氧和S(O)p的杂原子的4-至7-元非芳族杂环基，所述基团被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基任选地C-取代，而且所述环氮杂原子任选地带有H，C1-C4烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；和R2定义中所使用的“he3”是指含有1-4个氮杂原子的任选苯并稠合、经N连接的5-元杂芳基，该基团(包括苯并稠合部分)可被1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基的取代基任选取代。
在上述定义中，术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘，而且包含3个或更多个碳原子的烷基、亚烷基和烷氧基以及包含四个或更多个碳原子的链烷酰基可以是直链或支链的。
优选R为芳基，任选被氟取代的C3-C7环烷基或任选被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基。
更优选R为任选被C1-C4烷氧基取代的苯基，任选被氟取代的C3-C7环烷基或任选被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基。
最优选R为苯基，2-甲氧基苯基，环丙基，环己基，4，4-二氟环己-1-基或环丙基甲基。
优选A为CO。
优选R1为被1或2个卤素取代基任选取代的苯基。
较优选R1为被1或2个各自独立选自氟和氯的取代基任选取代的苯基。
更优选R1为苯基，3，4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
最优选R1为3，4-二氯苯基。
优选R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，het3或下式基团
其中R3和R4各自独立地选自C1-C4烷基和被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6各自独立地选自H，任选被氟取代的C1-C4烷基以及C3-C7环烷基-C1-C4烷基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或C2-C5烷酰氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CHF，CO，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并噁唑-2-基)，CHNR5R6，CHNR5COR5，CHNR5(SO2C1-C4烷基)，CHNR5COO(C1-C4烷基)，O，S(O)p，NR5，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，以及p为0，1或2。
较优选R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，包含1或2个氮杂原子且经N连接的5-元杂芳基，或下式基团
其中R3和R4各自独立地选自甲基和被羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6各自独立地选自H，甲基，三氟甲基和环丙基甲基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或乙酰氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CHOCH3，CHF，CO，CHOCH2CH3，CHO(CH2)2CH3，CHOC(CH3)3，CHCO2H，CHCO2CH3，CHCO2CH2CH3，CH(苯并噁唑-2-基)，CHNH2，CHNHCH2(环丙基)，CHNHCOCH3，CHNHSO2CH3，CHNHCO2C(CH3)3，O，S(O)p，NH，NCH3，NCH2(环丙基)，NSO2CH3，NSO2NH2，NSO2NHCH3，NSO2N(CH3)2，NSO2(吗啉代)，NCONH2，NCONHCH3，NCOCH3，NCOCF3，NCO(苯基)或NCO2C(CH3)，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，以及p为0，1或2。
更优选R2为N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基，N-环己基氨基甲酰基，N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基，咪唑-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，2，6-二甲基哌啶-1-基，3-羟基哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-甲氧基哌啶-1-基，4-乙氧基哌啶-1-基，4-(正丙氧基)哌啶-1-基，4-(叔丁氧基)哌啶-1-基，4-羧基哌啶-1-基，4-甲氧羰基哌啶-1-基，4-乙氧羰基哌啶-1-基，4-(苯并噁唑-1-基)哌啶-1-基，4-氨基哌啶-1-基，4-环丙基甲基氨基哌啶-1-基，4-乙酰氨基哌啶-1-基，4-甲磺酰氨基哌啶-1-基，4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基，吗啉代，2-苯基吗啉代，高吗啉代，硫代吗啉代，1-氧化硫代吗啉代，1，1-二氧化硫代吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-环丙基甲基哌嗪-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-二甲氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，4-氨基甲酰基哌嗪-1-基，4-N-甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三氟乙酰基哌嗪-1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，3-氧代吗啉代，3-羟基-8-氮杂二环[3，2，1]辛-8-基，3-乙酰氧基-8-氮杂二环[3，2，1]辛-8-基，4-氟哌啶-1-基或4-氧化哌啶-1-基。
最优选R2为4-氨基哌啶-1-基，4-羧基哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，吗啉代，1-氧化硫代吗啉代，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，4-甲氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，4-氟哌啶-1-基或4-氧化哌啶-1-基。
优选X为亚乙基或亚丙基。
优选X1为直接连键。
优选X2为直接连键。
优选m为0或1。
式(I)化合物的可药用盐包括其与酸形成的酸加成盐或与碱形成的盐。
适宜的酸加成盐是由能形成无毒盐的酸形成的，而且其实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡糖酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
适宜的碱的盐由能形成无毒盐的碱形成，其实例包括铝盐，钙盐，锂盐，镁盐，钾盐，钠盐，锌盐和二乙醇胺盐。
有关适宜盐的评述参见Berge等人的药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，66，1-19(1977)。
式(I)化合物可能含有1个或多个不对称碳原子，因而可以以两种或多种立体异构体形式存在。本发明包括式(I)化合物的单一立体异构体及其混合物。
非对映异构体的分离可采用常规技术完成，例如通过分级结晶，色谱层析或HPLC层析式(I)化合物或其合适盐或衍生物的立体异构体混合物完成。式(I)化合物的单一对映体也可以由相应的光学纯中间体制备，或者通过利用适宜的手性载体拆分(如通过HPLC)相应的外消旋体制备，或者也可以通过将相应的外消旋体与适宜的旋光性酸或碱反应形成的非对映立体异构体盐进行分级结晶来制备。
优选的式(I)化合物及其盐在基团X和R1与N-酰化或N-磺酰化环的连接位置上具有如下面式(IA)所示的立体化学
式(I)化合物的优选实例为这些化合物，其中(i)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(ii)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(iii)R为环己基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(iv)R为环己基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(v)R为环丙基，A为CO，RU1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(vi)R为环丙基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(vii)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为0；(viii)R为2-甲氧基苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为0；(ix)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(x)R为2-甲氧基苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(xi)R为苯基，A为SO2，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(xii)R为环丙基甲基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(xiiii)R为环丙基甲基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-甲磺酰基哌嗪-1-基，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；或在基团X和R1与N-酰化或N-磺酰化环的连接位置上具有如上面式(IA)中所示立体化学的任一这种化合物，或它们的任何可药用盐。
本发明所提供的式(I)化合物可以按照下列方法制备1)使用式(II)化合物
其中R，A，R1和m的定义同前面式(I)化合物，和式(III)化合物或其酸加成盐作为起始物质
其中R2和X1的定义同前面的式(I)化合物，通过还原性胺化反应，制备式(I)化合物，其中X为(C0-C3亚烷基)CH2-，该基团中的亚甲基连接在氮杂环丁烷的氮原子上，并且R，R1，A，R2，X1和m的定义同前面的式(I)化合物。此反应优选在合适的酸(如乙酸)存在下进行。
反应通过首先形成下式中间体亚胺盐来进行
该中间体是稳定的，而且可以被分离。反应优选在不分离中间体的情形下进行。在这种情况下，该中间体被就地还原成式(I)化合物。
在典型的反应过程中，式(II)醛首先与式(III)氮杂环丁烷在适宜溶剂(如四氢呋喃)中反应，然后在适宜的酸(如乙酸)存在下，将此混合物用合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)还原，得到所需产物。如果使用式(III)氮杂环丁烷的酸加成盐作为起始物质，则在加入还原剂之前可加入合适的酸受体，例如三乙胺。反应一般在室温下进行。式(III)醛起始物质可按照下面路线I中所示的方法制备
路线I
路线I(续)
其中R，A，R1和m的定义同前面的式(I)化合物，且Z和Z1各自为适宜的离去基团，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，而且R-A-Z2为RCO2H或其适合胺进行酰化反应的衍生物，或为适合胺进行磺酰化反应的RSO2Z2。
Z2的实例包括氯，溴和碘。
在典型的方法中，首先用适宜的碱(如氢化钠)使式(IV)乙腈衍生物脱质子，然后再用式(V)烷基化剂(其中Z优选为溴)就地烷基化。反应一般是在适宜溶剂(如四氢呋喃)中进行，其中对于脱质子过程，反应在约0℃下进行，而烷基化过程则在约室温下进行。反应也可以采用适宜的碱(如氢氧化钠)，适宜的相转移催化剂(如氯化四正丁铵)和适宜溶剂(如环己烷，正戊烷或甲苯)在相转移条件下进行。
所产生的式(VI)乙腈衍生物随后首先用适宜碱(如二亚丙基氨化锂)脱质子，然后再与式(VII)化合物(其中Z1优选为溴)就地烷基化。反应一般在适宜溶剂(如四氢呋喃)中于约-70℃下进行，然后温热至大约室温以完成反应。在式(VII)化合物加入之后，可任选地加入碘化四正丁铵以提高反应速率。
然后，在适宜的条件下，如在室温和大气压下于氢气氛中，使用充氨乙醇作为溶剂，采用阮氏镍还原所制备的式(VIII)化合物并环合成式(IX)内酰胺。
尔后，在适宜条件下如在氮气氛和适宜溶剂如四氢呋喃中，使用合适还原剂(如金属氢化物像氢化铝锂)还原式(IX)内酰胺。
随后将如此形成的式(X)环状胺与RSO2Z2，或酸或酸衍生物RCOZ2反应。就A＝CO而言，在典型的步骤中，是将酰氯RCOCl加到包含适宜碱(如三乙胺)，胺(X)，和适宜溶剂(如二氯甲烷)的混合物中。而对于A＝SO2，在典型的步骤中，则是将磺酰氯RSO2Cl加到包括适宜碱(如三乙胺)，胺(X)和适宜溶剂(如二氯甲烷)的混合物中。
随后在大约室温下，将所产生的式(XI)(磺)酰胺随后可在适宜的C1-C4醇(如甲醇)中用氯化钠饱和溶液处理以除去四氢吡喃保护基。也可以采用适宜的离子交换树脂(如Amberlyst 15(商标))，在合适的溶剂(如甲醇)中进行上述脱保护。
在适宜条件下，如在Swern氧化条件下(草酰氯，二甲亚砜，三乙胺，并使用二氯甲烷为溶剂)，将所制得的式(XII)醇氧化成式(II)醛。制备式(II)醛的另一方法见路线2所述路线II
其中R，A，R1和m的定义同前面式(I)混合物，且R-A-Z2如上面路线I中所述。
起始物质式(XII)氰基-酸可用常规方法制备。
在典型的方法中，采用适宜体系例如催化氢化还原式(XIII)氰基-酸的氰基并进行环化。反应一般在适宜溶剂如冰乙酸中，于室温和加压下，在适宜催化剂如氧化铂上进行。
然后将如此产生的内酰胺(XIV)还原成环状胺(XV)。在典型的反应步骤中，是将内酰胺(XIV)的溶液加到适宜的还原体系(如氢化铝锂)/适宜溶剂(如四氢呋喃)中。
随后，将如此产生的环状胺(XV)与R-A-Z2反应，其中R-A-Z2如上路线I中所述。对于A＝CO，典型的反应步骤是在适宜溶剂如二氯甲烷中，利用偶合体系如N-甲基吗啉/1-羟基苯并三唑水合物/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，缩合胺(XV)和酸RCO2H，形成酰胺(XVI；A＝CO)。
尔后，在室温下，将如此产生的(磺)酰胺(XVI)在适宜溶剂(如四氢呋喃)中用适宜酸(如盐酸)处理，以除去保护基。也可以在适宜溶剂如丙酮/水中，利用Amberlyst 15(AT)进行上述脱保护。有关缩醛脱保护的其它适宜方法见TW Green和PGM Wuts的“有机合成中的保护基”一书中所述(第二版，Wiley Intersciencs)。
制备其中m＝1的式(II)醛化合物的又一方法见路线3中所示
路线3
其中R1，R3，Z，R，A和Z2的定义同上。
在典型的方法中，将式(IV)腈用适宜碱(如氢化钠)处理，然后就地与式(XVII)化合物反应，其中Z的定义同上。式(XVII)化合物可以用常规方法制备。Z优选为氯，溴，碘或甲磺酰氧基。反应一般在适宜溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行。
随后，将如此制得的腈(XVIII)用适宜碱(如叔丁醇钾)脱质子，然后与适宜的丙烯酸酯(如丙烯酸乙酯)反应。尔后在适宜条件下如在室温搅拌的条件下，采用适宜的水解体系如2N氢氧化钠水溶液水解如此形成的酯中间体，形成氰基-酸(XIX)。
然后，在适宜溶剂(如四氢呋喃)中利用适宜还原剂(如氢化铝锂)还原转化如此形成的腈(XIX)，或者通过先氢化继之用硼烷还原如此形成的酰胺来进行转化。
随后按照与上面转化(X)→(XI)(路线1)和(XV)→(XVI)(路线2)中所述类似的方式，反应如此形成的哌啶(XX)。
然后氧化如此产生的胺衍生物(XXI)，例如在适宜溶剂如甲醇中通过臭氧分解来进行，继之用适宜还原剂如二甲硫后处理以产生式II醛，其中m为1。
起始物质式(III)氮杂环丁烷可用常规方法制备。2) 通过将式(XXII)化合物
与下式化合物反应R-A-Z2其中R，A和Z2的定义同上，可以制备所有式(I)化合物，其中X，A，X1，R1，R2和m的定义同上式(I)化合物，此反应可按与前面有关(X)→(XI)的转化，或者当A为CO时有关(XV)→(XVI)的转化中所描述的类似方式进行。
式(XXII)和R-A-Z2起始物质可用常规方法制备，如用J.March在“高级有机化学”(第三版，wiley Interscience)及其中参考文献中所述的合适方法制备。3)通过使下式化合物
其中X，R，A，R1和m的定义同上面式(I)化合物，以及Z3为适宜离去基团，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，与式(III)化合物反应
其中R2和X1的定义同上面的式(I)化合物，可以制备所有式(I)化合物，其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同上面的式(I)化合物。
在典型的反应步骤中，式(XXIII)化合物(其中Z3优选为甲磺酰氧基)在适宜的酸受体如三乙胺或碳酸钾或其混合物存在下，在适宜溶剂如乙腈中，并且大约在其回流温度下与式(III)化合物反应。
式(III)化合物可由其酸加成盐利用等摩尔酸受体就地制备。
式(XXIII)起始物质可用常规方法如通过式(XII)醇的羟基官能团转换制备，例如当Z3为甲磺酰氧基时，可通过在适宜酸受体如三乙胺存在下通过式(XII)醇和甲磺酰氯反应来制备。4)其中R1为苯基，X、X1、R、A、R2和m的定义同上面式(I)化合物的式(I)化合物可通过氢解这种式(I)化合物制备，其中R1为被氯，溴或碘取代的苯基，以及X，X1，R，R2和m的定义同前面的式(I)化合物。
在典型的方法中，氢解是在约50℃和大约345kPa(50psi)氢气压下，采用适宜的催化剂(如阮氏镍或优选钯-炭)在充氨乙醇中进行。5)通过脱保护式(XXIV)化合物
其中R10为下式基团-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)Z4N-，
，其中相应的R9A为-NZ4R5，WA为NZ4或CHNZ4R5，W1A为CHNZ4R5，W2A为W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X，X1，X2，R，A，R1，R4，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物，且Z4为适宜保护基，如叔丁氧羰基(如其中W为NCO2C(CH3)3或R9为-NR5CO2C(CH3)3的式(I)化合物)或苄氧基羰基，可以制备式(I)化合物，其中R2为下式基团-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)HN-，
，R9为-NHR5，W为NH或CHNHR5，W1为CHNHR5，W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，以及X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物。
本方法以及脱保护方法中所用的适宜保护基是本领域所属技术人员公知的，例如参见Greene等人“有机合成中的保护基”第二版，1991，Wiley-Interscience。
在其中Z4为叔丁氧基羰基的典型方法中，可以在室温下，在适宜溶剂(如二氯甲烷)中采用三氟乙酸进行所述的脱保护。
式(XXIV)起始物质可用常规方法制备，例如采用适当改进的本文在制备式(I)化合物时所描述的方法制备。6)通过氧化定义如下的式(I)化合物，其中R2为下式基团
，如果适当的话，其中W2为-CH2(S或SO)CH2-或-CH2CH2(S或SO)CH2-，以及X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物，可制备式(I)化合物，其中R2为下式基团
其中p为1或2，W2为-CH2S(O)pCH2-或-CH2CH2S(O)pCH2-，以及X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物。当转化亚砜成砜时，上述氧化反应采用至少一摩尔当量适宜氧化剂来进行，在当将硫化物转化为砜时，则需使用至少两摩尔当量适宜氧化剂，而对于硫化物向亚砜的转化，则基本上使用1摩尔当量适宜氧化剂来进行。
适合此目的的适宜氧化剂和条件为在碱性条件(例如在碳酸钾，乙腈存在下，并使用甲醇作为溶剂)下的过氧化氢水溶液或在适宜溶剂(如二氯甲烷)中的间-氯过苯甲酸。7)通过脱保护式(XXV)化合物
其中Z5为适宜保护基，如乙酰基(即其中R8为乙酰氧基的式(I)化合物)或四氢吡喃-2-基，而X，X1，R，A，R1和m的定义则同前面式(I)化合物，可制备式(I)化合物，其中R2为下式基团
且X，X1，R，A，R1和m的定义同前面式(I)化合物所述。
本方法以及脱保护方法中所用的适宜保护基是本领域所属技术人员公知的，例如参见Greene等人“有机合成中的保护基”第二版，1991，Wiley-Interscience。
在其中Z5为乙酰基的典型方法中，脱保护可以采用适宜强碱(如氢氧化钠)的水合醇溶液中进行。反应一般在大约室温下，于含水甲醇中进行。
式(XXV)起始物质可用常规方法制备，例如采用本文所述的制备式(I)化合物的改进方法制备。8)通过将式(XXVI)化合物
其中X，R，A，R1和m如前面式(I)的定义，并且Z7为适宜离去基团(例如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)分别与下列各式化合物反应HNR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2NH，
其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n的定义同上面式(I)化合物，可以制备式(I)化合物，其中X1为直接连键，R2为-NR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，或为下式基团
且X，W，W1，R，A；R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，m和n的定义同上面式(I)化合物。
在典型的方法中，反应是在溶剂的回流温度下，在适宜溶剂(如乙腈或二氯甲烷)中，采用过量胺进行。另一方面，还可以向反应混合物中进一步加入其它适宜的酸受体(如碳酸钾)。
起始物质可用常规方法制备。
也可以通过下列常规方法制备式(XXVI)起始物质，如通过将起始物质式(II)化合物和氨进行还原性胺化反应以制备相应的伯胺，将此胺与表氯醇或1，3-二氯丙-2-醇反应以制备氮杂环丁烷-3-醇衍生物，然后互变其中的羟基官能团，形成式(XXVI)化合物。9)通过还原性胺化用作起始物质的式(XXVII)化合物
其中X，R，A，R1和m的定义同前面式(I)化合物，和下列各式化合物，如果合适的话，或它们的酸加成盐HNR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2NH，
其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n的定义同上面式(I)化合物，可制备式(I)化合物，其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同前面的方法(8)中所述。反应优选在适宜酸(如乙酸)存在下进行。
可效仿的典型方法见方法(1)所述。
如果使用伯胺，反应则通过亚胺中间体进行。但当使用仲胺时，反应则通过中间体亚胺盐(参见式(IIIA)化合物)来进行。亚胺和亚胺盐都是稳定的，而且可被分离。反应优选不分离亚胺或亚胺盐中间体来进行，在这种情况下，这些中间体被就地还原，从而形成式(I)化合物。
在常规条件下，如使用氯铬酸吡啶鎓或过钌酸四丁铵作为氧化剂，通过氧化相应的氮杂环丁烷-3-醇衍生物可制备式(XXVII)起始物质(见制备方法(8)中起始物质所述的制备)。10)其中R2为吗啉代，并且X，X1，R，A，R1和m的定义同式(I)化合物的式(I)化合物可按下所述制备使其中R2为-NH2，且X，X1，R，A，R1和m如前面式(I)化合物的定义的式(I)化合物与二(2-氯乙基)醚反应。
在典型的反应步骤中，其中R2为-NH2的式(I)化合物与二(2-氯乙基)醚的反应是在适宜的酸受体(如三乙胺)存在下在溶剂(二氯甲烷)中进行。
某些起始物质胺衍生物，即3-氨基氮杂环丁烷衍生物可按下所述制备使其中Z7为适宜离去基团(如甲磺酰氧基)的式(XXVI)化合物与适宜的叠氮化物(如叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物)反应，以形成相应的3-叠氮基氮杂环丁烷衍生物，继之用硼氢化钠还原，得到所需的3-氨基氮杂环丁烷(也可以参见方法(8))。11)某些式(I)化合物可以通过衍生化某些式(I)胺加以制备。例如，其中R2为
其中W为NH或CHNHR5，W1为CHNHR5，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，或者R9为-NHR5，并且X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面式(I)化合物的式(I)化合物可以进行下列转化(a)通过与式(C1-C3烷基)CHO或(C3-C7环烷基-C1-C3烷基)CHO醛[其中所述C1-C3烷基和C3-C7环烷基-C1-C3烷基任选被氟取代]进行还原性胺化，转化为这种式(I)化合物，或其酸加成盐(如果合适的话)其中W为NR5或CHNR5R6，W1为CHNR5R6或R9为-NHR5，其中R5和R6的定义同前面的式(I)化合物，其条件是R5不为H而且含有键连于氮原子的亚甲基。
适合此转化的适宜条件见方法(1)所述；(b)通过与下式异氰酸酯反应R6NCO其中R6的定义同本方法，转化成这种式(I)化合物其中W为NCONHR6或CHNR5CONHR6，W1为CHNR5CONHR6或R9为-NR5CONHR6(如果合适的话)，其中R5和R6的定义同前面式(I)化合物，其条件是R6不为H。
反应一般采用适宜溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃来进行。(c)任选地在适宜酸受体(如三乙胺，吡啶或碳酸钾)存在下，通过与三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应，转化成式(I)化合物，其中W为NSO2CF3或CHNR5SO2CF3，W1为CHNR5SO2CF3或R9为-NR5SO2CF3(如果合适的话)，其中R5的定义同前面式(I)化合物。反应一般在适宜的有机溶剂(如二氯甲烷或乙腈)中进行；(d)通过与C1-C4烷烃磺酰氯或磺酰溴，C1-C4烷烃磺酸酐或下式化合物R5R6NSO2(Cl或Br)，(吗啉代)SO2(Cl或Br)或(芳基)SO2(Cl或Br)反应，如果合适的话，反应任选地在适宜酸受体(如三乙胺)存在下进行，可以转化成式(I)化合物，其中W为NSO2(C1-C4烷基)NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，W1为CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，或R9为-NR5(SO2C1-C4烷基)或-NR5SO2NR5R6(如果合适的话)，其中R5和R6如上面式(I)化合物中所定义。
反应一般在0℃-室温下在适宜的有机溶剂如二氯甲烷中进行。(e) 任选地在适宜的酸受体(如三乙胺)存在下，通过与下式化合物反应R6CO(Cl或Br)或(R6CO)2O其中R6的定义同本方法，可以转化成这样的式(I)化合物，其中W为NCOR6或CHNR5COR6，W1为CHNR5COR6或R9为-NR5COR6(如果合适的话)，其中R5和R6如前面式(I)化合物中所定义，其条件是R6不为氢。
反应一般在0℃-室温下，在适宜的有机溶剂如二氯甲烷中进行；(f)通过与下式化合物缩合R6CO2H其中R6的定义同本方法，可以转化成式(I)化合物，其中W，W1或R9的定义同方法12(e)。此反应可以在常规条件下，如使用1，1′-羰基二咪唑或1-羟基苯并三唑/1，3-二环己基碳化二亚胺进行，产生活化中间体；或(g)通过与下式化合物反应
R5R6NSO2NH2可以转化成这样的式(I)化合物，其中W为NSO2R5R6或CHNR5SO2NR5R6，W1为CHNR5SO2NR5R6或R9为-NR5SO2NR5R6(如果合适的话)，其中R5和R6的定义同前面式(I)化合物。
反应一般在高温下在适宜溶剂如1，4-二噁烷中进行。12) 通过水解这种式(I)化合物其中W和W1为CHCO2(C1-C4烷基)，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，且X，X1，X2，A，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物，优选W和W1为CHCO2CH3或CH2CO2CH2CH3，可以制备这类式(I)化合物，其中R2为
其中W和W1为CHCO2H，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，以及X，X1，X2，A，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n的定义同前面式(I)化合物。
水解一般采用适宜的酸或碱(如无机酸如盐酸或硫酸或诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱)的水溶液，任选地在适宜的有机共溶剂(如甲醇或乙醇)存在下进行。13)任选在适宜的附加的酸受体如三乙胺或碳酸钾存在下，通过使式(XXVIII)化合物
其中R12为
其中WB和W1B为CHZ8，W2B为W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8为适宜的离去基团，如卤素(优选氯或溴)，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，且X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物，与下式化合物反应HNR5R6其中R5和R6的定义同前面式(I)化合物，可制备式(I)化合物，其中R2为
其中W和W1为CHNR5R6，W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，R9为-NR5R6，且X，X1，X2，A，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物。
反应一般在适宜溶剂(如乙腈)中进行。14) 通过还原性胺化用作起始物质的式(I)化合物其中R2为
且X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面式(I)化合物，和下式化合物HNR5R6其中R5和R6的定义同前面式(I)化合物，可以制得这样的式(I)化合物，其中R2为
W和W1为CHNR5R6，且X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面式(I)化合物。
反应使用诸如方法(1)中所述的常规条件。同样，所形成的中间体亚胺或亚胺盐是稳定的，并且是可分离的。反应优选不分离这种中间体这种方式进行，在这种情况下，它们被就地还原成式(I)化合物。15)任选地在适宜的酸受体(如三乙胺)存在下，通过分子内环合式(XXIX)化合物
其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同前面式(I)化合物，且Z9为适宜的离去基团，如卤素(优选氯或溴)，甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，可以制备所有式(I)化合物。
反应一般在适宜溶剂如二氯甲烷中进行。16) 通过分子内环合式(XXX)化合物，可以制备其中A为CO的式(I)化合物
其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同前面式(I)化合物，且Z9的定义同方法15。反应是通过用适宜碱如正丁基锂处理来进行。
上述方法中所用新起始物质的所有反应和制备都是常规的，而且通过参考先前文献和本文中的实施例及制备例，进行这些反应或制备所用的适宜试剂和反应条件以及分离所需产物的方法都是本领域技术人员所公知的。
通过混合式(I)化合物和所需的酸或碱(如果合适的话)，可以很容易制得式(I)化合物的可药用酸加成盐或碱盐。盐可以从溶液中沉淀出并通过过滤收集，或者采用蒸发溶剂的方式来回收所述盐。
式(I)化合物及其盐对人NK1受体的亲和性可通过体外测定它们抑制[3H]-P物质与由表达人NK1受体的人IM9细胞系制备的膜结合的能力测定，其中所述方法采用McLean，S.等人在J.Pharm.Exp.Ther.，267，472-9(1993)中所述的改良方法，其中使用全细胞。
式(I)化合物及其盐对NK2受体的亲和性可通过体外测定它们与[3H]或[125I]NKA(神经激肽A)竞争结合由表达克隆人NK2受体的中国苍鼠卵巢细胞的膜的能力测定。在此方法中，洗涤过的中国苍鼠卵巢细胞膜按前面所述方法(其中使用IM9细胞)制备。将膜与[125I]NKA和一系列浓度受试化合物一同孵育(90min，25℃)。在10μM NKA存在下测定非特异性结合。
采用Patacchini和Maggi在Eur.J.Pharmacol.，236，31-37(1993)中所述的方法，通过体外测试式(I)化合物拮抗选择性NK2受体激动剂[βAla8]NKA(4-10)对兔肺主动脉引起的收缩作用，可以测定它们的NK2受体拮抗活性。
采用Murai等人在J.Pharm.Exp.Ther.，262，403-408(1992)或Metcalfe等人在Br.J.Pharmacol.，112，563P(1994)中所描述的方法，通过在麻醉豚鼠中测试式(I)化合物及其盐抑制[βAla8]NKA(4-10)诱导的支气管收缩的能力，可以体内测定它们对NK2受体的拮抗活性。
采用Maggi等人在Br.J.Pharmacol.，101，996-1000(1990)中所述的方法，通过体外测试式(I)化合物及其盐拮抗选择性NK3受体激动剂senktide对豚鼠回肠引起的收缩作用，可以测定它们对NK3受体的拮抗活性。
就人使用而言，式(I)化合物及其盐可以单独施用，但通常是以与可药用稀释剂或载体(这些稀释剂或载体依据预定施用途径和标准的药学实践加以选择)的混合物形式施用。例如，它们可以下列制剂形式经口(包括舌下)施用含有诸如淀粉或乳糖之类赋形剂的片剂，或仅含本发明化合物或含与赋形剂形成混合物的胶囊或阴道栓剂，或含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液。它们可以经非肠道(例如静脉，肌内或皮下)途径注射施用。就非肠道给药而言，它们最好以无菌水溶液形式使用，其中为使溶液与血液等渗，所述无菌溶液中可以含其它物质，例如足量盐或葡萄糖。
对于病人的口服或非肠道给药，式(I)化合物及其盐的日剂量水平为0.001-20，优选0.01-20，更优选0.1-10，最优选0.5-5mg/kg(为单剂量或分剂量形式)。因此本发明化合物胶囊或片剂含0.1-500，优选50-200mg活性化合物，每次可给予1片或两片或多片(如果合适的话)。在任何情况下，对于各具体病人，最适宜的用药剂量都将由主治医生确定，并随患者的年龄、体重和对药物的反应情况而变化。上述剂量是一般情况下的实例，当然，其中可能存在有需要较高或较低剂量范围的个别例外情况，而且这些也都包括在本发明范围之内。
另一方面，式(I)化合物也可以通过吸入方式、或以栓剂或阴道栓形式施用，或者它们可以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒粉剂形式局部施用。另一种经皮施用方式为使用皮肤斑贴。例如，它们可以掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水乳液形成的霜剂中；或者，它们可以1-10％浓度掺入到由白蜡或白色软石蜡基质以及稳定剂和防腐剂(如果需要的话)组成的软膏剂中。
不难理解，治疗的含义包括预防或缓解疾病所产生的症状。
因此，本发明进一步提供了i)药物组合物，该组合物包括式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体；ii)用作药物的式(I)化合物，或其可药用盐或其组合物。iii)式(I)化合物，或其可药用盐或组合物在制备治疗疾病的药物中的应用，其中所述疾病的治疗通过对作用在人NK1、NK2或NK3受体，或同时作用在其中两个或多个受体上的速激肽产生拮抗作用而进行；iv)如(iii)中所述的应用，其中所述疾病为炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。v)通过对作用在人NK1、NK2或NK3受体，或同时作用在其中两个或多个受体上的速激肽产生拮抗作用而治疗人类疾病的方法，该方法包括用有效量式(I)化合物或其可药用盐或其组合物治疗所述患者；vi)如(v)中的方法，其中所述疾病为炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛；vii)式(II)、(IIIA)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)或(XXX)化合物。
下列实施例用于说明式(I)化合物的制备。
实施例11-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]丙基)哌啶
氮气氛下，向含醛(参见制备例7)(0.48g，1.23mmol)和3-吗啉代氮杂环丁烷二盐酸盐(参见制备例13)(0.291g，1.1mol.equiv.)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(0.38ml，2.2mol.equiv.)。30分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.391g，1.5mol.equiv.)，接着立刻加入冰乙酸(0.07ml)，并搅拌混合物18小时。减压蒸除溶剂，并将残留物分配在10％碳酸钾水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。然后再将水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取，合并的有机相用硫酸钠干燥。然后过滤溶液并减压除去溶剂。随后将残留物用硅胶层析，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1v/v)为洗脱液，得到标题化合物(166mg)。TLC Rf＝0.25(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，9∶1v/v)。LRMS m/z＝516(m+1)+。元素分析C28H35N3O2Cl2·0.5CH2Cl2计算值C，61.23；H，4.49；N，7.52％.实测值C，61.07；H，6.18；N，8.04％.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95-11(m)，1.2-1.5(m)，1.55-1.9(m)，2.0-2.1(m)，2.25-2.3(m)，2.4-2.6(m)，2.9-3.0(m)，3.25-3.4(m)，3.6-3.7(m)，7.2-7.4(m).
实施例2-8按照实施例1中所用的类似方法，使用合适的醛(参见制备例7，8，9，36和37)和3-吗啉代氮杂环丁烷二盐酸盐(制备例13)或3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷二-三氟乙酸盐(制备例16)，制备下表中所列的具有如下通式的化合物
实施例91-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1基]乙基)哌啶
向甲磺酸酯(参见制备例24)(137mg，0.3mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入3-吗啉代氮杂环丁烷二盐酸盐(制备例13)(160mg，3mol.equiv.)，三乙胺(0.125ml，3mol.equiv.)和碳酸钾(83mg，2mol.equiv)，并将混合物加热回流4小时。冷却反应至室温，加水(2ml)，并减压除去乙腈。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，并将水相用乙酸乙酯提取(3×20ml)。随后使合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。硅胶层析所得残留物，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1-4∶1v/v)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(43mg)，Rf＝0.16(硅胶，二氯甲烷∶甲醇19∶1v/v)。LRMS m/z 502(M+1)+1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(m，6H)，2.05-2.15(m，2H)，2.25-2.4(m，4H)，2.7-2.95(m，3H)，3.3-3.6(m，5H)，3.65-3.75(m，4H)，4.35-4.5(M，1H)，7.2-7.5(m，8H).
实施例103-(3，4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(2-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]乙基)哌啶
类似于实施例9中所用的方法，利用实施例25中所制备的甲磺酸酯和3-吗啉代氮杂环丁烷二盐酸盐(制备例13)来制备这一化合物。LRMS(m/z)532(m+1)+.1HNMR(CDCl3)δ＝1.3-2.15(m，8H)，2.2-2.4(m，5H)，2.7-3.1(m，3H)，3.15-4.0(m，11H)，4.65-4.7(m，1H)，6.8-7.1(m，3H)，7.1-7.5(m，4H).
实施例113-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]乙基)-1-苯磺酰基哌啶
按照与实施例9中所述类似的方法，利用实施例45中制备的甲磺酸酯来制备这一化合物。LRMS(m/z)538(m+1)+.元素分析C26H33Cl2N3O3S·0.1CH2Cl2实测值C，57.26；H，6.01；N，7.97计算值C，57.31；H，6.11；N，7.68.1HNMR(CDCl3)δ＝1.5-1.9(m，6H)，1.95-2.1(m，1H)，2.15-2.3(m，5H)，2.7-3.0(m，5H)，3.1-3.2(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.55-3.75(m，5H)，7.2-7.3(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.5-7.65(m，3H)，7.7-7.8(m，2H).
实施例123(S)-1-环丙基乙酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]乙基)哌啶
向制备例42的化合物(0.319g，0.88mol)，3-吗啉代氮杂环丁烷二盐酸盐(0.187g，1mol.equiv.)(制备例13)和三乙胺(0.122ml，1mol.equiv.)在四氢呋喃(10ml)中的溶液内加入三乙酰基硼氢化钠(251mg，1.35mol.equiv)和冰乙酸(0.053ml，1mol.equiv.)。室温下搅拌混合物64小时。然后浓缩混合物至大约5ml，并分配在乙酸乙酯(30ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)之间。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(92∶8-9∶1 v/v)梯度溶剂作为洗脱剂，得到标题化合物(220mg)。TLC Rf＝0.2(硅胶，甲醇∶二氯甲烷8∶92v/v)。LRMS(m/z)480(m+1)+.元素分析C25H35N3Cl2O2·0.25CH2Cl2实测值C，60.78；H，7.13；N，7.31.计算值C，60.45；H，7.3；N，8.38％.1H-NMR(CDCl3)δ0.1-0.2(m，2H)，0.5-0.55(m，2H)，0.85-0.95(m，1H)，1.35-2.3(m，14H)，2.65-2.8(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.2-4.4(m，10H)，7.2-7.4(m，3H).
实施例133(S)-1-环丙基乙酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[3-{4-甲磺酰基哌嗪-1-基}氮杂环丁烷-1-基]乙基)哌啶
向制备例42化合物(0.31g，0.88mmol)、3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷二-三氟乙酸盐(0.39g，1mol.equiv.)(制备例46)和三乙胺(0.122ml，1mol equiv.)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙酰基硼氢化钠(186mg，1mol equiv.)和冰乙酸(0.053ml，1.05mol equiv.)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩反应混合物至大约3ml，并将其分配在乙酸乙酯(30ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)之间。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到一残留物，将其通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇，10∶1(v/v)为洗脱剂，得到标题化合物(375mg)。TLC Rf＝0.35(硅胶，二氯甲烷∶甲醇10∶1(v/v)).LRMS m/z＝557(m+1)+.元素分析C28H38Cl2N4O3S·0.25CH2Cl2实测值C，54.98；H，6.80；N，9.40.计算值C，54.63；；H，6.72；N，9.70％.1H-NMR(CDCl3)0.05-0.15(m，2H)，0.45-0.55(m，2H)，0.9-1.0(m，1H)，1.4-2.4(m，14H)，2.7-3.0(m，6H)，3.2-4.4(m，10H)，7.2-7.4(m，3H).
实施例143(R)-3-(3-[3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]丙基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
将制备例54的化合物(190mg，0.404mmol)，1-氨基磺酰基-4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶双三氟乙酸盐(制备例16)(542mg，3mol.equiv.)，碳酸钾(334mg，6mol.equiv.)和三乙胺(0.335ml，6mol equiv.)在乙腈(15ml)中的混合物加热回流8小时。
冷却反应至室温，加入二氯甲烷(50ml)，水(100ml)洗混合物。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到一残留物，将其进行硅胶层析，使用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1-3∶2，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(19mg)。LRMS(m/z)515(m-SO2NH2)+.1H-NMR(CDCl3)δ1.6-1.9(m，5H)，2.1-2.2(m，1H)，2.25-2.45(m，8H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，1H)，3.2-3.3(m，7H)，3.35-3.5(m，6H)，4.3-4.4(m，1H)，7.25-7.5(m，5H).
下列制备例用于说明前面实施例中所用的某些起始物质的制备。
制备例12-(3，4-二氯苯基)己-5-烯腈
0℃及氮气氛下，向氢化钠(14.8g，370.4mmol，60％矿物油分散物)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液内加入3，4-二氯苯基乙腈(68.9g，1mol.equiv.)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液，并搅拌混合物3小时。尔后加入4-溴丁-1-烯(50g，1mol equiv.)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时，然后加热至60℃反应5小时。
随后冷却反应混合物，加入水(1l)。混合物用乙酸乙酯(2×500ml)提取。合并的有机相然后用水(2×1l)洗涤，无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂。残留物随后通过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶19-1∶6，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(51.5g)。TLC Rf＝0.47(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，6∶1v/v)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.85-2.1(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.75-3.8(m，1H)，5.05-5.1(m，2H)，5.7-5.8(m，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.4-7.45(m，2H).
制备例24-氰基-4-(3，4-二氯苯基)辛-7-烯酸
0℃及氮气氛下，向制备例1化合物(50.5g，210.4mmol)的二噁烷(150ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.5g，0.06mol.equiv.)和丙烯酸乙酯(25.4ml，1.11mol.equiv.)，并搅拌混合物1小时。然后加入氢氧化钠水溶液(2N，150ml)，并在室温下搅拌混合物70分钟。
然后加入甲基叔丁基醚(300ml)，并利用2N盐酸溶液酸化混合物至pH1。尔后将溶液用甲基叔丁基醚(2×300ml)提取，合并有机液，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物(68.12g)，该产物可不必进一步纯化而直接用于下一步中。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8-2.6(m，9H)，4.9-5.0(m，2H)，5.65-5.75(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.45-7.5(m，2H).
制备例33-(丁-1-烯-4-基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
0℃及氮气氛下，向氢化铝锂(16.6g，2mol equiv.)的四氢呋喃(300ml)溶液中缓慢加入制备例2化合物(68.12g)的四氢呋喃(300ml)溶液，并搅拌反应2小时。
然后小心加入60ml水，继之加入氢氧化钠水溶液(2N，300ml)。尔后过滤混合物，固体残留物用甲基叔丁基醚(300ml)提取。然后合并有机洗涤液和滤液，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。随后利用硅胶层析所得残留物，使用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19-2∶5，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物和未环合的氨基醇混合物(19.6g)，该产物不需进一步纯化直接用于下一步中。
制备例43-(丁-1-烯-4-基)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
0℃及氮气氛下，向制备例3产物(6.02g)的二氯甲烷(70ml)溶液内加入苯甲酰氯(9.37ml，4mol.equiv.)和三乙胺(13.8ml，5mol.equiv.)，并搅拌混合物45分钟。
然后加入二氯甲烷(50ml)，将混合物用2N盐酸水溶液(2×100ml)洗涤。有机相然后用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。加入4％氢氧化钠甲醇溶液(100ml)并在室温下搅拌混合物50分钟。然后加入二氯甲烷(200ml)，将混合物用水(2×200ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得一残留物，硅胶层析，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-3∶5，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(3.37g)。TLC Rf＝0.87(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，3∶5v/v)。LRMS m/z 388(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-2.2(m，8H)，3.1-3.6(m，3H)，1.5-1.7(m，1H)，4.85-4.95(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.2-7.55(m，8H).
制备例53-(丁-1-烯-4-基)-1-环己酰基-3-( 3，4-二氯苯基)哌啶
按照和制备例4中所述相同的方法，利用环己酰氯代替苯甲酰氯来制备这一化合物。1H-NMR(CDCl3)＝1.1-1.9(m，19H)，2.05-2.15(m，1H)，2.35-2.5(m，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.65(m，1H)，4.45-4.5(m，1H)，4.8-4.9(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)7.1-7.15(m，1H)，7.3-7.4(m，2H).
制备例63-(丁-1-烯-4-基)-1-环丙酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
按照和制备例4中所述相同的方法，利用环丙酰氯代替苯甲酰氯来制备这一化合物。LRMS m/z 352(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.65-1.1(m，4H)，1.4-2.15(m，8H)，3.15-3.45(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，4.8-4.95(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.1-7.4(m，3H).
制备例71-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲酰基乙基)哌啶
在-78℃及氮气氛下，以50ml/分钟速率向制备例4化合物(3.37g，8.7mmol)的甲醇(110ml)溶液内鼓入臭氧10分钟(使用1.5A电流强度由氧产生臭氧)。尔后将电流强度降至0，并以5ml/分钟速率向反应混合物通氧10分钟。然后移去供氧装置，向反应混合物中改通氮气30分钟。随后逐滴加入二甲硫(6.4ml，14mol.equiv.)的甲醇(15ml)溶液，并在18小时内使反应温热至室温。然后减压除去溶剂，所得反应混合物分配到乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)中。分离有机层，水相部分进一步用乙酸乙酯(2×20ml)提取。然后合并有机层，使用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(3.18g)，该产物不需进一步纯化而直接使用。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-2.1(m，6H)，3.15-3.25(m，4H)，3.35-3.55(m，2H)，7.2-7.45(m，8H)，9.6(s.br.，1H).
制备例8.9按照和制备例7中所用类似的方法，分别利用制备例5和6的化合物来制备下式化合物
制备例101-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇
将二苯甲基胺(200ml，1.16mol)和表氯醇(186ml，1mol.equiv.)的甲醇(600ml)溶液在室温下搅拌5天，然后在40℃下加热2天。随后减压除去溶剂，将残留物溶于异丙醇(500ml)，并加热回流所形成的溶液6小时。然后将溶液冷却至室温并滤出沉淀物。将此固体分配在二氯甲烷(400ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(500ml)之间。水相用二氯甲烷(2×400ml)提取，合并的有机相用硫酸镁干燥。然后过滤溶液并减压除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(86g)，为晶状固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8-2.3(s，br，1H)，2.85-2.9(m，2H)，3.5-3.55(m，2H)，4.35(s，1H)，4.4-4.5(m，1H)，7.15-7.4(m，10H).
制备例111-二苯甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷
0℃及氮气氛下，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(参见制备例10)(65.9g，275.7mmol)的无水二氯甲烷(700ml)溶液内加入三乙胺(57ml，1.2mol.equiv.)。5分钟之后，加入甲磺酰氯(25.6ml，1.5mol.equiv.)，并搅拌混合物1小时。然后加入300ml水，将混合物用二氯甲烷(3×300ml)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥。然后过滤溶液并减压除去滤液中的溶剂。残留物通过硅胶层析，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶49，体积比)为洗脱剂，得到标题化合物(73.4g)，为一固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.95(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.6-3.65(m，2H)，4.4(s，1H)，5.05-5.15(m，1H)，7.15-7.4(m，10H).
制备例121-二苯甲基-3-吗啉代氮杂环丁烷
将1-二苯甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(参见制备例11)(24.46g，7.72mmol)，碳酸钾(32g，3mol.equiv.)和吗啉(7.34ml，1.09mol.equiv.)在乙腈(200ml)中的溶液加热回流4小时。然后冷却溶液至室温，加入50ml水，并减压浓缩所得混合物。将残留物分配在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之间，分离有机相并水洗(2×400ml)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压除去滤液中的溶剂。然后将残留物通过硅胶层析，使用己烷∶乙醚(1∶1，体积比)为洗脱剂，得到标题化合物(16.5g)。1HNMR(CDCl3δ＝2.25-2.3(m，4H)，2.85-3.05(m，3H)，3.35-3.4(m，2H)，3.7-3.75(m，4H)，4.45(s，1H)，7.15-7.45(m，10H).
制备例133-吗啉代氮杂环丁烷二盐酸盐
将1-二苯甲基-3-吗啉代氮杂环丁烷(参见制备例12)(18.6g，60.4mmol)，氢氧化钯(2g)，乙醇(200ml)和1N盐酸水溶液(52ml)的混合物在345kPa(50p.s.i.)氢气压下搅拌3天。然后滤除催化剂并蒸发滤液至干。向残留物中加入二氯甲烷(100ml)并加以研制，得到一固体，用甲醇重结晶，得到标题化合物(10.2g)，为结晶固体。LRMS m/z 179(m+1)+.(注类似地，采用1摩尔当量氯化氢可以制得单盐酸盐，此盐在某些反应中代替二盐酸盐使用)。
制备例141-(叔丁氧基羰基)-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
加热哌嗪(149.2g，8mol.equiv.)至熔融，然后加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(参见国际专利申请公开WO93/19059)(54.5g，217mmol)。将混合物在115℃下加热4小时。然后冷却反应并减压除去过量哌嗪。残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，其中使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，体积比)为洗脱剂，得到标题化合物(51g)。LRMS m/z＝242(m+1)+.1H-NMR(CDCL3)δ＝1.4(m，9H)，2.5-2.6(m，4H)，3.1-3.25(m，5H)，3.7-3.8(m，2H)，3.9-3.95(m，2H)，4.6(br.s，1H).
制备例153-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷
将制备例14化合物(50g，132.6mmol)和磺酰胺(88g，6.9mol.euqiv.)的1，4-二噁烷(1300ml)溶液加热回流55小时。冷却溶液并减压除去溶剂。残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，体积比)为洗脱剂，得到标题化合物(50g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，2.4-2.5(m，4H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.3(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，3.85-3.9(m，2H)，4.3(br，s，2H).
制备例163-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷双(三氟乙酸盐)
0℃及氮气氛下，向制备例15化合物(364mg，1.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(3ml，35mol.equiv.)，并在2小时内温热反应混合物至室温。然后减压除去溶剂，并将残留物与二氯甲烷(3×10ml)共沸。所得油用乙醚研制，得到标题化合物(379mg)，该产物不必进一步纯化而直接使用。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.4-2.6(m，4H)，2.95-3.15(m，4H)，3.35-3.5(m，1H)，3.8-4.1(m，4H)，6.6-6.8(m，2H)，8.6-8.85(m，3H).
制备例172-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈
0℃及氮气氛下，向60％w/w氢化钠的油分散物(19.24g，1.05mol.equiv.)在四氢呋喃(450ml)中的溶液内滴加入3，4-二氯苯基乙腈(89.5g，1mol.equiv.)的无水四氢呋喃(450ml)溶液，历时20分钟。进一步反应30分钟之后，再加入2-溴亚乙基四氢吡喃(100g，1mol.equiv.)的四氢呋喃(100ml)溶液，使反应混合物温热至室温并搅拌14小时。加入30％氯化铵水溶液(500ml)，混合物用乙醚(2×400ml)提取。合并有机层并水洗(2×400ml)，硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。然后通过硅胶层析所得残留物，使用乙醚∶己烷(1∶9-1∶1，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(51g)。TLC Rf＝0.55(硅胶，甲基叔丁基醚∶己烷，1∶1，体积比)。LRMS m/z＝333(m+NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.9(m，6H)，2.05-2.3(m，2H)，2.4-2.65(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.5-4.6(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.25-7.5(m，2H).
制备例184-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(四氢吡喃-2-基氧基)己酸乙酯
-78℃及氮气氛下，向二异丙胺(15ml，0.77mol.equiv.)的四氢呋喃(80ml)溶液内加入正丁基锂(77.3ml 2.5M己烷溶液，1.4mol.equiv.)，然后在2小时内温热溶液至室温。随后将溶液冷却至-78℃，并缓慢加入制备例17化合物(43.9g，138mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液。然后在2小时内将所得溶液缓慢温热至室温。再将溶液冷却至-78℃，逐滴加入3-溴丙酸乙酯(22.36ml，1.3mol.euqiv.)的四氢呋喃(70ml)溶液。接着再加入碘化四正丁铵(50g，1mol.equiv.)，温热反应至室温并搅拌14小时。然后加入400ml水和400ml盐水，并用乙酸乙酯(2×500ml)提取混合物。合并的有机层用水(2×300ml)洗涤，硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。硅胶层析，使用乙醚∶己烷(1∶1，体积比)为洗脱剂，得到标题化合物(35g)。TLC Rf＝0.30(硅胶，乙醚∶己烷，1∶1，体积比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.35-1.8(m，6H)，2.0-2.55(m，6H)，3.3-3.45(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.4-4.5(m，1H)，7.2-7.55(m，3H).
制备例195-(3，4-二氯苯基)-5-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)-2(1H)-哌啶酮
将制备例18化合物(18.7g，45.2mmol)溶于充氨的乙醇饱和溶液(500ml)[其中含3.5g阮内镍]。混合物在氢气氛下搅拌7小时。然后滤除催化剂，减压除去乙醇，残留物通过硅胶层析，首先使用乙醚，随后使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)混合物为洗脱剂，得到标题化合物(10.4g)。TLC Rf＝0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。LRMS m/z＝372(m+1)+1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，5H)，2.3-2.45(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.35-3.85(m，4H)，4.35-4.4(m，1H)，6.05)，(s，br.，1H)，7.15-7.45(m，3H).
制备例20和213-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶(制备例20)和3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)哌啶(制备例21)
0℃及氮气氛下，向5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)-2-(1H)-哌啶酮(制备例19)(1.75g，4.7mmol)的四氢呋喃溶液中逐滴加入硼烷-二甲硫复合物溶液(2.36ml，5mol.equiv.，10M溶液)。然后缓慢温热溶液至室温，尔后再加热回流2小时。冷却溶液至室温，然后减压除去溶剂。随后将残留物分配在二氯甲烷(30ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)之间。水相进一步用二氯甲烷(30ml)提取，并使用无水硫酸镁干燥合并的有机相。然后将溶液过滤并减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)混合物为洗脱剂，先得到硼烷-二甲硫复合物形式的醇(20)，随后得到保护的醇(20)(132mg)。将含(20)的硼烷复合物的部分减压蒸发，残留物溶于甲醇(10ml)和2N盐酸水溶液(10ml)，并加热回流混合物1小时。然后将溶液冷却至室温，并减压除去溶剂，得到标题醇(20)(424mg)。化合物(20)的光谱数据为LRMS m/z 274(M+1)+；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-2.0(m，6H)，2.3(s，br.，2H)，2.7-2.8(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.1(s，br.，2H)，3.35-3.55(m，2H)，7.1-7.2(m，1H)，7.35-7.4(m，2H).化合物(21)的光谱数据为LRMS m/z 358(M+1)+；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-2.1(m，12H)，2.8-3.6(m，8H)，3.65-3.85(m，1H)，4.35(s，br.，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.35-7.5(m，2H).
制备例221-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶
0℃及氮气氛下，向制备例20化合物(150mg，0.55mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.114ml，1.5mol.equiv.)和苯甲酰氯(0.076ml，1.2mol.equiv.)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入水(30ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)，混合物用二氯甲烷(3×40ml)提取。使用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(187mg)，该产物不必进一步纯化而直接使用。TLC Rf＝0.34(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，19∶1(v/v))。LRMS 378 m/z(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-2.3(m，7H)，3.25-4.3(m，6H)，7.15-7.6(m，8H).
制备例231-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶
按照和制备例22中所用类似的方法，使用制备例20中所制得的化合物，并用2-甲氧基苯甲酰氯替代苯甲酰氯来制备这一化合物。所得化合物通过柱色谱纯化(硅胶，梯度洗脱，二氯甲烷∶甲醇(49∶1-24∶1，体积比))。LRMS 410 m/z(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-2.2(m，8H)，3.1-4.5(m，8H)，6.8-7.1(m，2H)，7.2-7.55(m，5H).
制备例24
1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶
氮气氛下，向制备例22化合物(170mg，0.45mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三乙胺(0.094ml，1.5mol.equiv.)，并将溶液冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.042ml，1.2mol.equiv.)，并搅拌混合物1小时。加入20ml水，水相用二氯甲烷(20ml)提取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。然后硅胶层析所得残留物，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(145mg)。TLC Rf＝0.39(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，19∶1体积比)。LRMS 456 m/z(m+1)+.1H-NMR CDCl3)δ＝1.65(s，br.，1H)，1.9-2.0(m，2H)，2.1(s，br.，2H)，2.9(s，br.，2H)，3.35(s，br.，2H)，3.6-3.75(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1(s，br.，1H)，4.3(s，br.，1H)，7.3-7.5(m，8H).
制备例251-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶
按照与制备例24中所用类似的方法，使用制备例23中描述的化合物来制备这一化合物。LRMS 486 m/z(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-2.4(m，6H)，2.9-4.6(m，12H)，6.75-7.6(7H).
制备例271-(苯磺酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-([四氢吡喃-2-基氧基]乙基)哌啶
0℃及氮气氛下，向制备例21化合物(123mg，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.06ml，1.5mol.equiv.)和苯磺酰氯(0.07ml，1.2mol.equiv.)，并搅拌反应1小时。然后加入水(10ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)，混合物用二氯甲烷(3×10ml)提取。使用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压除去溶剂，得到树胶状物，硅胶层析，使用二氯甲烷为洗脱剂，得到标题化合物(131mg)。TLC Rf＝0.92(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，19∶1(v/v))。LRMS m/z 515(m+NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-2.05(m，12H)，2.55-2.65(m，2H)，2.95-3.1(m，1H)，3.3-3.55(m，3H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.05(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，7.3-7.8(m，8H).
制备例281-(苯磺酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶
室温下，向氯化氢的甲醇饱和溶液(5ml)中加入制备例27化合物(125mg)，并室温搅拌混合物2小时。然后减压除去溶剂。接着加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)，并将水相用乙酸乙酯(3×30ml)提取。然后将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，得到标题化合物(155mg)，该产物无需进一步纯化而直接使用。TLC Rf＝0.45(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，19∶1体积比)。LRMS m/z 414(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-2.5(m，12H)，2.55-2.65(m，2H)，2.95-3.1(m，1H)，3.3-3.55(m，3H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.05(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，7.3-7.8(m，8H).
制备例293-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯
-78℃及氮气氛下，向二异丙胺(25.9ml，1mol.equiv.)的四氢呋喃(200ml)中加入正丁基锂(73.9ml 2.5M溶液，1mol.equiv.)。在2小时内温热溶液至室温。然后加入2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈(制备例17)958g，158mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液，并搅拌所得溶液1小时。接着加入2-溴乙酸乙酯(20.5ml，1mol.equiv.)的四氢呋喃(50ml)溶液，并加热回流反应2小时。加入10ml水，然后减压浓缩溶液。接着再加入300ml水和300ml盐水，混合物用乙酸乙酯(2×300ml)提取。合并的有机层用水(2×300ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。硅胶层析，使用乙醚∶己烷(4∶1-1∶1体积比)作为梯度洗脱剂进行洗脱，得到标题化合物。LRMS m/z 417(m+NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85-0.9(m，1H)，1.1-1.75(m，10H)，2.1-2.3(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.95-3.3(m，2H)，3.4-3.55(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.45(s，br.，1H)，7.3-7.55(m，3H).
制备例304-(3，4-二氯苯基)-4-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)-2(1H)-吡咯烷酮
将制备例29化合物(9.0g，22.5mmol)溶于含有阮内镍(1.0g)的饱和充氨乙醇溶液(100ml)中。混合物在345kPa(50p.s.i.)氢气压下于50℃搅拌2小时，然后在氢气氛下放置14小时。随后再加入一份阮内镍(0.2g)，并将反应混合物在345kPa(50p.s.i.)下于50℃下进一步搅拌3小时。滤除催化剂，减压除去乙醇，残留物进行硅胶层析，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9体积比)溶剂混合物梯度洗脱，得到标题化合物(6.0g)。LRMS m/z 358(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.8(m，6H)，2.05-2.2(m，2H)，2.7-2.75(m，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.55-3.7(m，4H)，4.4(s，br.，1H)，5.9(s，br.，1H)，7.0-7.05(m，1H)，7.25-7.4(m，2H).
制备例313-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)吡咯烷
0℃及氮气氛下，向氢化铝锂(100mg，2mol.equiv.)的无水乙醚(20ml)溶液中加入制备例30化合物(0.5g，1.4mmol)的乙醚(20ml)溶液，并搅拌混合物24小时。然后再加入一份氢化铝锂(50mg，1mol.equiv.)，并进一步搅拌反应2小时。加入水(0.1ml)，接着再加入15％氢氧化钠水溶液(0.1ml)和水(0.3ml)。滤除固体。然后减压浓缩滤液，得到一油状物，硅胶层析，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶5∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(200mg)。TLC Rf＝0.42(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氨90∶9∶1，体积比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.85(m，6H)，1.9-2.25(m，6H)，2.95-3.2(m，4H)，3.2-3.65(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，7.1-7.4(m，3H).
制备例321-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)吡咯烷
向制备例31化合物(1.4g，4.06mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.57ml，1mol.equiv.)。然后冷却溶液至0℃，滴加入苯甲酰氯(0.47ml，1mol.equiv.)并在0℃下搅拌此溶液30分钟，然后在室温下搅拌1小时。粗反应混合物用水(50ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到一油状物，硅胶层析，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，体积比)溶剂混合物梯度洗脱，得到标题化合物(1.5g)。LRMS m/z 448(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-2.4(m，10H)，3.0-4.4(m，9H)，6.9-7.6(m，8H).
制备例331-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-[四氢吡喃-2-基氧基]乙基)吡咯烷
按照和制备例32中所用类似的方法，使用制备例31中所制的化合物，并用2-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯来制备这一化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-2.25(m，10H)，3.05-4.45(m，11H)，6.9-7.45(m，7H).
制备例341-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷
将制备例32化合物(1.5g，3.34mmol)在氯化氢饱和的甲醇(50ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化而直接使用。TLC Rf＝0.61(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，9∶1体积比)。LRMS m/z 364(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.9-2.4(m，br.，4H)，3.3-4.1(m，br.，6H)，5.5-5.9(m，br.，2H)，7.0-7.6(m，br.，7H).
制备例35
采用制备例33中所制备的化合物，通过与制备例34中所用类似的方法来制备这一化合物。LRMS m/z 394(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.85-2.3(m，4H)，3.15-3.65(m，4H)，3.8-4.0(m，6H)，6.9-7.45(m，7H).
制备例361-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(甲酰基甲基)吡咯烷
-78℃及氮气氛下，向草酰氯(0.13ml，1.1mol.equiv.)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二甲亚砜(0.23ml，2.4mol.equiv.)，并将此溶液在-78℃下搅拌45分钟。加入制备例34化合物(0.5g，1.37mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，并将反应在-78℃下搅拌1.75小时。然后加入三乙胺(0.95ml，5mol.equiv.)，温热反应至室温，并搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶液过滤，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶色谱纯化，所用乙酸乙酯∶甲醇(19∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(300mg)。LRMS m/z(m+1)+1H-NMR(CDCl3)δ＝2.25-2.45(m)，2.65-2.9(m)，3.4-4.1(m)，9.45-9.6(m).
制备例371-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(甲酰基甲基)吡咯烷
采用制备例35中所制的化合物，通过制备例36中所用的类似方法来制备这一化合物。LRMS m/z 392(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15-2.35(m，2H)，2.7-2.95(m，2H)，3.15-3.7(m，3H)，3.75-3.9(m，3H)，3.95-4.1(m，1H)，6.9-7.5(m，7H)，9.45-9.55(m，1H).
制备例384(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)戊-1-酸
5℃及氮气氛下，向1.0M六甲基二硅胺锂的四氢呋喃溶液(4.69l)中滴加入3，4-二氯苯基乙腈(750g，4.28mol)的四氢呋喃(750ml)溶液，历时45分钟。搅拌反应2小时。再冷却反应至5℃，在50分钟内逐滴加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环(782g)的四氢呋喃(780ml)溶液。分批加入碘化四正丁铵(75g)，并将混合物温热至室温，然后搅拌14小时。随后再冷却反应5℃，再滴加入六甲基二硅胺锂溶液(1.0M，4.69l)。在室温下搅拌混合物5小时。尔后再冷却溶液至5℃，并滴加入3-溴丙酸乙酯(840.5g)的四氢呋喃(840ml)溶液，历时50分钟。搅拌反应14小时，然后将反应混合物冷却至5℃，加入1.5M氢氧化钠水溶液(4.25l，含255g氢氧化钠)，混合物用乙酸乙酯(2×3l)提取。合并的有机物用水(2×5l)洗涤。合并水相并用5N盐酸水溶液酸化至pH1，然后用乙酸乙酯(2×3l)提取。
减压浓缩合并的有机提取液至大约3ml/g浓度(基于产物的理论收率)。然后加入二氯甲烷(50ml)，所得溶液用100ml水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(390mg)，该产物无需进一步纯化而直接使用。TLC Rf＝0.289(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，2∶3体积比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-4.4(m，17H)，7.25-7.55(m.8H).
随后以相同规模重复上面实验步骤。
合并这两次反应的有机溶液，向其中加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(1.13kg)，并搅拌混合物14小时。然后将所得浓稠浆液在冰浴冷却下搅拌2小时，过滤，所得固体用乙酸乙酯(2×1l)洗涤，然后在35℃下减压干燥，得到1.85kg物质。取部分此物质(1.34kg)溶于丁酮(2l)和水(503ml)的混合物中，然后加热回流。再加入一份丁酮(4.7l)，并使溶液缓慢冷却至室温过夜。滤出所得固体，用丁酮(2×1l)洗涤，然后在35℃下减压干燥10小时，得到563g产物(93.8％e.e.)。进一步用丁酮/水重结晶，得到标题化合物，为(s)-(-)-α-甲基苄胺盐，99.8％e.e。在搅拌下，向此盐在乙酸乙酯和水中的溶液中加入5N盐酸水溶液，至pH为1。进一步搅拌混合物30分钟，分层，水相用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水洗涤，并减压蒸除溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05-2.35(m，4H)，2.4-2.65(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.75-4.85(m，1H)，7.25-7.55(m，3H)，9.9(s，br.，1H，acid).
制备例395(S)-5-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-2(1H)-哌啶酮
向制备例38化合物(13.5g，39.22mmol)的冰乙酸(130ml)溶液甲加入氧化铂(1.21g)，在414kPa(60psi)氢气压下室温搅拌17小时。滤除催化剂，再加入一份氧化铂(1.21g)。反应混合物然后在414kPa(60psi)氢气压下室温搅拌48小时。滤除催化剂并减压浓缩所得溶液。残留物溶于乙酸乙酯(80ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×75ml)洗涤。然后分离有机相并减压除去溶剂。所得固体在己烷(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中于0℃下搅拌2小时，然后过滤，得到标题化合物(8.15g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.85-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.4(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.8-3.9(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，6.15(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)ppm.
制备例403(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)哌啶
氮气氛下，分三次向搅拌着的氢化铝锂(12.7ml，1M四氢呋喃溶液，2.1mol.equiv.)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入2g(6.06mmol)(制备例39)的5(S)-5-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-2(1H)哌啶酮，并加热回流所得混合物16小时。
在20分钟内滴加入0.48ml水，接着加入氢氧化钠水溶液(0.48ml，15％溶液w/w)。5分钟之后，加入水(2×0.48ml)，并搅拌混合物30分钟。
过滤混合物，减压除去滤液中的溶剂，所得残留物分配在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间。有机层用无水硫酸镁干燥，得到一油状物，然后通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物(1.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.5(m，1H)，1.55-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，1H)，1.95-2.0(m，2H)，2.05-2.1(m，1H)，2.3(s，br.，1H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.3-3.35(m，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，2H).
制备例413(S)-1-环丙基乙酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲基)哌啶
在室温及氮气氛下，向制备例40化合物(0.65g，2.06mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入环丙基乙酸(206mg，1mol.equiv.)，N-甲基吗啉(0.23ml，1mol.equiv.)，1-羟基苯并三唑水合物(0.316g，1mol.equiv.)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.546g，1.4mol.equiv.)。将混合物搅拌16小时。然后将混合物倾入到乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤溶液，减压除去溶剂，并将残留物通过硅胶层析，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(0.7g)。TLC Rf 0.25(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶1，体积比)。LRMS m/z＝398(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05-0.2(m，2H)，0.4-0.5(m，2H)，0.85-0.95(m，1H)，1.35-2.4(m，8H)，3.1-4.2(m，9H)，4.7-4.75(m，1H)，7.2-7.5(m，3H).
制备例423(S)-1-环丙基乙酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-甲酰基甲基哌啶
向制备例41化合物(0.7g，1.76mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入盐酸(10ml，5N溶液)，并将混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物分配在乙酸乙酯(30ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)之间。有机相用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.62g)，该化合物无需进一步纯化而使用。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1-0.2(m，2H)，0.5-0.6(m，2H)，0.9-1.0(m，1H)，1.6-2.3(m，6H)，2.65-2.7(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.8，(d，1H)，4.05(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，9.5(s，1H).
制备例431-叔丁氧基羰基-3-(1-哌嗪基)氮杂环丁烷
融化哌嗪(23.69g，8mol.equiv.)，加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(参见国际专利申请公开WO93/19059)(8.64g，34.4mmol)。然后在氮气氛下将混合物在120℃下搅拌15小时。冷却反应混合物至室温，并减压除去过量哌嗪。然后硅胶层析所得残留物，梯度洗脱(甲醇∶二氯甲烷，1∶19-1∶4，体积比)，得到标题化合物(6.32g)。LRMS m/z＝242(m+1)+.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.35(s，9H)，2.4-2.5(m，4H)，3.0-3.1(m，5H)，3.2-4.2(m，br.，5H).
制备例441-(叔丁氧基羰基)-3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷
向制备例43化合物(8.06g，21.3mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入三乙胺(13.4ml)。将溶液保持在氮气氛下冷却至0℃。滴加入甲磺酰氯(5.25ml，7.77g，3mol.equiv.)，历时30分钟。在2.5小时内使反应温热至室温，然后进一步搅拌18小时。反应混合物用水(3×50ml)和盐水(2×30ml)依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。然后过滤混合物并减压除去滤液中的溶剂。硅胶层析所得残留物，使用浓氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶89，体积比)洗脱。从此层析步骤得到的产物然后再次进行硅胶柱层析，使用甲醇∶乙酸乙酯(1∶10，体积比)洗脱，得到标题化合物(0.9g)。TLC Rf＝0.6(硅胶，浓氨水溶液；甲醇∶二氯甲烷，1∶10∶89，体积比)。LRMS m/z＝320(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，9H)，2.45(t，4H)，3.8(s，3H)，3.1-3.2(m，1H).3.2-3.3(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，3.9-4.0(m，2H).
制备例453-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-1-苯磺酰基哌啶
0℃及氮气氛下，向制备例28化合物(109mg，0.29mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液内加入甲磺酰氯(0.026ml，1.2mol.equiv.)。接着在室温下搅拌反应混合物1小时。然后加入水(30ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)，并将混合物用二氯甲烷(3×40ml)提取。合成的有机相然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(106mg)，为一树胶物，该产物无需进一步纯化而使用。TLC Rf＝0.89(硅胶，甲醇∶二氯甲烷1∶19 v/v)制备例463-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷双-三氟乙酸盐
0℃及氮气氛下，向制备例44化合物(1.4g，5.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加入三氟乙酸(5ml)。然后温热混合物至室温并搅拌1小时。减压浓缩混合物，所得树胶物用乙醚洗涤，然后与乙醚一同研制，得到标题化合物。LRMS m/z 220(m+1)+.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.4-2.5(m，2H)，2.9(s，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.3-3.5(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，8.7-8.9(m，3H).
制备例472-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯腈
室温下，向搅拌着的3，4-二氯苯基乙腈(800g，4.3mol)的环己烷(16L)溶液中小心加入氢氧化钠水溶液(1600g氢氧化钠/8L水)。氢氧化钠的加入导致反应温度升至50℃。然后加入烯丙基溴(572g，1.1mol.equiv.)和氯化四正丁铵水合物(40g，0.03mol.equiv.)，并在50℃下搅拌反应1小时。除去水相，用水(10L)洗有机层。随后将有机相通过硅胶(1kg)减压过滤，得到黄色过滤溶液。减压除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(960g)，为一油状物，纯度70％，该产物无需任何进一步纯化而之直接使用。TLC Rf＝0.71(硅胶，乙醚∶己烷，1∶1，体积比)LRMS m/z＝226(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.6-2.75(m，2H)，3.85(t，1H)，5.1-5.25(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H).
制备例484-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸
-10℃及氮气氛下，向搅拌着的60％w/w氢化钠油分散体(231g)在四氢呋喃(17L)中的悬浮液内滴加入3-溴丙酸(806.5g)的四氢呋喃(6L)溶液，历时3小时。在22小时内温热反应至室温。然后将然后再冷却至-10℃。与此同时，在-10℃及氮气氛下，向搅拌着的60％w/w氢化钠油分散体(221g)在四氢呋喃(2.5L)中的四氢呋喃悬浮液(2.5L)内加入制备例47化合物(1633.5g)的四氢呋喃(2.5L)溶液，历时2小时。加完之后，在8小时内将这一另外反应物温热至室温。然后冷却反应至-10℃，通过套管加到上述3-溴丙酸钠盐混合物中，历时3小时。将反应混合物在50℃加热5小时。然后冷却反应，倾入水(8L)中，利用碳酸氢钠水溶液碱化至pH 9.3。此混合物用二氯甲烷(5×2.5L)洗涤，水相部分用浓盐酸酸化至pH 1.0。水溶液用二氯甲烷(4×2.5L)提取，接着合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到黄色油状物。随后将此油状物与己烷(1.5L)一同研制，得到标题化合物，为奶油色固体(153.3g)，该产物无需任何进一步纯化而直接使用。TLC Rf＝0.42(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)LRMS m/z＝316(m+NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15-2.8(m，6H)，5.1-5.25(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.
制备例494(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐向制备例48化合物(16g)的乙酸乙酯(50ml)中加入R-(+)-1-(1-萘基)乙胺(4.8g)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后减压除去溶剂，得到一树胶物。将此树胶物部分溶于己烷∶二乙醚(4∶1，体积比，150ml)中，刮涂烧瓶的另一侧以诱导结晶。滤出所形成的白色固体，并用乙酸乙酯结晶三次，得到标题化合物(4.9g)。m.p.153-154℃.
(c＝0.0012).1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(d，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.25-2.5(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，3.8-4.1(s，br，3H)，5.0-5.2(m，3H)，5.5-5.7(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H).
制备例504(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸向搅拌着的制备例49化合物(5.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液内加入1N盐酸水溶液(100ml)。然后除去水层，有机相部分用1N盐酸水溶液(70ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发滤液至干，得到标题化合物(3.6g)。LRMS m/z＝316(m+NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15-2.8(m，6H)，5.1-5.25(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.2.7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H).
制备例513(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-烯丙基哌啶
0℃及氮气氛下，向氢化铝锂(867mg，2mol.equiv.)的四氢呋喃(30ml)混合物中滴加入4(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸(3.4g，11.41mol)(制备例50)的四氢呋喃(30ml)溶液。搅拌混合物两小时。小心加入水(20ml)，接着加入氢氧化钠水溶液(2×20ml)。滤出固体，滤饼用叔丁基甲基醚(100ml)洗涤。然后将有机相用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用梯度洗脱剂(98∶2，19∶1，9∶1乙酸乙酯∶甲醇，体积比)，得到含有(S)-4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-庚-6-烯-1-醇(b)杂质的标题化合物(a)(2.55g)，该产物无需进一步纯化而使用。LRMS m/z 270(m+1)+.
制备例523(S)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-烯丙基哌啶
0℃及氮气氛下，向制备例51产物(2.55g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三乙胺(3.9ml)和苯甲酰氯(1.43ml)。将混合物搅拌15分钟。
加入二氯甲烷(50ml)，然后用盐酸(2N，2×200ml)洗涤溶液，并将有机相用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压除去溶剂，得到一残留物，硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1-1∶4，体积比)溶剂梯度洗脱。
然后将这一产物(2.02g)与2％氢氧化钠甲醇溶液(60ml)一同搅拌1小时。加入二氯甲烷(60ml)，水(100ml)洗混合物，并将有机相用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压除去溶剂，得到一残留物，硅胶层析，使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1-2∶3，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(1.24g).LRMS m/z 374(m+1)+.TLC Rf＝0.59(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，1∶1体积比).1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.7(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，3.2-3.8(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，4.9-5.1(m，2H)，5.4-5.5(m，1H)，7.2-7.6(m，8H).
制备例533(S)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶
向9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(22.06ml，0.5M四氢呋喃溶液)中加入制备例52化合物(825mg，2.21mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。混合物在室温下搅拌90分钟。然后加入氢氧化钠水溶液(3.7ml，3M溶液)和乙醇(7ml)，并将混合物用冰浴冷却。随后逐滴加入过氧化氢(3.7ml，30％w/w水溶液)，并搅拌溶液1小时。
加入乙酸乙酯(50ml)，所得溶液用水(2×50ml)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(20ml)，所得溶液用冰浴冷却。加入三乙胺(1.5ml，5mol.equiv.)和苯甲酰氯(0.65ml，2.5mol.equiv.)，并搅拌混合物40分钟。
加入二氯甲烷(50ml)，并将混合物用盐酸水溶液(2×50ml，2M溶液)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。
将残留物与4％氢氧化钠甲醇溶液(50ml)一同搅拌1小时。加入二氯甲烷(60ml)，混合物用水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压除去溶剂，得到一残留物，硅胶层析，使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶3，体积比)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(320mg)。LRMS m/z＝392(m+1)+.TLC Rf＝0.22(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，2∶3体积比)。1H-NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(m，1H)，1.4-1.55(m，2H)，1.6-1.95(m，6H)，2.1-2.2(m，1H)，3.3-3.85(m，4H)，4.25-4.35(m，1H)，7.25-7.5(m，8H).
制备例543(R)-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯丙基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶
氮气氛下，用冰浴冷却制备例53化合物(320mg，0.82mol)的二氯甲烷(10ml)溶液，加入三乙胺(0.34ml，3mol.equiv.)和甲磺酰氯(0.096ml，1.5mol.equiv.)。搅拌混合物15分钟。
然后加入二氯甲烷(50ml)，所得溶液用水(100ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(390mg)，该化合物无需进一步纯化而直接使用。TLC Rf＝0.28(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，2∶3，体积比)。1H-NMR(CDCl3)δ1.25-4.4(m，17H)，7.25-7.55(m，8H).药理学数据按照第27页所描述的方法，测试实施例2化合物的NK3活性，得到的pIC50值为8.4。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述烷基被氟、-COOH、-COO(C1-C4)烷基、C3-C7环烷基、金刚烷基、芳基或het1任选取代，并且所述C3-C7环烷基被1或2个各自独立地选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氟、氟代(C1-C4)烷基和氟代(C1-C4)烷氧基的取代基任选取代；A为CO或SO2；R1为苯基，苄基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们各自都可被1或2个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基任选取代；R2为-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式基团
R3和R4各自独立地选自H和被羟基、C1-C4烷氧基、-S(O)p(C1-C4烷基)、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或het2任选取代的C1-C4烷基；R5和R6各自独立地选自H，C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基被氟任选取代；R7为H，C1-C4烷基，羟基，氟代(C1-C4烷基)或苯基，所述苯基任选被1或2个各自独立选自C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氟代(C1-C4)烷氧基取代；R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基或C2-C5烷酰氧基；R9为-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基团
X为C1-C4亚烷基；X1为直接连键或C1-C6亚烷基；X2为直接连键，CO，SO2或NR5CO；W为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁烷-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并噁唑-2-基)，CHR9，O，S(O)p，NR5，N(C3-C7-环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)，
NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；W1为亚甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮杂环丁烷-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9；W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；m为0，1或2；当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n则为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为1，2，3或4；R、R2、R9和W定义中所使用的“芳基”是指萘基或苯基，它们各自被C1-C4烷基、卤素、-OR5、氟代(C1-C4)烷基、C2-C5链烷酰基、-CONR5R6、-SO2NR5R6或苯基任选取代；R定义中所使用的“het1”是指噻吩基或包含1或2个氮杂原子或包含一个氮杂原子和一个氧或硫杂原子的5-或6-元杂芳基，它们各自被1或2个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氟代(C1-C4烷基)和氟代(C1-C4烷氧基)的取代基任选取代；R3和R4定义中所使用的“het2”是指包含1或2个各自独立选自氮，氧和S(O)p的杂原子的4-至7-元非芳族杂环基，所述基团被1或2个各自独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氟代(C1-C4)烷基的取代基任选地C-取代，而且所述环氮杂原子任选地带有H，C1-C4烷基、C2-C5链烷酰基、-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；和R2定义中所使用的“het3”是指含有1-4个氮杂原子的任选苯并稠合的、经N连接的5-元环杂芳基，该基团，包括苯并稠合部分，可被1或2个独立地选自C1-C4烷基、氟和氟代(C1-C4)烷基的取代基任选取代。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中R为芳基，任选被氟取代的C3-C7环烷基或被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基。
3.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中A为CO。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R1为被1或2个卤素取代基任选取代的苯基。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R2为-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，het3或下式基团
其中R3和R4各自独立地选自C1-C4烷基和被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6各自独立地选自H、任选被氟取代的C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟基或C2-C5烷酰氧基，W为亚甲基，CH(OH)，CHF，CO，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并噁唑-2-基)，CHNR5R6，CHNR5COR5，CHNR5(SO2C1-C4烷基)，CHNR5COO(C1-C4烷基)，O，S(O)p，NR5，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，以及p为0，1或2。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中X为亚乙基或亚丙基。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中X1为直接连键。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R2为下式基团；
X2为直接连键，以及R5，R6，R7，W和n的定义同权利要求5。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中m为0或1。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，所述化合物或盐具有式(IA)所示的立体化学
11.根据前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中(i)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(ii)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(iii)R为环己基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(iv)R为环己基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(v)R为环丙基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(vi)R为环丙基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，X为亚丙基，X1为直接连键以及m为1；(vii)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为0；(viii)R为2-甲氧基苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为0；(ix)R为苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(x)R为2-甲氧基苯基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(xi)R为苯基，A为SO2，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(xii)R为环丙基甲基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1；(xiiii)R为环丙基甲基，A为CO，R1为3，4-二氯苯基，R2为4-甲磺酰基哌嗪-1-基，X为亚乙基，X1为直接连键以及m为1。
12.药物组合物，该组合物包括前述权利要求中任一项的化合物或盐，以及可药用的稀释剂或载体。
13.用作药物的权利要求1-11中任一项的化合物或盐、或权利要求12的其组合物。
14.权利要求1-11中任一项的化合物或盐，或权利要求12的其组合物在制备通过对作用在人神经激肽-1(NK1)、人神经激肽-2(NK2)或人神经激肽-3(NK3)受体，或同时作用在其中两个或多个受体上的速激肽产生拮抗作用来治疗疾病的药物中的应用。
15.权利要求14的应用，其中所述疾病为炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。
16.通过对作用在人神经激肽-1(NK1)、人神经激肽-2(NK2)或人神经激肽-3(NK3)受体，或同时作用在其中两个或多个受体上的速激肽产生拮抗作用来治疗人类疾病的治疗方法，该方法包括用有效量权利要求1-11中任一项的化合物或盐，或权利要求12的其组合物来治疗所述患者。
17.权利要求16的方法，其中所述疾病为炎症性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎症性肠病，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁症，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能性大肠疾病，过敏性大肠综合症，胃食管反流，大便失禁，结肠炎或Crohn病，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或膀胱炎，肺病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏性疾病如常青藤中毒，外周神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。
18.下面各式化合物
其中R，A，R1和m的定义同权利要求1；
其中R，A，R1，m，X1和R2的定义同权利要求1；
其中R1，m，X，X1和R2的定义同权利要求1；
其中X，R，A，R1和m的定义同权利要求1，且Z3为离去基团，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基；
其中R10为下式基团-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)Z4N-，
，分别地，R9A为-NZ4R5，WA为NZ4或CHNZ4R5，W1A为CHNZ4R5，W2A为W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X，X1，X2，R，A，R1，R4，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物，且Z4为保护基，如叔丁氧羰基
其中Z5为适宜保护基，如乙酰基或四氢吡喃-2-基，并且X，X1，R，A，R1和m的定义同上面权利要求1中所述；
其中X，R，A，R1和m的定义同上面权利要求1所述，且Z7为离去基团，如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基；
其中X，R，A，R1和m的定义同权利要求1；
其中R12为；
其中WB和W1B为CHZ8，W2B为W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8为适宜保护基(如卤素，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)，以及X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同权利要求1；
其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同权利要求1，且Z9为离去基团(如卤素，甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)；或
其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同权利要求1，且Z9的定义同上面(j)部分。
19.制备权利要求1-11中任一项的化合物或盐的方法，该方法包括(a)其中X为(C0-C3亚烷基)CH2-，该基团中的亚甲基连接在氮杂环丁烷的氮原子上，并且R，R1，A，R2，X1和m的定义同权利要求1使用式(II)化合物
其中R，A，R1和m的定义同前面式(I)化合物，和式(III)化合物或其酸加成盐作为起始物质
其中R2和X1的定义同权利要求1，进行还原性胺化反应；(b)其中X，A，X1，R1，R2和m的定义同权利要求1使式(XXII)化合物
与式R-A-Z2的化合物反应，其中R的定义同权利要求1，并且R-A-Z2为RCO2H或其适于酰化胺类化合物的衍生物，或为适于磺酰化胺类化合物的RSO2Z2，其中Z2为适宜离去基团如氯，溴或碘；(c)其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同权利要求1使式(XXIII)化合物
其中X，R，A，R1和m的定义同权利要求1，且Z3为适宜离去基团，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，与式(III)化合物反应
其中R2和X1的定义同权利要求1；(d)其中R1为苯基，X、X1、R、A、R2和m的定义同权利要求1氢解其中R1为被氯、溴或碘取代的苯基，且X、X1、R、R2和m的定义同权利要求1的式(I)化合物；(e)其中R2为下式基团-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)HN-，
，R9为-NHR5，W为NH或CHNHR5，W1为CHNHR5，W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同前面的式(I)化合物脱保护式(XXIV)化合物
其中R10为下式基团-NZ4R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)Z4N-，
，其中R9A为-NZ4R5，WA为NZ4或CHNZ4R5，W1A为CHNZ4R5，W2A为W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X、X1、X2、R、A、R1，、R4、R5、R6、R7、m和n的定义同前面的式(I)化合物，且Z4为适宜保护基，如叔丁氧羰基或苄氧基羰基；(f)其中R2为下式基团
其中p为1或2，W2为-CH2S(O)pCH2-或-CH2CH2S(O)pCH2-，以及X、X1、X2、R、A、R1、R5、R6、R7、m和n的定义同权利要求1氧化其中R2为下式基团的式(I)化合物
(g)其中R2为下式基团
且X，X1，R，A，R1和m的定义同权利要求1脱保护式(XXV)化合物
其中Z5为适宜保护基(如乙酰基或四氢吡喃-2-基)，且X、X1、R、A、R1和m的定义同权利要求1；(h)其中X1为直接连键，R2为-NR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，或为下式基团
且X、W、W1、R、A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m和n的定义同权利要求1使式(XXVI)化合物
其中X，R，A，R1和m的定义同权利要求1，并且Z7为适宜离去基团(例如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)，分别与下列各式化合物反应HNR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2NH，
其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n的定义同权利要求；(i)其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同上面(h)还原胺化用作起始物质的式(XXVII)化合物
其中X，R，A，R1和m的定义同权利要求1，和下列各式化合物，如果合适的话，或它们的酸加成盐HNR3R4，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2NH，
其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n的定义同权利要求1；(j)其中R2为吗啉代，且X、X1、R、A、R1和m的定义同权利要求1使其中R2为-NH2，且X，X1，R，A，R1和m的定义同权利要求1的式(I)化合物与二(2-氯乙基)醚反应；(k)按下所述衍生一些如下定义的式(I)胺化合物，其中R2为
其中W为NH或CHNHR5，W1为CHNHR5，W2为W1，-CH2W1，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，或者R9为-NHR5，并且X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同权利要求1(i)通过与式(C1-C3烷基)CHO或(C3-C7环烷基-C1-C3烷基)CHO的醛进行还原性胺化，其中所述C1-C3烷基和C3-C7环烷基-C1-C3烷基任选被氟取代，产生式(I)化合物、如果合适的话、或其酸加成盐，其中W为NR5或CHNR5R6，W1为CHNR5R6或R9为-NHR5，其中R5和R6的定义同权利要求1，其条件是R5不为H而且含有键连于氮原子上的亚甲基；(ii)通过与下式异氰酸酯反应R6NCO其中R6的定义同权利要求1，产生式(I)化合物，其中W为NCONHR6或CHNR5CONHR6，W1为CHNR5CONHR6或R9为-NR5CONHR6，如果合适的话，其中R5和R6的定义同权利要求1，其条件是R6不为H；(iii)任选地在适宜的酸受体，如三乙胺，吡啶或碳酸钾存在下，通过与三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应，产生式(I)化合物，其中W为NSO2CF3或CHNR5SO2CF3，W1为CHNR5SO2CF3或R9为-NR5SO2CF3，如果合适的话，其中R5的定义同权利要求1；(iv)如果合适的话，任选地在适宜酸受体(如三乙胺)存在下，通过与C1-C4烷烃磺酰氯或磺酰溴，C1-C4烷烃磺酸酐或下式化合物R5R6NSO2(Cl或Br)，(吗啉代)SO2(Cl或Br)或(芳基)SO2(Cl或Br)反应，产生式(I)化合物，其中W为NSO2(C1-C4烷基)NSO2NR5R6，NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，W1为CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，或R9为-NR5(SO2C1-C4烷基)或-NR5SO2NR5R6，如果合适的话，其中R5和R6的定义同权利要求1；(v)任选地在适宜的酸受体如三乙胺存在下，通过与下式化合物反应R6CO(Cl或Br)或(R6CO)2O其中R6的定义同权利要求1，产生式(I)化合物，其中W为NCOR6或CHNR5COR6，W1为CHNR5COR6或R9为-NR5COR6，如果合适的话，，其中R5和R6的定义同权利要求1，其条件是R6不为氢；(vi)通过与下式化合物缩合R6CO2H其中R6的定义同权利要求1，产生式(I)化合物，其中W，W1或R9的定义如果合适的话同上面(v)；或(vii)通过与下式化合物反应R5R6NSO2NH2产生式(I)化合物，其中W为NSO2NR5R6或CHNR5SO2NR5R6，W1为CHNR5SO2NR5R6或R9为-NR5SO2NR5R6，如果合适的话，其中R5和R6的定义同权利要求1(l)其中R2为
其中W和W1为CHCO2H，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，以及X、X1、X2、A、R、R1、R2、R5、R6、R7、m和n的定义同权利要求1水解如下定义的式(I)化合物，其中W和W1为CHCO2(C1-C4烷基)，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，且X、X1、X2、A、R、R1、R2、R5、R6、R7、m和n的定义同权利要求1；(m)其中R2为
其中W和W1为CHNR5R6，W2为W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，R9为-NR5R6，且X、X1、X2、A、R、R1、R2、R5、R6、R7、m和n的定义同权利要求1使式(XXVIII)化合物
其中R12为
其中WB和W1B为CHZ8，W2B为W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8为适宜的离去基团，(如卤素，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)，且X，X1，X2，R，A，R1，R5，R6，R7，m和n的定义同权利要求1，任选地在适宜的附加的酸受体如三乙胺或碳酸钾存在下与下式化合物反应HNR5R6其中R5和R6的定义同权利要求1；(n)其中R2为
W和W1为CHNR5R6，且X、X1、X2、R、A、R1、R5、R6、R7、m和n的定义同权利要求1还原性胺化用作起始物质的式(I)化合物，其中R2为
且X、X1、X2、R、A、R1、R5、R6、R7、m和n的定义同权利要求1，和下式化合物HNR5R6其中R5和R6的定义同权利要求1；(o)任选地在适宜的酸受体如三乙胺存在下，分子内环合式(XXIX)化合物
其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同权利要求1，且Z9为适宜的离去基团(如卤素，甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)；和/或(p)其中A为CO分子内环合式(XXX)化合物
其中X，X1，R，A，R1，R2和m的定义同上面方法(o)，并且该反应是通过用适宜碱如正丁基锂处理来进行，在所述方法之后，将所得的式(I)化合物转化成它们的可药用盐。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其可药用盐。这类化合物及其盐为速激肽拮抗剂。
文档编号C07D207/08GK1207096SQ96199510
公开日1999年2月3日 申请日期1996年12月9日 优先权日1996年12月9日
发明者A·R·麦肯泽, A·P·马钦顿, D·S·米德尔顿, S·D·梅多斯 申请人:辉瑞研究开发公司