全氟烷基化方法和其所用试剂的制作方法

专利名称：全氟烷基化方法和其所用试剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种全氟烷基化的方法及用于该方法的反应剂。具体而言，本发明涉及将取代的二氟甲基接枝于至少含一个亲电官能团的化合物上面的反应剂和方法。更具体地说，本发明涉及通过采用有机金属衍生物进行加成或亲核取代反应而对不同的化合物进行全氟烷基化的技术。
全氟烷基化技术或与其相当的技术通常是在锌存在下，采用全氟烷基碘类型的衍生物。这种技术成本高，因为锌对水源污染严重，因此需要采取切实可行的手段，建立能处理金属废物的工厂。
由于在反应混合物中游离的全氟阴离子稳定性太低，因而难于采用其中全氟烷基不能形成稳定的有机金属型反应中间体的其它技术。所述的低稳定性通常导致产生卡宾型产物，当这种产物反应时，会失去一个取代基。
本发明的目的是提供一种按照涉及负碳离子类型的机理无需采用过渡金属如锌的有机金属衍生物便可以进行全氟烷基化反应的反应剂。
人们一直试图采用分解反应以从全氟羧酸中除去羧基并释放出二氧化碳，从而利用全氟羧酸作为全氟烷基源，特别是三氟甲基源。但是，为实现这一目的产生的效果却颇为差强人意，需要使用特别复杂的催化剂体系。此外，通过分解所述的全氟羧酸而产生的全氟烷基或其等同物在反应混合物中不稳定，需要使用一种稳定剂。
近年来，Shono(“A Novel Trifluoromethylation of Aldehydes andKetones Promoted by an Electrogenerated Base”，published in J.Org.Chem.，1991，56，2-4)试图由氟仿来进行全氟甲基化反应，并且表明，如果反应过程中不存在由吡咯烷酮阴离子与一种季铵阳离子组合而成的碱则难以得到理想的结果，这在通过电解产生碱的特定条件下更是如此。
在进行比较研究中，按照所谓的巴比技术(下面将对其进行详细描述)，采取苯甲醛的三氟甲基化反应作为测试反应；并且表明，从其它碱得到的收率为零或非常低，而副反应特别是坎尼扎罗反应(苯甲醛进行歧化反应而形成苯甲酸和苯甲醇)是主要的[但涉及常规碱(叔丁醇钾、氢化钠等)的过程并未进行描述]。
然而，一方面，使用该作者所述电生成的碱的技术需要复杂的设备，而另一方面，该技术不易反复使用，并且极难推广于工业化规模生产中。最后，由于季铵化合物吸湿性太强，极需小心从事。
本发明提供了一种对现有方法的缺陷进行了改进的方法，所述方法提供了一种对环境无毒并能以满意的收率形成所需产物的反应剂。
借助下述方法，可实现这些和其它目的；所述方法包括在一种极性且非质子传递的或仅轻微质子传递的介质中，使一种式RfH的物质和一种碱(或在含流动氢原子的化合物如甲苯存在下能产生强碱的物质，其具体实例为碱金属或甚至碱土金属化合物)与一种至少带有一个亲电子官能团的底物进行接触，条件是，当底物对碱敏感时和当最后不对底物进行加成时，·进行加成反应，在加成后视具体情况而定继续进行反应，从而使至少90％的最后成分完成加成，并且将反应混合物在至多-20℃，优选至多-30℃的温度下保持至少1/2小时，(包括加成的持续过程)；·或者，满足至少下述条件之一，优选两个条件均满足_含水量应至多为200ppm(两位有效数字)，优选至多为100ppm(两位有效数字)，尤其是至多为50ppm(一位有效数字)；_或者，相对于底物，在温度至多为0℃时，碱的用量至多为化学计量值的1.3倍，或者在温度至多为20℃时，碱的用量至多为化学计量值的1.1倍。
需要指出，即使底物为非碱敏感性的，上述条件仍然是有益的。但是，有时考虑到经济条件，在稍偏离上述最佳条件下进行反应也是有利的。
(参见无水的优选范围)。
本发明中，H-Rf可理解为指下式的基团H-(CX2)p-EWG(II)其中，X可相同或不同，表示氟或式CnF2n+1的基团，n为整数，至多为5，优选至多为2，或为氯；其中，p为整数，至少为1且至多为2；其中，EWG表示吸电子基团，在反应条件下该基团中可能的官能团是惰性的，优选该基团为氟或式CnF2n+1的全氟基团，n为整数，至多为8，优选至多为5；条件是，当在相同的碳上时，X仅可为氯。特别优选带有氢原子的碳具有除氯外的两个X。
同样优选的是，X和EWG中至少一个，优选两个均为原子(氯原子或氟原子)。
Rf的总碳原子数优选为1-15，更优选1-10。
在本发明的反应剂物质RfH中，对二氟碳原子具有吸电子作用的EWG整体优选选自哈梅特常数σp至少为0.1的官能团。此外，诱导组分(inductive component)的σp和σi值优选至少为0.2，最好为0.3。这方面的内容可参考下述文献March，＂Advanced Organic Cnemistry＂，第三版，John Wiley and Son，P242-250，特别是该段内容的表4。
更具体地说，吸电子整体可选自卤原子，优选较轻的卤原子(特别是氯和氟)。相应的物质RfH为p等于1的氟仿。
EWG还可选自腈，含羰基的基团、含磺酰基和全氟烷基的基团。
可优选使用的式RfH类型的物质相应于式R-G-CF2-H●其中G表示式-Z-G′-的二价基团，其中◆二价Z表示单键，硫属原子或二价残基-Y(R′)-，其中R′为包含至多10个原子，优选至多6个原子，更优选至多2个原子的烃基，并且Y为来自第V族的非金属原子(氮、磷等)；◆G′表示＞C＝O、＞S＝O、-SO2-或-(CF2)n-，n为大于或等于1的整数；●R表示未定义的有机或无机残基，优选有机残基如芳基或烷基，包括芳烷基，它可视具体情况而定被取代。R也可以为固体无机或有机载体，如树脂；●或者，R-G组合表示腈、酯或酰胺基团(优选不带有氢)，包括磺酰胺基团。
当G表示全氟亚烷基基团-(CF2)n-时，n优选为1-10，更优选1-5。但是，此时，R也可表示卤原子，特别是氟。
因此，按照本发明的另一种优选方式，所述的式RfH的物质相应于式II的物质，其中EWG表示一个式III的吸电子基团
R-CnX′2n-(III)其中n至多为整数5，其中R选自氢、烃基，如含1-10个碳原子的芳基或烷基，轻卤素(氯或氟，优选氟)；其中X′可相同或不同，表示轻卤素(氯或氟，优优氟)或式CmF2m+1的基团，m为至多5的整数，优选至多为2。
当R表示氢时，反应更为复杂，所述的物质可能会在多个末端进行反应；在化学计量学中，反应剂相互间的比例必须考虑这种反应性。为此，这些物质的多价态可能是一种缺点，通常不希望R为氢。
X和X′的至少3/4、优选至少9/10、更优选全部，但视具体情况而定小于1为氟或全氟烷基(严格说来，为通式CvF2v+1类型)。
与所述碱缔合的酸的pKa值至少为15。
但是，为了得到良好的结果，所述带有至少一个亲电子官能团的底物必须是非常有利的(醛或酮在其α位置并不具有酸性氢)或与所述碱缔合的酸的pKa值至少为20，优选25，尤其是30。
此外，特别是当碱处在上述值的下限时，所述碱最好具有一种在反应条件下会挥发的缔合酸。
有利的是，所述极性和无水介质应当使存在于该介质中的最强酸无需考虑物质RfH和底物，其pKa值至少为25，优选为30，尤其是35。
介质的非质子传递性越强，也就是说，可释放进入反应剂中的质子的浓度越低，则出现副产物的可能性越小，收率越高。
因此，以所述碱的初始含量计，或以所述物质未过量的初始含量计，反应剂中活化的氢原子的含量优选至多为1/3，优选至多为1/4，尤其是10％(mol)。
当反应在温度大于约240°K(本发明中，术语“约”用于强调以下事实，即当一个数值最右侧的一个或多个数字为零时，这些零为定位零，并非有效数字，当然，另有说明时除外)进行时，该效果尤为显著。
带有活化的氢原子的主要杂质通常为水，它能够释放高达2个氢原子/摩尔。
为此，所述的极性介质，包括底物和物质RfH，优选是无水的，也就是说，水的摩尔量小于引入的碱摩尔量的1/3，优选小于1/4，尤其是小于1/10。这种对无水性能的限定对于在小于240°K(两位有效数字)下进行的反应并不非常重要。
通常，优选采用经过仔细脱水的反应剂和溶剂，从而使反应剂中的含水量以反应剂的总重量计至多为1/100，优选1/1000，尤其是1/10,000。
进而，可以理解，其它元素，即具有两种稳定价态的过渡元素如铜，可能并不是有益的，甚至可能是有害的。
虽然本发明的这种反应剂无需催化剂，但这种金属元素可作为杂质存在，特别是由溶剂引入的杂质。
因此，这些元素的摩尔含量以所说的物质RfH的初始总量计优选小于1000ppm，更优选小于100ppm，尤其是小于10ppm。
同样，为了促进某些底物和促进某些类型的反应，虽然通常推荐使用来自元素周期表第VIII族的元素作为全氟烷基化试剂，但对于上述反应而言，并未能证明其是特别有益的。为此，优选使用不包含来自第VIII族金属的反应剂，特别是来自铂族金属的反应剂，这一族金属包括铂、锇、铱、钯、铑和钌。
在本发明中，可参考下述公开了元素周期表的文献Bulletin de laSociete Chimque de France，Number 1，1966年1月。
因此，来自铂族金属，即第VIII族金属的金属含量优选小于100ppm，更优选小于10ppm，尤其是小于1ppm。这些值相应于初始碱，以摩尔表示。
更具体和更实际地说，应当表明，这两类金属，即具有两种价态的过渡金属和来自第VIII族的金属，在反应剂中的总浓度水平至多为1000ppm，优选为10ppm，以摩尔计。
应当理解，在该总浓度水平中存在的不同金属其数量是极低的，在这一方面，它们并不会起到催化剂的作用。它们的存在并不会改善反应的动力学，而当它们过量时甚至是有害的。
除了上述反应剂组分外，常规存在于使用氟化羧酸盐的反应剂体系中的碱金属氟化物或季鏻氟化物(如果观察到使用这类化合物会受到限制时，也可采用季铵氟化物)并未能证明它们是有害的，但已证明它们的益处也非常少，特别是它们会产生难于处理的盐流出物。为此，最好限制它们的含量，特别是它们的初始含量。因此，优选氟化物的含量至多等于所说物质RfH的初始摩尔浓度，优选为其一半，尤其是为其四分之一，所述氟化物的含量是指离子含量，即在反应剂的极化介质中能被离子化的含量。
所说的极化介质可以包含溶剂。
尽管显得有些重复，但还是应当重申，溶剂(可包含几种组分)在使用温度下必须为液体。
特别需要指出，所述的溶剂的初始冷冻点(溶剂开始出现固相的温度)至多等于10℃，优选为0℃，最好至多为-10℃。在需要在对H+和/或水具有较大耐受性的情况下仍能够操作时(特别是当需要使用季铵化合物时)，建议选择初始冷冻点(溶剂开始出现固相的温度)至多等于-30℃的溶剂。
因此，溶剂本身可由混合物组成。具体而言，这些混合物可包括极性溶剂和非极性或仅具有轻微极性的溶剂，以下将对它们作为稀释剂进行描述。
如前所述，溶剂在本发明中起着重要作用，其必须是对质子惰性的，最好是极性溶剂，其仅可包含很少量的带有酸性氢的杂质。
因此，适用的极性非质子传递溶剂优选具有较大偶极矩。因此，其相对介电常数ε最好至少等于约5。优选ε值小于或等于约50，且大于或等于5(在本发明中，术语“约”用于强调如下事实即当一个数值最右侧的一个或多个数字为零时，这些零为定位零，并非有效数字，当然，另有说明时除外)。
此外，本发明的极性溶剂最好能充分地溶解阳离子，这些阳离子可通过这些溶剂的给体数D进行编码。这些溶剂的给体数D优选为10-30，更优选20-30。所述的给体数D相应于所述极性非质子传递溶剂与五氯化锑的组合形式的ΔH值(焓变)，以千卡表示。更具体地说，在下述文献中给出了给体数D的定义Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry，VCH，p.19(1998)；给体数为在稀二氯甲烷溶液中溶剂和五氯化锑间相互作用的焓值负数(-ΔH)，单位为kcal/mol。
隐配体的优点之一是其有可能至少部分从溶剂中释放出高的给体数。
按照本发明，反应剂优选在其所包含的极性溶剂上不具有酸性氢。具体说来，当溶剂因其存在吸电子基团而得到极性时，优选吸电子官能团在α位没有氢。
更具体地说，相应于溶剂的第一种酸性，其pKa值至少等于约20，优选至少等于25，最好为25-35(其中“约”强调仅第一个数字是有效数字)。
优选碱能够至少部分，尤其是完全溶解在构成反应剂的介质中。对式RfH的物质而言也是相同的。
能给出优良结果的极性溶剂具体地讲可为酰胺类溶剂。酰胺也包括具有特殊性能的酰胺，如四取代的脲和单取代的内酰胺。酰胺最好是被取代的(对普通酰胺而言，为二取代酰胺)。例如，酰胺的实例可为吡咯烷酮衍生物，如N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
极性溶剂的另一个突出优点是其由醚组成，不论其是对称的还是不对称的，不论其是开环的还是环状的。乙二醇醚的各种衍生物如各种甘醇二甲醚(如二甘醇二甲醚)应归于醚的范畴。还可以列举另一类醚磺氧化的衍生物，如亚砜，特别是DMSO。
因此，根据其价格和性能，最适宜的极性溶剂应优选醚，特别是环状醚，如THF或多元醚；如甘醇二甲醚，不具有酸性氢的酰胺，如DMF或DAAU(N，N′-二烷基亚烷基脲)，如DMEU(N，N′-二甲基亚乙基脲)或DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)，以及具有碱性的杂环化合物，如吡啶，和它们的混合物。
除了与给体数相关起到溶剂化作用的适当的极性溶剂外，溶剂可包含一种并不具有这种性能的稀释剂。稀释剂可以为脂族烃或芳族烃，如烷烃或芳族衍生物。芳基甲烷即可起到稀释剂的作用(因为其在反应条件下是惰性的)，且当碱就地进行预制备时，它同时还可起到碱源的作用。
为了使式RfH的化合物反应，能够成为碱的抗衡阳离子优选具有较大的体积。因此，优选碱金属盐，特别是钠、钾、铷、铯和钫的盐。所述的金属优选来自周期表中至少与钠相等的一列，优选钾。同样，还优选季鏻盐，如果这类化合物会产生限制条件的话，也可采用季铵盐。
同样优选采用下述手段对反应进行改进，特别是当溶剂为醚或包含醚时，可使用天然的自身较大的阳离子如季鏻(如果观察到使用这类化合物会有限制时，也可采用季铵盐)，或者通过加入螯合剂或优选加入穴状配体如冠醚或包含胺基团和氧原子的衍生物可使其变大的阳离子。虽然季铵阳离子或具有季铵官能团的阳离子存在易于吸湿等缺点，一般不予采用，但只要采取充足的预防措施，它们仍可使用。
所述的底物可选自卤代烃或拟卤代烃化合物，特别是烷基、芳基或芳烷基卤化物或拟卤化物，有机硅化合物的卤代衍生物，特别是硅烷或硅氧烷的卤化物，有机硫化合物的卤代衍生物，特别是硫基卤、亚磺酰卤或磺酰卤，其中，在反应过程中卤原子或拟卤基团被取代的二氟甲基取代，或硫氰酸酯类型的化合物，其中，在反应过程中氰基被取代的二氟甲基取代。当存在四面体中间体(格利雅技术，存在可以稳定方式加入的羰基酰胺)并且当底物不能通过加成中间体进行氟烷基化反应时，就可改变底物的类型，具体地讲，是给出一种稳定的四面体中间体衍生物，也就是说，亲核取代反应是通过四面体衍生物而非Rf-完成的。
在上述化合物中，卤原子可选自碘、溴、氯和氟原子。“拟卤素”为这样一类基团，其最初为阴离子形式，具有pKa小于4，优选小于3，特别是小于0的缔合酸。
优选的该类基团为其缔合酸的酸性(采用哈梅特常数测量)至少等于乙酸的酸性，优选其酸性等于磺酸或α-三卤代酸的酸性。一种典型的拟卤素为可以释放全氟烷磺酸根的全氟烷磺酰氧基。优选的拟卤素选自可给出属于磺酸根基团的离去基团，所述磺酸根的最常用实例为甲苯磺酸根(对甲苯磺酰氧基阴离子或对甲苯磺酰基羧酸根)、甲磺酸根(甲磺酰氧基羧酸根)、三氟甲磺酸根(三氟甲磺酰氧基羧酸根)或α-多卤代羧酸根，其实例为三氟乙酸根。甚至也可认为丙烯酸酯基团(也就是说羧酸酯基团，如乙酸根)是一种离去基团。
然而，在对本发明的研究中发现，所述的底物优选通过加成反应带有至少一个亲电子官能团。换句话说，为使反应以任何过渡反应的速度发生，可加入一种具有双键(自然包含给体-受体型)或属于至少第三周期内半金属的双电子键的官能团。
因此，根据本发明的特别有利的实施方案，这种附加的亲电子官能团选自羰基或硫羰基(＞C＝S)官能团，其视具体情况而定与一个或多个乙烯类型的键共轭；还可选自带有良好离去基团(如前述)的硫属化物(其中硫属具有至少位于与硫相同的原子位置)，特别是二硫属化物(其中硫属具有至少位于与硫相同的原子位置)。
因此，反应剂也可有利地与下述化合物在其所带的羰基上进行加成反应，所述化合物选自含羰基的酮、醛、活化的酯(或酰卤)或未活化的酯。反应产物为醇或烷氧基化物，其中带有羟基的碳原子被取代的二氟甲基取代。这些短时的烷氧基化物在水解后(通常为酸解)，得到取代或加成化合物。在涉及四面体中间体的过程中可扩展到酰胺的情况。
当底物的亲电官能团可能与碱进行酯转移型反应时，最好采取下述手段中的一种或两种，即·离去基团的碱性类似于或大于初始用作反应剂的碱的碱性，·反应途径采用格利雅型反应剂。
为了避免某些副反应，所述的底物最好不具有酸性，或者其pKa值至少等于20，优选25，尤其是30。
除了其在介质中的溶解度(优选至少为1/10，更优选为1mmol/l)以外，底物的总碳原子数不受任何其它因素限制，可达到约50。但是，优选碳原子数不超过30。
反应温度通常为在反应压力条件下，介质的熔点与沸点之间。
更具体地说，反应在液相中进行，温度为约-100℃至160℃，优选约-60℃至100℃。当RfH极具挥发性时，最好确保不存在蒸发过程；为此，需要防止反应温度与沸点间的差值太大，更具体地说，最好在不超过沸点(大气压下)加上100℃(两位有效数字)，有利地加上80℃的温度下操作；或者在密封容器中进行，或者在所述RfH的高分压下进行，或者通过格利雅技术进行操作。可以并且优选将上述至少两种手段结合使用。
最后，在采用巴比型实施方案的情况下，即使在基本无水的条件下，温度也会促进形成卡宾。卡宾的形成与氢卤酸的放出有关，氢卤酸会促进副反应发生。因而，当存在这种危险时(主要是当RfH的碳原子数等于1或当EWG和/或X为氯时)，最好应避免在至多等于室温(20℃)的温度下进行操作。
当底物对碱降解敏感时，同样优选操作在至多为室温的温度下进行。如果存在形成卡宾以及底物对碱敏感这双重危险，那么优选操作温度不超过约10℃。按照本发明的优选实施方式，反应的进行方式是首先加入底物，然后是物质RfH，最后是碱。这种方式将会在下面表示为巴比方式(见，“march”，fourth edition，page 921(ref.365))。
按照本发明特别优选的实施方式，反应的进行方式是首先在介质中加物质RfH或碱，最后加入底物。也就是说，从物质RfH、从碱及如果适宜的话，从溶剂和/或从稀释剂形成反应剂，然后使该反应剂与底物反应。这种方式将会在下面表示为格利雅方式。
在上述两种方式中，最好应当在5-300分钟内，以逐渐加入最后的反应剂成分的方法进行反应。
最好应当在5-300分钟内，以逐渐加入所述碱(参见下述对反应剂的描述)的方法进行反应。
此外，特别是当反应是在“高”温(也就是说，至少等于240°K)下进行时，物质RfH与碱的数量比(RfH/碱)优选至少等于1倍，更优选为2倍，至多等于10；优选至少3倍于，至多5倍于化学计量。
如果反应主要按照巴比方式进行，当底物对碱降解敏感时，可取的方法是限制其用量，特别是避免过量；因此，当底物有可能减少时，如采用醛并引起坎尼扎罗反应和/或Tishchenko反应或丁烯醛化反应的情形时，可限制碱的量为4/3，优选为5/4，最好为1.1倍于S.A.(即化学计量)，以底物量计。
使用所谓的格利雅过程，特别是存在酰胺(优选那些以下所述作为四面体化合物前体的物质)时，必须克服问题并因而使得可以使用大量过量的碱和其反应剂。过量20-300％是可能的；但从成本上考虑，优选限制在约100％。当然，当底物对碱敏感时，也可采用相同的值。
本发明的另一个目的是提供一种可用于全氟烷基化的反应剂。
本发明的这一目的和其它将会明显的目的通过下述反应剂可以实现，所述反应剂包含在极性和无水介质中的物质RfH和碱(或能产生碱的物质)。
该反应剂可优选包含至少一种极性非质子传递溶剂。
此外，物质RfH与碱的用量比(RfH/碱)最好为化学计量值的3-1/2倍。
如前所述，溶剂在本发明起着重要作用，其必须是非质子传递的，优选为极性溶剂，它包含非常少的带有酸性氢的杂质。
因此，优选采用具有较大偶极矩的极性非质子传递溶剂。因此，其相对介电常数ε最好至少为约5。而ε值优选小于或等于50(在本发明中，除了另有说明，定位零并不被视作有效数字)，大于或等于5。
此外，本发明的溶剂优选能充分地使阳离子溶剂化，阳离子可由这些溶剂的给体数D进行分类。因而，优选这些溶剂的给体数D为10-30。所述给体数相应于以千卡表示的所述极性非质子传递溶剂与五氯化锑间组合的焓变值ΔH。
按照本发明，优选反应剂对使用的极性溶剂应不具有酸性氢。具体而言当溶剂因存在吸电子基团而具备极性时，应在吸电子官能团的α位没有氢。
更常见地，相应于溶剂第一酸性的pKa值至少等于约20(“约”强调仅第一位数字是有效数字)，优选至少等于25，最好为25-35。
所述酸或酸盐和所述物质优选至少部分，更优选全部可溶于构成反应剂的介质中。
给出优良结果的溶剂具体地为酰胺类溶剂。酰胺包含具有特定性能的酰胺，如四取代脲和单取代内酰胺。酰胺优选被取代(对普通酰胺而言为二取代)。其实例可为吡咯烷酮衍生物，如N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
另一类特别优选的溶剂由醚组成，不论其是对称或不对称的，不论其是开环的还是非开环的。乙二醇醚的各种衍生物如各种甘醇二甲醚如二甘醇二甲醚应归于醚的范畴。
因此，根据其价格和性能，最适宜的极性溶剂优选为醚，特别是环状醚，如THF或多元醚；如甘醇二甲醚，不具有酸性氢的酰胺，如DMF或DAAU(N，N′-二烷基亚烷基脲)，如DMEU(N，N′-二甲基亚乙基脲)或DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)，以及具有碱性的杂环化合物，如吡啶。
当采用这些溶剂时，所用的酰胺的作用较之一眼看去的作用更大，并且它们在形成反应剂的过程中发挥一定作用。这是因为，从中可以看出，于酰胺(特别是当它们相应于下式四面体化合物的前体时)中形成的反应剂是这样一种反应剂，其中活性成分为CF3-与羰基官能团的碳的加合物，后一官能团的氧变成阴离子。
正是这种化合物起到CF3-或更具体地说为Rf-的载体的作用。这种新反应剂的一个重要特征是该反应剂中存在这一成分。
本发明也涉及包含下式(IV)Rf-C[O-(M+)][R13][NR11R12]的化合物的反应剂
当然，上式也涉及其它的对映体。
这一中间体可通过F NMR进行鉴别(对于HCF3而言，在二甲基甲酰胺的情形下，δ值约为1ppm[难于分辨的二重峰])。在该式中，M+表示一种相应于本发明特定碱的一价阳离子；优选为碱金属和鏻。
Rf如前定义，R11、R12和R13表示烃或芳基链，包括烷芳基或烷基链，包括芳烷基链和环烷基链，这些链有可能相互连接形成一个(或多个)环。至于R13，R13的哈梅特常数的绝对值小于0.2，优选小于0.1。
但是，R13也可是氢，并优选是氢。R13还可以是芳基，其哈梅特常数的绝对值优选小于0.2，优选小于0.1。
特别是在低温下(例如-10℃，优选-20℃，尤其是-30℃)这种中间体具有优异的稳定性。
因此，本发明也涉及上述类型的反应剂，其包含至少一种式IV的化合物，其浓度至少等于1mmol/l，优选5mmol/l，尤其是10mmol/l。
如前所述，这种中间体可以作为全氟烷基化反应剂，但是，它们也可构成形成优选化合物的反应中间体，特别是醛，O-甲硅烷基化的衍生物，亚硫酸(氢)化衍生物或O-酰化衍生物。
当被用作全氟烷基化反应剂时，优选R11、R12和R13基团的尺寸应较小，也就是说，当它们是烷基时，其碳原子数最好至多为6，优选至多为3，尤其是甲基；当它们为芳基时，优选其为苯基(取代或未取代的)，其碳原子数有利地至多为10，最好至多为8。而R11、R12和R13基团优选总的碳原子数至多为15，优选至多为12，尤其是至多为8。
当不被用作全氟烷基化反应剂而仅作为合成中间体时，优选R11、R12和R13基团的尺寸可较大(只要它能溶解于介质中即可)，总的碳原子数可达到约50。但是，优选其不超过约30。
因此，以纯态或混合(视具体情况而定与其它酰胺一起)形式存在的式R13-CO-N(R11)(R12)的酰胺被推荐用作格利雅反应剂，推荐的酰胺与所采用的碱的比值至少为1，优选为2，尤其是5。除了其构成所有极性溶剂外，该值并不存在上限。在进行实验时，酰胺在经常被用作溶剂的情形下(这并非一定是最佳选择)，以极性溶剂的总量计酰胺含量约为40-80％。
稀释剂可以为脂族或芳族烃，如烷烃或苄基衍生物。芳基甲烷即可用作稀释剂(由于它们在反应条件下是惰性的)，且在现场进行预制备时还可用作碱源。
下述非限定性实施例用于说明本发明。操作方式氟仿“巴比”方法在适度搅拌下，向-50℃，浓度至多等于约100ppm(质量)底物的无水溶剂溶液*中鼓泡加入氟仿。鼓泡过程持续约15分钟。然后，在保持温度为-50℃下，于20分钟向其中滴加一种碱溶液，该碱溶液通常为碱的极性溶剂溶液，溶剂通常为醚[环状或非环状醚，如THF，对称或非对称的二烷基醚(例如，二甲醚、乙醚、二丁醚、甲乙醚等)]。
将反应混合物在-50℃及不加搅拌下放置10分钟。
在相同温度下，加入过量的乙酸，使温度升温至室温。*在惰性氩气氛下的处理“格利雅”方法在10分钟内，在适度搅拌下，向-40℃的氟仿的无水DMF溶液中滴加一种碱或碱在极性溶剂中的溶液，所述溶剂通常为醚[环状或非环状醚，如THF，对称或非对称的二烷基醚(例如，二甲醚、乙醚、二丁醚、甲乙醚等)，或聚醚，如甘醇二甲醚]。
在加入底物前，将反应混合物在-40℃及不加搅拌下放置30分钟。
在加入乙酸之前，再将该溶液在-40℃及不加搅拌下放置30分钟。
将温度升至室温，用内标进行GLC分析以测定混合物的组成。
实施例1反应剂添加次序的作用一般操作过程1(所谓“巴比”法)在15分钟内，在适度搅拌下(400转/分钟)，向温度为-50℃的苯甲醛(0.64g，6mmol)的无水DMF溶液中加入氟仿(4.9g，70mmol)。然后，在20分钟内，向其中滴加1M t-BuOK的THF溶液(5ml，5mmol)，其间，温度保持在-50℃。
将反应混合物在-50℃下再搅拌10分钟，再加入乙酸(0.5ml)。
用内标进行GLC分析以测定混合物的组成DC(PhCHO)＝74％RY(PhCHOHCF3)＝60％RY(PhCH2OH)＝0.3％注意，在巴比法中，相对于底物，碱的用量小于化学计量值可得到优异的结果，这一点在整个说明书中均是这样，对于碱敏感的底物而言更是如此。
一般操作过程2(所谓“格利雅”法)在10分钟内，在适当的搅拌下(400转/分钟)，将温度为-40℃、1Mt-BuOK的THF溶液(5ml，5mmol)滴加至氟仿(3.0g，43mmol)的无水DMF(30ml)溶液中。将反应混合物在-40℃下再搅拌30分钟，再加入苯甲醛(0.47g，4.4mmol)。
将溶液继续在-40℃下搅拌30分钟，再加入乙酸(0.5ml)。
用内标进行GLC分析以测定混合物的组成DC(PhCHO)＝67％RY(PhCHOHCF3)＝46％RY(PhCH2OH)＝痕量实施例2副反应的作用(按照T.SHONO的坎尼扎罗反应)
在苯甲醛与CF3H/t-BuOK/DMF体系的反应中，如果操作条件选择不当，副反应就会占优势(特别是根据T.SHONO的坎尼扎罗反应会形成苯甲醇)。
一般操作过程1(所采用的反应温度及碱当量数的变化)
碱过量在-50℃下存在大量过量碱(2.2当量)，不会形成苯甲醇。
存在水如果反应剂之一质量较差，则它可能包含少量的水，水会诱导发生坎尼扎罗反应。但是，在-50℃下，当存在水时(采用20mol％/t-BuOK)，刚刚可以检测到6％的苯甲醇。
热值在-10℃及存在1当量碱时，不会形成苯甲醇；另一方面，由于三氟甲基化的收率从70％降为19％，过量的碱/热值(-10℃)组合会促进该反应。
实施例3溶剂性能的作用
在-10℃下，在适度的搅拌下(400转/分钟)，向t-BuOK(0.53g，4.7mmol)的30ml无水溶剂(S)溶液中加入氟仿(3g，42.85mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，再加入苯甲醛(0.47g，4.4mmol)。
将溶液于-10℃下再搅拌60分钟，再加入乙酸(0.5ml)。
用内标进行GLC分析以测定混合物的组成
实施例4碱性能的作用缔合阳离子(第二种类型的一般操作过程)
(a)CF3H/t-BuOM/PhCOH(9/1.1/1)碱的类型(第一种类型的一般操作过程)
实施例5四面体中间体的表示与作用1.合成氟醛半胺缩醛(hemiaminal)和其衍生物在-10℃及适度搅拌下，将氟仿(3g，42.85mmol)加至碱于30ml无水DMF的溶液中。将该溶液保持在-10℃下30分钟，然后在相同的温度下，再向其中滴加AcOH(0.37g，6.2mmol)，在该情形下，R＝H(碱KH/DMSO，5.7mmol)；Me3SiCl(1.3ml，10.25mmol)，在该情形下，R＝Me3Si(碱KHMDZ，7mmol)；SO2(0.8g，12.5mmol)，在该情形下，R＝SO2-K+(碱KH/DMSO，5.9mmol)。
将反应混合物在该温度下保持30分钟，之后将其升温至室温。
形成的产物用1H、19F和13C NMR鉴定。
RX＝AcOH，(3a)，R＝HRX＝Me3SiCl，(3b)，R＝Me3SiRX＝SO2，(3c)，R＝SO2-K+
<p>2.合成氟醛水合物在-15℃及适度搅拌下，将氟仿(3g，42.85mmol)加至t-BuOK(5mmol)的无水溶剂(30ml)的溶液中。在该温度下30分钟后，将反应混合物用2ml的硫酸酸化。
下表给出了氟醛水合物随着操作参数变化的结果
(1)采用内标进行19F NMR分析。
实施例6合成2，2，2-三氟乙酰苯在-10℃下及适度搅拌(400转/分钟)下，将氟仿(3.0g，43mmol)加至KHMDZ(1.15g，5.75mmol)的无水DMF(30ml)溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，再滴加入苯甲酸甲酯(0.51g，3.75mmol)。
将该溶液再在-10℃下搅拌1.5小时，然后加入乙酸(0.6ml)。
对反应产物进行常规处理(萃取和蒸馏)后，分离出三氟乙酰苯，收率为55％。
实施例7合成1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基-2-丙醇在-10℃下及适度搅拌(400转/分钟)下，将氟仿(3.0g，43mmol)加至甲磺酸氢钾(5.85mmol)的无水DMF/DMSO(30ml，2/1)混合物的溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，再滴加入三氟乙酰苯(0.615g，3.5mmol)。
将该溶液再在-10℃下搅拌1小时10分钟，然后加入乙酸(0.6ml)。
用内标进行19F NMR和GLC分析，测定混合物的组成
DC(PhCOCH3)＝35％RY(PhCOH(CF3)2)＝79％YD(PhCOH(CF3)2)＝44％实施例8合成芳基三氟甲基硫(ArSCF3)在-30℃下及适度搅拌下，将氟仿(3g，42.85mnol)加至ArSX(X＝SAr，SO2Ph，Cl，4mmol)的无水DMF(30ml)的溶液中。向该溶液中滴加1M的t-BuOK的THF溶液(5ml)，将混合物在-30℃下保温30-40分钟，再用AcOH进行酸化。用内标进行19F NMR和GLC分析，测定混合物的组成。然后采用常规处理方法分离出产物。
所得结果示于下表
(1)GLC分析(2)GLC和19F NMR分析实施例9其它卤仿的作用一般操作过程在氮气吹扫下，向包含机械搅拌器(650转/分钟)并被充分搅拌的500ml反应器中加入约5g的t-BuOK，再加入120ml的无水DMF。然后，用丙酮/干冰浴将混合物冷却至-40℃。再向其中滴加约5g的苯甲醛，再加入3-4当量的卤仿，如果其为气态则通过鼓泡通入(CCl2FH、CF3CF2H)，如果其为液体则进行滴加(氯仿)。在-40℃至-45℃下搅拌1小时后，滴加入5ml的浓乙酸，再使反应混合物升温至室温。用GLC及GLC/MS联用对粗反应产物混合物进行分析，以鉴定形成的产物和副产物。
将反应混合物稀释于150ml水中，然后用乙酸乙酯(3×170ml)对产物进行萃取。合并后的萃取相用100ml的水洗涤4-6次，以除去DMF(GLC监测)，然后，再用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤两次。有机相用无水硫酸镁干燥30-60分钟，然后用烧结玻璃进行过滤。
如果合成的化合物的沸点温度足够高，可通过旋转蒸发器在20mmHg及35℃下进行真空蒸发而除去乙酸乙酯；相反，可在常压下蒸出乙酸乙酯。
在约15mmHg的真空下进行分馏。分离出甲醇，其纯度大于90％。
结果
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(a)当量数(b)四舍五入和在1个大气压下
权利要求
1.用于全氟烷基化的有机合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤在极性介质中，使式RfH的化合物和一种碱(或能产生碱的物质)与一种带有至少一个亲电官能团的底物进行接触，条件是，当底物对碱敏感时和当最后不对底物进行加成时，·进行加成反应，在加成后视具体情况而定继续进行反应，从而使至少90％的最后成分完成加成，并且将反应混合物在至多-20℃，优选至多-30℃的温度下保持至少1/2小时，(包括加成的持续过程在内)；·或者，满足至少下述条件之一，优选两个条件均满足_含水量应至多为200ppm(两个有效数字)，优选至多为100ppm(两个有效数字)，尤其是至多为50ppm(一个有效数字)；_或者，相对于底物，在温度至多为0℃时碱的用量至多为化学计量值的1.3倍，或者在温度至多为20℃时碱的用量至多为化学计量值的1.1倍。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于式RfH所示物质相应于下式H-(CX2)p-EWG其中，X可相同或不同，表示氯、氟或式CnF2n+1的基团，n为整数，至多为5，优选至多为2；其中，p为整数，至多为2；其中，EWG表示吸电子基团，在反应条件下该基团的可能的官能团是惰性的，优选该基团为氟或式CnF2n+1的全氟基团，n为整数，至多为8，优选至多为5。
3.根据权利要求1和2的方法，其特征在于，所述的式EWG的物质相应于下式IIIR-CnX′2n-(III)其中n至多为整数5，其中R选自氢、含1-10个碳原子的烷基，轻卤素(氯或氟，优选氟)；其中X′可相同或不同，表示轻卤素(氯或氟，优选氟)或式CmF2m+1的基团，m为至多5的整数，优选至多为2。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于，所述的碱具有缔合酸，该酸的pKa值至少为15，优选至少为20，尤其是至少为30。
5.根据权利要求1-4的方法，其特征在于，所述的碱具有在反应条件下会挥发的缔合酸。
6.根据权利要求1-5的方法，其特征在于，所述的极性和无水介质应当使存在于该介质中的最强酸无需考虑物质RfH和底物，其pKa值至少为25，优选为30，尤其是35。
7.根据权利要求1-6的方法，其特征在于，所述的极性且无水的介质，包括底物和物质RfH，其所具有的水摩尔量小于引入的碱摩尔量的1/4，优选小于1/10，更优选小于1/50。
8.根据权利要求1-7的方法，其特征在于，所述的极性介质是无水的，包括底物和物质RfH，以引入的碱摩尔量计，水的摩尔含量至少等于1/3，优选至少等于1/4，更优选至少等于1/10。
9.根据权利要求1-8的方法，其特征在于，所述的极性无水介质包含至少一种溶剂，该溶剂的给体数至少为约10，优选至少为约20，并且优选至多为约30。
10.根据权利要求1-9的方法，其特征在于，所述的极性无水介质包含至少一种溶剂，该溶剂的介电常数ε至少为5，优选至少为10，并且优选至多为约50。
11.根据权利要求1-10的方法，其特征在于，所述的底物通过加成带有至少一个亲电子官能团。
12.根据权利要求1-11的方法，其特征在于，所述的底物通过加成带有至少一个亲电子官能团，亲电子官能团选自羰基或硫羰基(＞C＝S)官能团，其视具体情况而定与一个或多个乙烯类型的键共轭，带有离去基团的硫属化物，特别是二硫属化物(其中硫属具有至少位于与硫相等的原子位置)。
13.根据权利要求1-12的方法，其特征在于，所述的底物的pKa值至少等于20，优选25，尤其是30。
14.根据权利要求1-13的方法，其特征在于，反应过程是在为反应压力条件下，在介质的熔点与沸点之间的温度下进行。
15.根据权利要求1-14的方法，其特征在于，反应是在-50℃至160℃下进行。
16.根据权利要求1-15的方法，其特征在于，反应过程首先引入底物，再引入物质RfH，最后引入碱。
17.根据权利要求1-15的方法，其特征在于，反应过程中首先向介质中引入物质RfH或碱，最后引入底物。
18.根据权利要求1-17的方法，其特征在于，反应过程中，逐渐并优选在5-300分钟内，引入最后的反应剂成分。
19.根据权利要求1-18的方法，其特征在于，反应过程中，逐渐并优选在5-300分钟内，引入所述碱。
20.根据权利要求1-19的方法，其特征在于，物质RfH与碱的数量比值(RfH/碱)至少为化学计量值的1.5倍。
21.用于权利要求20的全氟烷基化方法中的反应剂，其特征在于，该反应剂包含式RfH的物质和一种碱，其中所述式RfH的物质相应于下式H-(CX2)p-EWG其中，X可相同或不同，表示氟或式CnF2n+1的基团，n为整数，至多为5，优选至多为2，或为氯；其中，p为整数，至多为2；其中，EWG表示吸电子基团，在反应条件下该基团的可能的官能团是惰性的，优选该基团为氟或式CnF2n+1的全氟基团，n为整数，至多为8，优选至多为5。
22.根据权利要求21的反应剂，其特征在于，所述的碱具有一种缔合酸，其pKa值至少为15，优选至少为20，尤其是至少为30。
23.根据权利要求21和22的反应剂，其特征在于，所述的碱具有在反应条件下会挥发的缔合酸。
24.根据权利要求21-23的反应剂，其特征在于，所述的极性无水介质应当使存在于该介质中的最强酸无需考虑物质RfH和底物，其pKa值至少为25，优选为30，尤其是35。
25.根据权利要求21-24的反应剂，其特征在于，所述的极性无水介质包括底物和物质RfH，其具有的水的摩尔量小于引入的碱摩尔量的1/4，优选小于1/10，更优选小于1/50。
26.根据权利要求21-25的反应剂，所述的极性无水介质包含至少一种溶剂，该溶剂的给体数至少为约10，优选至少为约20，并且优选至多为约30。
27.式(IV)的化合物
其中，M+表示一价阳离子；优选为碱金属和季鏻(优选至多为40个碳原子，更优选至多为24个碳原子)，R11、R12和R13表示烃链，如芳基链，包括烷芳基或烷基链，包括芳烷基和环烷基链，这些链有可能相互连接形成一个(或多个)环。
全文摘要
本发明涉及一种用于全氟烷基化的方法,还涉及用于该方法的反应剂。该方法包括以下步骤:在极性和无水介质中,使式RfH的化合物和一种碱(或能产生碱的物质)与一种带有至少一个亲电官能团的底物进行接触。该方法适用于有机合成。
文档编号C07C49/80GK1207089SQ9619948
公开日1999年2月3日 申请日期1996年11月22日 优先权日1996年11月22日
发明者N·罗奎斯, J·鲁塞尔 申请人:罗狄亚化学公司