专利名称：：一种正十二烷基三甲基氯化铵的合成工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种医院临床检查用试剂的合成工艺，具体地是一种正十二烷基三甲基氯化铵的合成工艺。正十二烷基三甲基氯化铵(英文名是n-dodecyltrimethylammoniumchloridc，简写为DTMAC)是一种委铵盐类阳离子表面活性剂，具有优良的两亲性(亲水性和亲脂性)，其分子式为CH3(CH2)10CH2N(CH3)Cl或n-C12H25N(CH3)3Cl，分子量为263.9，是白色粉状固体，熔点246℃(分解)，极易潮解，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿和N，N-二甲基酰铵等极性有机溶剂，难溶于苯、甲苯、环己烷、石油醚和乙酸乙酯等，在化学生物学、医学等领域有广泛的用途，近年来，在医院临床检验中成功地用作红血球溶血，并将白血球三分类的主要试剂，日本东京化成工业株式会社(ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd)于本世纪八十年代末已生产这种产品，销售价格昂贵，其生产工艺也末见报道，目前我国和大多数国家都进口该公司这一产品。根据有关文献报道，正十二烷基三甲基氯化铵的合成路线主要有两条(1)以正十烷基胺为基本原料合成，反应方程式如下收率60％；(2)以正十二醇(目桂醇)为基本原料合成，反应方程式如下收率60-70％；或收率99％；《见SolubitiesofDodecyl-AndOctadecylTrimethylAmmoniumChloridesinOrganidSolvents，J.Org.chem，l2，517(1947)》上述两条合成路线比较(1)是以正十二烷基胺为原料合成正十二烷基三甲基氯化铵，要经两个反应步骤，此法主要问题是正十二烷基胺原料市面无货，进口产品价格比正十二醇贵几倍，且反应第一步收率低(60％)，反应第二步要使用氯甲烷气体，反应设备要用高压釜和钢瓶(装氯甲烷)，操作不便；(2)是以正十二醇为基本原料合成DTMAC，也要经过两个反应步骤，第一步反应是正十二醇制正十二烷基氯，经典的方法是将正十二醇和氯化亚砜在缚酸剂吡啶存在下反应，其收率低(60-70％)，由于使用过量的氯化亚砜(按摩尔比n-C12H25OH∶SOCl2＝1∶4)不仅提高了成本，又增加了后处理的困难，近年来改进的方法是用正十二醇和四氯化碳在三苯膦催化剂下反应，虽然收率接近理论值(99％)，但因三苯膦价格昂贵(化学纯1600元/公斤)，根本无生产价值。由正十二醇制备成正十二烷基氯后，要进一步将其与三甲胺反应，才能合成DTMAC，这是由卤代烷与叔胺反应制备委铵盐的经典反应，早在本世纪四十提供已有文献《SolidPhasePhosphorusReaqents，ConvorsionofAlcoholstoAlkylChloridesJ.Org.Chem，40(11)，1669(1975)》综述，认为该反应可在溶剂(如乙醇)或无溶剂存在下进行，可将反应混合物在室温下放置数天，或回流混合物数小时，或在密闭容器中加热至80-125℃完成反应，但文献中没报道其反应条件。总之据文献报道上述两种合成路线存在一些诸如收率低、成本高、工艺复杂、难以工业化生产的问题。我国近几年来相继进行了一些委铵盐类阳离子型表面活性剂(如3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵、聚二甲基烯丙基氯化铵、三乙基苯基氯化铵等)的研制，但尚未见正十二烷基三甲基氯化铵的合成方法报道。本发明的目的旨在针对我国这一领域的空白，克服目前合成DMTCA工艺中的缺陷，提出一种工艺简便、成本降低、高收率、高纯度的正十二烷基三基甲氯化铵的合成工艺。本发明的目的是以下述方式实现的一种正十二烷基三甲基氯化铵的合成工艺，依次经两个反应步骤，第一步是正十二醇制正十二烷基氯，第二步反应是正十二烷基氯与三甲胺在溶剂存在下反应合成正十二烷基三甲基氯化铵，该合成工艺特点在于第一步是作用物正十二醇和氯化亚砜在酰胺系列催化剂、吡啶和石油醚存在下边加热，边排废气，获得高收率的中间体正十二烷基氯，其化学反应方程式如下第二步是正十二烷基氯与三甲胺在有机极性溶剂和封闭条件下加热，获得目标产物正十二烷基三甲氯化铵，其化学反应方程式如下上述的反应步骤第一步具体步骤依次是a、将正十二醇、吡啶、催化剂和石油醚依次加入四口烧瓶中，搅拌，加热至50-70℃；b、将氯化亚砜慢慢滴入烧瓶中，控制排水量，将产生的废气不断抽出，直到氯化亚砜滴完，使之在60-70℃温度下持续反应1.5小时，停止加热，放置冷却；c、将反应液吸至分液漏斗中，依次用食盐水-稀释碱-食盐水洗涤呈中性，用无水氯化钙干燥，然后在常压下蒸馏，先收回石油醚，待温度升至258℃接收产品，收集沸程为258-261℃。上述的作用物正十二醇与氯化亚砜摩尔比为1∶0.8-1.3；正十二醇与吡啶的摩尔比1∶0.4；催化剂为N，N-二乙基甲酰胺，食盐水为饱和食盐水，稀释碱为10-30％NaOH溶液。上述的第二步反应步骤具体过程依次是a、先将气化的三甲铵(2.2mol)通入有机极性溶剂中吸收，将正十二烷基氯加入高压釜中，再将三甲胺溶液加入釜中，开动搅拌器，加热使温度控制在95°±5℃反应；b、冷却至室温后，取出产品，甩干，再用无水乙醚洗涤两次，甩干，真空干燥即得最后产品正十二烷基三甲基氯化铵。上述有机极性溶剂为乙腈，高压釜压力为～0.3MPa。本发明合成工艺具有以下优特点1、高收率。第一步反应(由n-C12H25OH合成n-C12H25Cl)收率达90-95％；第二步反应(由n-C12H25Cl合成DTMAC)收率达90％。2、高纯度。第一步反应物n-C12H25Cl，其沸点为258-260℃。其IR图谱说明，该产品没有残留原料n-C12H25OH峰(γOH3550～3200cm-1)；第二步反应物DMTAC，其熔点为246℃(分解)，其IR、H-NMR图谱与来自日本ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd样品的标准图谱一致，其元素分析(测定Cl-)与Fe、Pb、As、SO42-等的数据均符合国家医药产品标准。见表1武汉大学检测中心检测报告表1十二烷基三甲基氯化铵(样品名称)分析结果</tables>3、工艺简单，第一步反应在四口烧瓶中反应，反应时间缩短至4小时(文献报道为7小时)，生成的n-C12H25Cl经在分液漏斗中用饱和食盐水和10-30％NaOH溶液洗涤至呈中性后，用无水CaCl2干燥，用常压蒸馏即得合格产品；第二步反映在高压釜中反应数小时，冷却后固体产品DTMAC即析出，离心过滤，用无水乙醚洗涤两次，即得高纯产品，无须重结晶。4、成本降低。主要是由以下措施降低成本，一是由n-C12H25OH合成n-C12H25Cl时，改进了投料比，即按摩尔比进行如下配料n-C12H25OH∶SOCl2＝1∶0.8-1.3n-C12H25OH∶C5H5N＝1∶0.4加少量N，N-二乙基甲酰胺作催化剂，加石油醚作溶剂，使制备n-C12H25Cl的成本大大降低；二是由n-C12H25Cl与(CH3)3N合成DMTAC时，采用极性强的乙腈作Sn2反应的溶剂，即缩短了反应时间(5-6小时)，又获得高收率，从而大大降低了成本。下面参照附图详述本
发明内容。图1为本发明工艺合成的正十二烷基氯液体红外光谱图。图2为日本东京化成工业株式会社(ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd)生产的正十二烷基三甲基氯化铵的红外线标准图谱。图3为本发明工艺合成正十二烷基三甲基氯化铵红外光谱图。图4为日本东京化成工业株式会社(ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd)生产的正十二烷基三甲基氯化铵核磁共振图。图5为本发明工艺合成正十二烷基三甲基氯化铵核磁共振图。实施例(一)设备准备5000ml四口烧瓶安装在4000ml电热包上，四口烧瓶上装电动搅拌器、酒精温度计、500ml恒压滴液漏斗和45cm蛇形回流冷凝器，冷凝器上端接氯化钙管，氯化钙管通过安全瓶与水泵连接。(二)正十二烷基氯的合成工艺将正十二醇745g(4mol)、吡啶100ml(1.6mol)催化剂N，N-二乙基甲酰胺50ml和石油醚500ml依次加入四口烧瓶中，开动搅拌器，加热至50-70℃，将恒压滴液漏斗中装的氯化亚砜523g(4.4mol)慢慢滴入，适当控制水泵排水量，将产生的废气不断抽出，约2小时氯化亚砜滴完，保持在60-70℃继续反应1.15小时，停止加热，搅拌，放置冷却，用虹吸管将反应液吸入5000ml分液漏斗中，依次用饱和食盐水-20％NaOH溶液-饱和食盐水洗泽二次使之呈中性，再用无水CaCl2干燥，然后在常压下蒸馏，先收回石油醚，待温度升至258℃接收产品，收集沸程为258-261℃，产品为无色液体，沸点为260℃，重777g，收率95％，经红外光谱检测(见图1)，与标准图谱一致。(三)正十二烷基三甲基氯化铵的合成工艺先将气化的三甲按130g(2.2mol)通入乙腈中吸收，将409g(2mol)正十二烷基氯加入2000ml高压釜(压力为～0.3MPa)中，再将上述三甲铵溶液加入其中，立即封闭高压釜，开动搅拌器，加热至90±5℃反应3小时，冷至室温，取出产品，在离心机中甩干，再用无水乙醚洗2次，离心甩干后，放入真空干燥箱充分干燥，产品无须重新结晶，纯度达99％，产品系白色固体，熔点240℃(分解)，重量496g，收率94％。产品纯度用化学法测定，其化学结构通过元素分析、差热分析、红外光谱(图2、3)、核磁共振(图4、5)等现代手段确认。权利要求1.一种正十二烷基三甲基氯化铵的合成工艺，依次经两个反应步骤，第一步是正十二醇制正十二烷基氯，第二步反应是正十二烷基氯与三甲胺在溶剂存在下反应合成正十二烷基三甲基氯化铵，其特征在于该合成工艺第一步是作用物正十二醇和氯化亚砜在酰胺系列催化剂、吡啶和石油醚存在下边加热，边排废气，获得高收率的中间体正十二烷基氯，其化学反应方程式如下第二步是正十二烷基氯与三甲胺在有机极性溶剂和封闭条件下加热，获得目标产物正十二烷基三甲氯化铵，其化学反应方程式如下2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的反应步骤第一步具体步骤依次是a、将正十二醇、吡啶、催化剂和石油醚依次加入四口烧瓶中，搅拌，加热至50-70℃；b、将氯化亚砜慢慢滴入烧瓶中，控制排水量，将产生的废气不断抽出，直到氯化亚砜滴完，使之在60-70℃温度下持续反应1.5小时，停止加热，放置冷却；c、将反应液吸至分液漏斗中，依次用食盐水-稀释碱-食盐水洗涤呈中性，用无水氯化钙干燥，然后在常压下蒸馏，先收回石油醚，待温度升至258℃接收产品，收集沸程为258-261℃。3.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于所述的作用物正十二醇与氯化亚砜摩尔比为1∶0.8-1.3；正十二醇与吡啶的摩尔比1∶0.4；催化剂为N，N-二乙基甲酰胺。食盐水为饱和食盐水；稀释碱浓度为10-30％。4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的第二步反应步骤具体过程依次是a、先将气化的三甲铵(2.2mol)通入有机极性溶剂中吸收，将正十二烷基氯加入高压釜中，再将三甲胺溶液加入釜中，开动搅拌器，加热使温度控制在95°±5℃反应；b、冷却至室温后，取出产品，甩干，再用无水乙醚洗涤两次，甩干，真空干燥即得最后产品正十二烷基三甲基氯化铵。5.根据权利要求1或4所述的合成工艺，其特征在于所述有机极性溶剂为乙腈，高压釜压力为～0.3MPa。全文摘要一种正十二烷基三甲氯化铵的合成工艺,采用正十二醇为起始原料,通过两步反应合成高纯度、高收率的正十二烷基三甲基氯化铵,反应第一步是正十二醇和氯化亚砜在催化剂、吡啶和石油醚存在条件下边加热,加排废气,获得高收率的中间体正十二烷基氯;第二步是正十二烷基氯与三甲胺在有机极性溶剂和封闭条件下加热,获得目标产物正十二烷基三甲氯化铵,本合成工艺具有高收率、高纯度、工艺简便、成本降低的特点,填补了我国该领域空白。文档编号C07C209/00GK1194974SQ9710905公开日1998年10月7日申请日期1997年3月27日优先权日1997年3月27日发明者吴萱阶,李凤言,吴稚敏,王富华,陈怀勇申请人:武汉挪亚科技有限公司