专利名称：造影剂的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及配合剂与镧系元素如钆的金属取代方法，特别是涉及例如适宜在诊断成象技术如核磁共振(MR)成象中用作造影剂的镧系元素螯合物的制备。
在MR成象中，早已确定用镧系元素螯合物作造影剂。多种这类试剂(如商标为Magnevist，Omniscan和Pro-Hance的Gd DTPA，Gd DTPA-BMA和GdHP-D03A)已经可以商购，然而还有其它一些试剂正处于早期，中期和后期的开发阶段。这类造影剂是由镧系元素离子与各种不同的配合剂(配体)形成的配合物并且其制备的关键步骤是配体与镧系元素的金属取代反应。通常这是一级生产的最后一步，一级生产即是随后将进入二级生产中配制成药物产品的化学药物物质的生产。
在金属取代反应和二级生产之间镧系元素配合物必须被彻底纯化以除去不想要的杂质。对于任何工业药物的合成，重要的是使所需产品的产率最佳化，减少在各合成步骤中产生的杂质含量，并降低生产周期(以反应器使用的效率最佳化)。
与镧系元素的金属取代反应通常是通过使配体与镧系元素氧化物(如Gd2O3)在加热的含水介质中反应而完成的。如果该反应时间太长，配体就出现分解，导致收率的降低和终产物中杂质含量的升高。
例如在DTPA-BMA(二亚乙基-三胺五乙酸-N，N’-双(甲酰胺))与氧化钆的金属取代反应中，当金属取代进行得太慢时，配体就会发生某些断裂而出现单-甲酰胺DTPA-MMA。反应产物就会包括GdDTPA-BMA和盐，如GdDTPA-MMA的钠盐。结果NaGd DTPA-MMA就必须通过重结晶的方法除去。
用于金属取代方法中的镧系元素氧化物可以通过将镧系元素的草酸盐热分解而工业化生产。
现已令人惊奇地发现如果反应介质中含有草酸或其衍生物(如其盐)可以提高配体金属取代反应的的速率。
因此本发明一方面涉及通过使镧系元素氧化物与配合剂在含水反应介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其盐或衍生物作为反应加速剂。
当对配体进行热分解时，本发明的方法可加快反应速度同时也减少副产物的形成；而且，在配体具有热稳定性的同时，反应速度仍得到提高。
本发明使用的镧系元素可以是任何镧系元素但优选Eu，Tb，Tm，Yb，Er或Ho，更优选Dy，最优选Gd。
在该方法中，草酸或其盐或衍生物作为反应加速剂，这是指另外的草酸而不仅仅是镧系元素氧化物中的草酸盐残留物，虽然该残留物当然也可以有利于反应的加速。
加入作为反应加速剂的草酸(或其盐或衍生物)的总量通常至少为10μg草酸/g L2O3(其中L为镧系元素，如Gd)，优选至少为50μg/g，特别优选至少为100μg/g，更特别优选至少为200μg/g并且最特别优选至少为400μg/g如约500μg/g。加入量优选少于2000μg/g，特别是少于1000μg/g，优选少于800μg/g。
草酸反应加速剂可以作为单独的试剂加入金属取代反应混合物中。但是，本发明的另一方面是一些或所有草酸/草酸盐可以从镧系元素氧化物的草酸盐杂质中衍生而来。
因此本发明的另一方面是提供通过使镧系元素氧化物与配合剂在含水介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步骤(a)测定镧系元素氧化物中的杂质含量；和(b)将批容量中的镧系元素氧化物与不同的测定了杂质含量的和/或包括反应介质中的预定量的草酸或其盐或衍生物混合；这是由于步骤(b)中用于金属取代反应的试剂含有草酸(或其盐或衍生物)或草酸盐的总水平为每克L2O3至少50μg草酸，优选至少100μg/g，更优选至少200μg/g，特别优选至少250μg/g和更特别优选400μg/g，至最多1750μg/g，特别是700至900μg/g。
本发明的另一方面是提供通过将镧系元素氧化物与配合剂在含水介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征在于使用的镧系元素氧化物选自含有(即分析前含有)草酸盐杂质含量至少为100μg草酸/g镧系元素氧化物，优选至少为200μg/g，更优选至少为250μg/g，特别优选至少为400μg/g，更特别优选至少为700μg/g的镧系元素氧化物。
L2O3中的草酸盐杂质含量可以从其残留物的燃烧而推知-残留物越高，草酸盐含量就越高。另外也可以通过适宜的分析方法确定。
当将草酸加入预测定或未预测定镧系元素氧化物草酸盐杂质含量的反应介质中时，可以加入其盐(如碱金属或碱土金属盐)，酯或酰胺或游离酸。也可以使用镧系元素草酸盐本身。但是，优选使用游离酸。
使用草酸(其盐或衍生物)可以降低金属取代反应时间两倍或更多倍，如最多至6倍。
金属取代反应的配体可以是任何能够生产高稳定性的镧系元素配合物的配体，例如离解常数至少为1012的配体。优选是直链，环状或支链的螯合剂，如直链单-或聚螯合剂，大环螯合剂或支链聚螯合剂(如树枝型聚螯合剂)。优选的配体是聚氨基多氧酸(如聚氨基多羧酸)，例如在有关MR造影剂的专利文献中建议用作镧系元素螯合剂的单和聚螯合剂，这类专利文献如Nycomed(包括Nycomed Imaging和Nycomed Salutar)，SterlingWinthrop，Schering，Bracco，Squibb，Mallinckrodt，Guerbet和Metasyn的专利出版物，如US-A-4647447，EP-A-71564，WO96/03154，WO96/01655，EP-A-430863，WO96/41830和WO93/10824。例如下式配体(Y)(X)N(CHR)n(N(X)(CHR)n)mN(X)(Y)其中m是0，1，2，或3；n是2或3；每个X是氢原子或取代的C1-6烷基；每个Y是基团X或两个Y基团一起代表(CHR)n桥；且每个R是氢原子或取代的C1-6烷基或CHR-N(X)-CHR部分代表任选取代的，饱和或不饱和的5至7员杂环或CHRCHR部分代表任选取代的饱和或不饱和5至7员同(碳)或杂环；其中至少有两个X基团是被硫、磷或碳含氧酸(carbon oxyacid)或其酰胺或酯取代的烷基，其中烷基的取代基优选为氧化酸或氧化酸衍生物基团，羟基，任选取代的苯基，或直接或间接连接的聚合物形成物或生物靶向基团，如聚氨基酸，树枝型聚合物，聚烯化氧基团，抗体，抗体片断，药物，位点特异的肽基团(如结合motifs的寡肽)，等等。
适宜的配体的具体实例包括DTPA，DTPA-BMA，DOTA，DO3A，HP-DO3A，BOPTA，PAMAM-聚DTPA和PAMAM-聚DOTA，特别优选的配体包括DTPA，DTPA-BMA，DOTA和HP-DO3A。
金属取代反应优选在水溶液，例如任选含有可混溶的助溶剂的蒸馏水中，在如70至95℃，优选80-90℃的高温下进行。反应中的pH优选为3至6。pH值可以通过加入酸或碱来调节，优选可产生药用中性产品的酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠。
通常需要监控金属取代反应过程中以确定未反应的镧系元素氧化物或配体的残余量，和要任选加入的氧化物或配体的另外部分直至使反应进行完全，如当检测到稳定低浓度的配体和微量的游离镧系元素时。然后将反应混合物冷却至如低于25℃。如果需要，然后可以用例如氢氧化钠调节反应混合物的pH值，例如调为约6。然后将溶液过滤并用例如结晶方法分离镧系元素配合物。
使用该方法，配体例如DTPA-BMA的金属取代反应时间可以从2至3小时降低至1小时或更低，如30分钟。
本发明的另一方面提供草酸(或其盐或衍生物)和/或具有草酸盐含量至少为100μg草酸/g镧系元素氧化物，优选至少200μg/g的镧系元素氧化物在配体的镧系元素金属取代反应中作为反应加速剂的用途。
本发明进一步通过下列非限制性的实施例加以说明。
实施例1在反应容器中加入180mL蒸馏水，在冷却至50℃以下后，加入43.2g(119.17毫摩尔)氧化钆和30.2mg草酸二水合物。(草酸相对于氧化钆为500ppm)。搅拌下一次加入100g(238.42毫摩尔)DTPA-BMA并将混合物加热至80-90℃。0.5小时后，取出反应混合物样品并分析其中未反应的DTPA-BMA的含量。如果DTPA-BMA的含量低于1％(w/v)时再取出新的样品并分析以确认DTPA-BMA的含量低并且稳定。如果DTPA-BMA的含量高于1％w/v，将反应混合物搅拌直至取样并分析显示DTPA-BMA含量稳定至低于1％w/w。(任选地进一步加入DTPA-BMA或氧化钆直至反应完全)。
在配合反应完全后，将反应混合物冷却至低于25℃。如果需要，通过加入氢氧化钠水溶液调节pH为6.1至6.4。将溶液过滤并将GdDTPA-BMA结晶出来。
实施例2通过在硫酸中用高锰酸钾滴定法分析含有草酸盐杂质的氧化钆物料中的草酸含量。发现每克Gd2O3中含270μg草酸。
将该批样品加热至1100℃2小时以分解其中的草酸盐杂质。
用下列原料进行三批金属取代反应(i)经加热处理过的含草酸盐杂质的氧化钆，(ii)含草酸盐杂质的氧化钆和(iii)在含草酸盐杂质的氧化钆中进一步加入草酸含量为230μg/g的Gd2O3。配体为DTPA-BMA并将金属取代反应在水溶液中在80℃下进行。反应进行完全所需的时间分别是2.5小时，1小时和少于1/2小时。
权利要求
1.通过使镧系元素氧化物与配合剂在含水反应介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其盐或其衍生物作为反应加速剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述镧系元素为钆。
3.根据权利要求1或2的方法，其中用草酸作为反应加速剂。
4.根据权利要求1至3中任意一项的方法，其中用200至1000μg草酸/g镧系元素氧化物作为反应加速剂。
5.通过使镧系元素氧化物与配合剂在含水介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步骤(a)测定镧系元素氧化物中的杂质含量；和(b)将批容量中的镧系元素氧化物与不同的测定了杂质含量的和/或包括反应介质中的预定量的草酸或其盐其或衍生物混合；这是由于步骤(b)中用于金属取代反应的试剂含有草酸或其衍生物或草酸盐的的总水平为每克镧系元素氧化物至少50μg草酸。
6.根据权利要求5的方法，其中所述镧系元素为钆。
7.根据权利要求5或6的方法，其中预定量的草酸或其盐或衍生物是包括在反应介质中的。
8.根据权利要求7的方法，其中预定量的草酸是包括在反应介质中的。
9.通过将镧系元素氧化物与配合剂在含水反应介质中反应制备镧系元素配合物的方法，其特征是所用的镧系元素氧化物选自草酸盐杂质含量至少为100μg草酸/g镧系元素氧化物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述的镧系元素为钆。
11.根据权利要求1至10中任意一项的方法，其中所述配合剂是聚氨基聚羧酸。
12.根据权利要求11的方法，其中所述的配合剂选自DTPA，DTPA-BMA和HP-DO3A。
13.根据权利要求11的方法，其中所述配合剂是DTPA-BMA。
14.用草酸和/或草酸盐含量至少为100μg草酸/g镧系元素氧化物的镧系元素氧化物作为配体镧系元素金属取代反应中的反应加速剂的用途。
全文摘要
在用镧系元素氧化物如镧系元素源进行配合剂例如DTPA－BMA与镧系元素的金属取代反应中,用草酸作为反应加速剂。
文档编号C07C227/16GK1252051SQ9880413
公开日2000年5月3日 申请日期1998年4月7日 优先权日1997年4月18日
发明者奥利·M·霍姆斯泰德, 埃斯潘·米尔希拉坦 申请人:耐克麦德英梅金公司