专利名称：制备l－肉碱的方法
背景技术：
发明领域本发明涉及制备下式1所示的L-肉碱的方法，由于在水溶液相中的各反应是在反应器中不经另外的纯化步骤连续地进行，因此该方法可用于工业上的大规模生产。更具体地讲，本发明涉及如下方法，其中，以(S)-3-活化的羟基丁内酯为原料在特定的条件下进行如下化学反应开环反应，手性中心反转的环氧化反应，以及三甲胺的亲核取代反应。
现有技术描述就肉碱的立体结构特点而言，它存在两种对映体，L-和D-异构体，但体内存在的天然肉碱几乎都是L-异构体。
L-肉碱，也称为维生素BT，存在于动物、包括人的身体组织中并具有多种活性。因此，研究者们有组织地致力于研究L-肉碱的生理学作用。具体地讲，L-肉碱在体内与不能通过线粒体膜的长链脂肪酸反应。经过该反应后，所述脂肪酸可以转变成膜通透性的衍生物。在该途径中，L-肉碱在脂肪酸于线粒体内通过氧化产生能量的降解过程中起重要作用。
以前，D，L-肉碱被用作药物和食品添加剂，但有文献报道D-肉碱可在体内竞争性地干扰L-肉碱的生理学作用[Fritz，I.B.，Schultz，S.K.，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1965)240 2188；Roe，C.R.，Bohan，T.P.柳叶刀(Lancet)(1982)1411]。最近趋向于选择性地使用光学纯的L-肉碱代替D，L-肉碱的外消旋体。因此，许多文献或专利的主题均涉及光学纯L-肉碱的制备。
制备光学纯L-肉碱的常规方法如下首先，根据化学光学拆分的方法，将D，L-肉碱或其衍生物的外消旋体与光学纯的手性光学拆分试剂反应生成非对映体。然后，利用溶解度的不同在适宜的溶剂中拆分得到所需的非对映体。将上述化合物再次水解得到所需的L-肉碱。常用的光学拆分试剂包括D-樟脑酸[美国专利4,254,053(1981)]、L-酒石酸[欧洲专利157,315(1985)]、二苯甲酰基-D-酒石酸[美国专利4,933,490(1990)]、二苯甲酰基-L-酒石酸[美国专利4,610,828(1986)]、D-扁桃酸[日本未审查专利公开说明书昭59-231,048(1984)]和N-乙酰基-D-谷氨酸[日本未审查专利公开说明书平1-131,143(1989)]。但是，上述的化学光学拆分方法公认的缺点在于a)必需使用昂贵的光学拆分试剂，b)必需有回收所述试剂的方法，c)光学拆分在形成非对映体的重结晶步骤中是极为困难的。
第二种方法是使用微生物或酶制备L-肉碱的生物学方法。可用适当的酶通过立体选择性的羟基化反应从原料丁内铵盐生产L-肉碱[美国专利4,371,618(1983)、美国专利5,187,093(1993)]，或用巴豆内铵盐(crotonobetaine)作为原料，通过用适宜的酶进行立体选择性地水合来生产[美国专利4,650,759(1987)、美国专利5,248,601(1993)、欧洲专利457,735(1991)]。但是，这些方法公认的缺点在于a)需要2-3天的较长反应时间，b)与化学反应不同，生物学反应的特点是反应浓度极低。
此外，还有另一种通过将(R)-3，4-环氧丁酸与三乙胺反应制备L-肉碱的生物学方法[Helvetica Chimica Acta，70卷，142-152(1987)；欧洲专利237,983(1987)]。作为主要原料的(R)-3，4-环氧丁酸经化学反应生成外消旋的3，4-环氧丁酸酯。通过生物学方法，将所述的酯进行光学拆分选择性地得到(R)-3，4-环氧丁酸酯，再将其水解得到所需化合物。已证实该方法具有极佳的立体选择性，但鉴于生物学反应的特点，需要小心地调节反应并且反应时间较长，约为24小时。
第三种制备L-肉碱的方法是使用天然来源的手性原料。根据该方法，使用D-甘露醇作为原料。然后，通过多个反应步骤得到L-肉碱[欧洲专利60,595(1982)]。但是，该方法公认的缺点是a)反应步骤非常复杂，b)必需使用重金属如四乙酰基铅。此外，在文献中还记载了从D-(R)-酒石酸制备L-肉碱的方法[四面体通讯(TetrahedronLetters)，31卷，7323-7326(1990)]，但该方法需要许多复杂的生产步骤。
文献中公开了另一种从(S)-3-活化的羟基丁内酯制备L-肉碱的方法[美国专利5,473,104(1995)]。根据该方法，将1.0当量的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯与2.0当量25％的三乙胺溶液混合。然后，将该混合物在密封的容器内室温搅拌1小时。另外，将混合物在100℃下反应16小时生成纯净的L-肉碱，但未提到收率。上述方法公开了推测的反应路线，可能涉及如下系列反应开环反应，手性中心发生反转的环氧化反应，三乙胺的亲核取代反应。
但是，对其结果的再现不能被证实，因为按照其中的实施例无法得到L-肉碱。为了以更精确的方式进行实验，通过核磁共振的方法对反应液进行了分析，结果表明仅有很少量的L-肉碱。
以前，光学纯的3-羟基丁内酯由于难以制备而很少被用作手性原料。但是，最近开发了通过氧化并随后进行环化从廉价的天然D-碳水化合物和过氧化氢制备(S)-3-羟基丁内酯的廉价易行的方法(美国专利5292939、5319110、5374773)。从而使(S)-3-羟基丁内酯被广泛用作制备各种手性化合物的关键原料，并且其应用范围越来越广。
发明概述为了克服制备L-肉碱中所存在的困难，经广泛的研究完成了本发明，本发明的基础是，以(S)-3-活化的羟基丁内酯为原料在特定的条件下进行如下化学反应开环反应，手性中心反转的环氧化反应，以及三甲胺的亲核取代反应。当按照本发明对反应条件进行恰当地设计时，各反应步骤的纯度和收率相对较高，从而无需另外的纯化步骤，于是可以进行单釜反应。
因此，本发明的目的是提供使用廉价的化合物在水溶液中高产率地制备高纯度L-肉碱的方法。发明详述本发明涉及从(S)-3-活化的羟基丁内酯制备下式1的L-肉碱的方法，其中，将下式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯在含水溶剂中进行开环反应；通过上述反应，制得下式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸；将所述式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸在碱的存在下进行手性中心反转的转化反应，以制备下式4的3，4-环氧丁酸盐；然后将所述式4的3，4-环氧丁酸盐和三甲胺进行亲核取代反应。
其中R是烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。
以下将对本发明进行更详细的说明。与制备L-肉碱的常规方法不同，本发明是一种非常经济的方法，在该方法中，手性中心发生反转，从而可以以高收率得到高纯度的L-肉碱。
以下的反应方案1描述了本发明制备L-肉碱的方法[反应方案1]
其中R是为了活化羟基而引入的，包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。M+取决于反应中所用的碱。
用作本发明原料的式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯是为了亲核取代的目的而将(S)-3-羟基丁内酯的羟基活化了的化合物。
有多种已知的用于活化羟基的化学方法，包括磺酰化、酰化和磷酰化。在这些方法中，通常使用磺酰化的方法。磺酰化试剂包括烷基磺酸酐、烷基磺酰氯或芳基磺酰氯。烷基磺酰基是指C1-12的烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，具体地讲，包括甲磺酰基、乙磺酰基、异丙烷磺酰基、氯代甲磺酰基、三氟甲磺酰基和氯代乙磺酰基。芳基磺酰基包括苯磺酰基、甲苯磺酰基、卤代芳基磺酰基如氯代苯磺酰基或溴代苯磺酰基、萘磺酰基、C1-4烷氧基芳基磺酰基如甲氧基苯磺酰基和硝基芳基磺酰基。通过所述活化反应制备的式2化合物包括(S)-3-烷基磺酰基羟基丁内酯、(S)-3-芳基磺酰基羟基丁内酯等。通常使用(S)-甲磺酰基羟基丁内酯。
第一步反应是式2所示的(S)-3-活化的羟基丁内酯的开环反应。本发明的开环反应与酯基水解的反应相似。但是，考虑到反应的机制，由于在式2化合物羰基的β位存在易于离去的3-活化的羟基，一般的水解方法通常不起作用。为此，采用了多种已知的水解方法，但式2化合物并不发生开环反应。因此，无法得到所需的本发明式3化合物。例如，已知用水作为溶剂在氢氧化钠存在下进行的酯水解是不可逆的和定量的。但是，当对式2化合物中的3-甲磺酰基羟基丁内酯进行开环反应时，主要得到的是不含磺酰基羟基(-OR)的化合物。除氢氧化钠外，还采用了各种类型的碱(例如无机碱如氢氧化钾，或有机胺如三乙胺和吡啶)以完成开环反应。但是，得到的主要产物是不含磺酰基羟基(-OR)的化合物而不是本发明的目的化合物。具体地讲，根据美国专利5,473,104(1995)，将1当量的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯和作为碱的1-2当量25％的三乙胺溶液混合。然后，将混合物在室温下搅拌反应。但是，并未发生开环反应，在10分钟内，通过核磁共振分析证实以70-100％的产率形成了不带甲磺酰基的呋喃酮。因此，在上述反应条件下不能形成L-肉碱。
在研究(S)-3-活化的羟基(-OR)在上述开环反应中的影响时，用带有未活化羟基的3-羟基丁内酯在相同的反应条件下进行了反应。结果，可以定量得到3，4-羟基丁酸目的化合物而无脱水。
以上试验结果表明，式2所示的(S)-3-活化的羟基丁内酯的α-位的氢由于羰基的影响而具有较高的酸性。因此，碱在攻击羰基之前会首先攻击α-位的氢，导致磺酰基羟基的消除。
基于上述结果，在假设羰基的α-位氢在酸性条件下可被稳定而不会除去的条件下，尝试了在酸催化剂的存在下进行开环反应。酸催化剂包括无机酸如硫酸、盐酸和磷酸，或有机酸如甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。使用水作为反应中的单一溶剂，但为了提高原料(S)-3-活化的羟基丁内酯的溶解度，可以使用有机溶剂如C1-4醇、四氢呋喃或乙腈与水的共溶剂。优选水和有机溶剂的混合比例为约95∶5(v/v)～50∶50(v/v)。
例如，在式2化合物中，用3-甲磺酰基羟基丁内酯在0.1当量硫酸催化剂的存在下以水作为溶剂进行反应。然后，将反应混合物于50℃搅拌3小时。对反应溶液核磁共振分析的结果证实存在式3的目的化合物。
同时，当不存在酸催化剂的条件下进行反应时，证实有少量的3-甲磺酰基羟基丁内酯在反应的早期发生降解。于是形成甲磺酸和不带甲磺酰基羟基的呋喃酮。所形成的甲磺酸起酸催化剂的作用，由此完成开环反应。但是，如果不另外加入酸催化剂，反应速率则会降低至最初反应速率的一半。此外，接着发生的副反应如降解会导致4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸收率的降低。更具体地讲，即使不在反应开始时另外加入酸催化剂，开环反应也会由于反应中所形成的酸催化剂而发生。但是，从反应速率和收率方面考虑，在实际反应中更优选使用酸催化剂。
由于开环反应是可逆的，所以在反应液中同时存在原料和所需的开环化合物。如果为了仅得到式3所示的开环的化合物而除去溶剂并对开环化合物进行分离，则存在的问题是环会再次闭合而导致恢复成原料。
鉴于此，本发明人尝试了通过用有机溶剂萃取含水溶液层来分离和回收未反应之原料的方法。具体地讲，用硫酸作为催化剂在D2O溶液中进行了式2的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯的开环反应。然后，将反应液用二氯甲烷萃取以回收未反应的原料。核磁共振分析的试验结果表明，在二氯甲烷溶液中含有37mol％的式2化合物，而在D2O溶液中含有63mol％的式3化合物。同时，从实际反应中回收的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯具有很高的纯度，可以不经其它纯化过程而直接用于开环反应。
由此可以得到令人满意的结果，因为式3所示的开环化合物仅存在于水层而不是有机层中，未反应的式2化合物则相反。此外，存在于水层中的式3化合物具有足够的纯度，可以不经进一步的纯化直接用于下一步的反应。还证实，式3化合物在水溶液相中非常稳定，即使在室温放置12小时后，其中也几乎没有发生再环化。
除上述的二氯甲烷外，还可以使用各种不与水混溶的溶剂来回收未开环的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯，包括卤代烷烃如氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；芳族溶剂如苯或甲苯；乙醚、丙醚等。
下一步反应中，式3的开环化合物在碱的存在下经历环氧化反应，在该反应中，式3化合物的手性中心发生立体选择性的反转。由此制得光学纯的式4的3，4-环氧丁酸盐。文献中从未公开过该反应，所形成的3，4-环氧丁酸的盐取决于反应中所用的碱。
本发明的发明人尝试了通过在碱的存在下进行环氧化反应来完成通过开环反应制得的式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸的反转反应。使用通过开环反应得到的4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的水溶液。然后，用2.3当量的氢氧化钠作为碱在水溶液中于室温下完成反应。
上述反应很容易进行，该反应可以在室温下在不到30分钟内完成。当用核磁共振波谱仪对反应液进行分析时，证实转化率在90％以上。酸化后，将上述溶液用乙醚萃取得到(R)-3，4-环氧丁酸，收率55％。
本发明的环氧化反应可以使用无机碱或有机碱。更具体地讲，本发明可使用的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；季铵盐氢氧化物如四丁基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵；和烷基胺如NR1R2R3(其中，R1、R2和R3分别是C1-7烷基)、NHR4R5(其中，R4和R5分别是C2-7烷基)和NH2R6(其中，R6是C3-9烷基)，即三甲胺、三乙胺、三丙胺、二丙胺、二丁胺和叔丁基胺。
同时，碱的用量取决于碱的强度和种类，但优选碱的用量为1.0-4.0当量。
基于上述结果，尝试了用氢化钠作为碱在四氢呋喃中对带有酯基(不是羧基)的4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸甲酯进行环氧化反应。但是，本发明人没能得到所需的环氧化产物，而仅得到了不带甲磺酰基的化合物。
以上结果证实，通过用碱处理形成羧基的阴离子是非常重要的。因为羰基α-位的氢由于其高的酸性很容易受到碱的攻击。
当4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的羧基是阴离子形式时，由于所述阴离子的影响，可以降低α-位氢的酸性，从而使碱难以攻击。因此，在所述反应步骤中，很少发生所述甲磺酰基羟基(-OMs)的消除反应。
通过所述(R)-3，4-环氧丁酸和三甲胺之间的反应来制备L-肉碱的最后一步反应步骤与一些熟知的方法类似[有机化学杂志(J.Org.Chem.)，49卷，3707-3711(1984)；Helvetica Chimica Acta，70卷，142-152(1987)；欧洲专利237,983(1987)]。
以上反应制得的3，4-环氧丁酸钠不经分离，向反应液立即加入2当量25％三甲胺的水溶液并于45℃搅拌2小时得到L-肉碱。从反应液中分离和纯化L-肉碱的方法采用公知的方法，优选阳离子交换树脂(Amberlite IR-120)。按照通过阳离子交换树脂(Amberlite IR-120)分离和纯化L-肉碱的方法，所得到的L-肉碱的光学纯度大于95％，收率约为55％或更多。此外，如果将环氧化反应中得到的3，4-环氧丁酸钠用硫酸中和并转变成3，4-环氧丁酸，然后将3，4-环氧丁酸与三甲胺反应，可以得到相似的结果。
在本发明的制备L-肉碱的方法中，使用式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯作为原料，依次进行开环反应、通过环氧化进行手性中心的反转以及亲核取代反应。此外，使用的是廉价的化合物如硫酸、氢氧化钠和三甲胺，并且不经另外的纯化过程在反应器中在水溶液中完成连续的反应。基于上述事实，预期上述制备L-肉碱的方法在工业应用中是非常有用的。
通过环氧化在手性中心发生反转(本发明的关键反应之一)是典型的亲核取代反应。基于化学反应的特点，D-肉碱可以用(R)-3-活化的羟基丁内酯代替(S)-3-活化的羟基丁内酯作为原料进行制备。
通过以下实施例对本发明进行更详细地描述，但本发明并不仅限于这些实施例。实施例1(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯的制备将(S)-3-羟基-γ-丁内酯(10.2g，0.10mol)、甲磺酰氯(18.3g，0.16mol)和二氯甲烷(100ml)置于250ml反应器中。然后，0℃下向混合物中于1小时内滴加50％三乙胺-二氯甲烷溶液(30.4g，0.15mmol)。将反应液搅拌3小时，同时保持温度在0℃。将溶液用蒸馏水(100ml)萃取两次以除去其中的盐。将二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥并过滤。减压下缓慢蒸除溶剂得到固体。将形成的固体用二氯甲烷和正己烷重结晶。然后，滤出结晶并干燥得到纯净形式的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(14.4g，收率80％)。
1H-NMR(丙酮-d6，ppm)δ2.7～3.2(m，2H，-CH2CO-)，3.2(s，3H，CH3SO3-)，4.5～4.8(m，2H，O-CH2CH(OMs)-)，5.5～5.6(m.1H，O-CH2CH(OMs)-)13C-NMR(丙酮-d6，ppm)δ35.31(-CH2CO-)，37.97(CH3SO3-)，73.41(-CH2CH(OMs)-)，77.39(O-CH2CH(OMs)-)，174.45(-CH2CO-)实施例2L-肉碱的制备将(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(10.0g，55.6mmol)、水(100ml)和浓硫酸(0.549g，5.60mmol)置于250ml反应器中并于50℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温并用二氯甲烷(100ml)萃取两次以回收未反应的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(回收量3.7g)。所需的(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸存在于水层中。
向含有所述(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸(35.0mmol)的反应液中加入3N氢氧化钠水溶液(27.1ml，81.3mmol)并室温搅拌10分钟。所需的(R)-3，4-环氧丁酸钠存在于水溶液层中。向反应液中加入25w％三甲胺水溶液(16.5g，69.8mmol)并于45℃搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂。将蒸馏后的物质溶于少量水中并置于用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120)填充的柱中。然后，用纯净水冲洗柱子以除去杂质。当pH变为7时，用2％氨水冲洗得到含有L-肉碱的水溶液。减压蒸除溶剂后，将反应混合物于70℃下溶于异丙醇，滤除少量不溶的杂质。然后，将得到的物质再次减压浓缩并在含有异丙醇和丙酮的共溶剂存在下重结晶得到纯净的L-肉碱(3.1g，收率55％)。D25＝-30(c2，H2O)[参考文献中的值[α]D25＝-31]1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3(m，2H，-CH2CO2-H)，3.1(s，9H，(CH3)3N+-)，3(m，2H，(CH3)3N+-CH2-)，4.4(m，1H，-CH(OH)-)13C-NMR(D2O，ppm)δ43.35(-CH2CO2-H)，54.41(t，J＝4Hz，(CH3)3N+-)，41(-CH(OH)-)，70.44((CH3)3N+-CH2-)，178.25(-CH2CO2-H)实施例3(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的制备将(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯(1.0g，5.6mmol)、D2O(10ml)和浓硫酸(0.0549g，0.56mmol)置于25ml反应器中并于50℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温并用二氯甲烷(10ml)萃取两次以回收未反应的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯。通过核磁共振证实在D2O层中存在纯净的所需(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.6～2.8(m，2H，-CH2CO2H)，3.1(s，OSO2CH3)，3.6～3.9(m，2H，HOCH2-)，4.9～5.1(m，1H，-CH(OMs)-)13C-NMR(D2O，ppm)δ36.27(-CH2CO2H)，38.15(OSO2CH3)，62.94(-CH(OMs)-)，80.81(HOCH2-)，174.04(-CH2CO2H)实施例4(R)-3，4-环氧丁酸钠的制备将3N氢氧化钠水溶液(2.7ml，8.1mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌10分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在纯净的所需(R)-3，4-环氧丁酸钠。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3～2.5(m，2H，CH2-CO2Na)，2.6～2.9(m，2H)，3.2～3.3(m，1H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.87(-CH2-CO2Na)，48.24(4-CH2)，51.08(3-CH)，179.41(-CO2Na)实施例5(R)-3，4-环氧丁酸钠的制备将甲醇钠(438mg，8.11mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌20分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸钠。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3～2.5(m，2H，CH2-CO2Na)，2.6～2.9(m，2H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.89(-CH2-CO2Na)，48.25(4-CH2)，51.10(3-CH)，179.37(-CO2Na)实施例6(R)-3，4-环氧丁酸钙的制备将氢氧化钙(340mg，4.59mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌30分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸钙。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3～2.4(m，2H，CH2-CO2Ca)，2.5～2.8(m，2H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，Ppm)δ40.78(-CH2-CO2Ca)，48.23(4-CH2)，51.05(3-CH)，179.52(-CO2Ca)实施例7(R)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐的制备将四丁基氢氧化铵的1.0M甲醇溶液(8.12ml，8.12mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌30分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.2～2.3(m，2H，CH2-CO2NBu4)，2.5～2.8(m，2H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ41.09(-CH2-CO2NBu4)，48.23(4-CH2)，51.14(3-CH)，178.54(-CO2NBu4)实施例8(R)-3，4-环氧丁酸三乙基铵盐的制备将三乙胺(790mg，7.81mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌30分钟。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸三乙铵盐。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.2～2.4(m，2H，CH2-CO2HNEt3)，2.5～2.8(m，2H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.94(-CH2-CO2HNEt3)，48.15(4-CH2)，51.04(3-CH)，178.97(-CO2HNEt3)实施例9(R)-3，4-环氧丁酸二异丙基铵盐的制备将二异丙基胺(790mg，7.81mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌2小时。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸二异丙基铵盐。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.2～2.4(m，2H，CH2-CO2HN(H)Pri2)，2.5～2.8(m，2H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.92(-CH2-CO2HN(H)Pri2)，48.12(4-CH2)，51.02(3-CH)，178.95(-CO2HN(H)Pri2)实施例10(R)-3，4-环氧丁酸叔丁基铵盐的制备将叔丁基胺(571mg，7.81mmol)加入到实施例3制备的含有(S)-4-羟基-3-甲磺酰基羟基丁酸的D2O反应液中并室温搅拌4小时。通过核磁共振证实在反应溶液层中存在所需的(R)-3，4-环氧丁酸叔丁基铵盐。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.1～2.4(m，2H，CH2-CO2HNH2But)，2.5～2.8(m，2H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.88(-CH2-CO2HNH2But)，48.13(4-CH2)，51.01(3-CH)，179.10(-CO2HNH2But)本发明的制备L-肉碱的方法在工业规模上是非常有用的，其原因在于a)使用较少的有机溶剂并且在水溶液中使用廉价化合物，b)最终产物的高收率和高纯度使得可以不经另外的纯化过程在反应器中连续地进行反应。
权利要求
1.从(S)-3-活化的羟基丁内酯制备下式1的L-肉碱的方法，其中，将下式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯在含水溶剂中进行开环反应；由此制得下式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸；将所述式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸在碱的存在下进行手性中心反转的转化反应，以制备下式4的3，4-环氧丁酸盐；然后将所述式4的3，4-环氧丁酸盐用三甲胺进行亲核取代反应；
其中R是烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基；M取决于反应中所用的盐。
2.权利要求1所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述的R选自如下基团C1-12的烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、卤代苯磺酰基、萘磺酰基、烷氧基苯磺酰基和硝基苯磺酰基。
3.权利要求2所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述的R是甲磺酰基。
4.权利要求1所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述开环反应是在水作为单一溶剂的条件下或在含水和有机溶剂的共溶剂的存在下进行的。
5.权利要求4所述的制备L-肉碱的方法，其中的有机溶剂选自C1-4醇、四氢呋喃和乙腈。
6.权利要求1或4所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述开环反应在酸催化剂的存在下进行。
7.权利要求6所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述酸催化剂选自硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。
8.权利要求1所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述反转反应在碱的存在下进行，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐和季铵盐氢氧化物。
9.权利要求8所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。
10.权利要求8所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述碱土金属氢氧化物选自氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡。
11.权利要求8所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述碱金属醇盐选自如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠。
12.权利要求8所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述季铵盐氢氧化物选自四丁基氢氧化铵和苄基三甲基氢氧化铵。
13.权利要求1所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述反转反应在烷基胺碱的存在下进行。
14.权利要求13所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述烷基胺是NR1R2R3，其中，R1、R2和R3分别是C1-7烷基。
15.权利要求13所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述烷基胺是NHR4R5，其中，R4和R5分别是C2-7烷基。
16.权利要求13所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述烷基胺是NH2R6，其中，R6是C3-9烷基。
17.权利要求8或13所述的制备L-肉碱的方法，其中，所述碱的用量为1.0-4.0当量。
18.权利要求1所述的制备L-肉碱的方法，其中，使用三甲胺作为所述亲核取代反应的物质。
全文摘要
本发明涉及制备下式1所示的L－肉碱的方法,由于在水溶液相中的各反应是在反应器中不经另外的纯化步骤连续地进行,因此该方法可用于工业上的大规模生产。更具体地讲,本发明涉及如下方法,其中,以(S)－3－活化的羟基丁内酯为原料在特定的条件下进行如下化学反应:开环反应,手性中心反转的环氧化反应,以及三甲胺的亲核取代反应。
文档编号C07C227/32GK1265092SQ98807667
公开日2000年8月30日 申请日期1998年6月17日 优先权日1997年7月28日
发明者边一锡, 金暻逸, 奉赞兒 申请人:三星精密化学株式会社