专利名称：生产甲酰基咪唑的方法
技术领域：
本发明涉及生产通式(I)的甲酰基咪唑的一种新方法 其中R1意指一个烷基，通过在碱性介质中催化氧化通式(II)的羟甲基咪唑来生产通式(I)的甲酰基咪唑， 其中R1具有如上给出的含义。
甲酰基咪唑是例如生产药物如利尿药或抗高血压药的重要中间产品(WO-A 92/20651)。以前已经知道生产甲酰基咪唑的几种方法。在CH-A 685496中介绍了一个方法，其中羟甲基咪唑催化氧化成甲酰基咪唑是在贵金属催化剂例如在活性炭上的铂/铋，铂黑，铂或钯存在下用氧气吹入来完成的。
因此，本发明的任务是提供一种生产甲酰基咪唑的经济的改进方法。
在本发明中，这个任务是通过权利要求1所定义的方法来完成的。在权利要求1中，通式(II)的羟甲基咪唑 其中R1具有如上给出的含义，在碱性介质中，在一种贵金属催化剂和一种过氧化物存在下被催化氧化成通式(I)的甲酰基咪唑 其中R1具有如上给出的含义。
R1意指氢或一个烷基，和更具体的是一个直链或支链的1-6个碳原子的烷基。特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特丁基，戊基及其异构体，以及己基及其异构体。优选的R1是丁基。
例如在WO-A 92/20651中或在E.F.Godefroi等人，Trav.Chim.Recueil Pays Bas.91，1383(1992)中所详细说明的，作为起始化合物的羟甲基咪唑很容易生产。
铂，钯，铷或金可以用作贵金属催化剂。贵金属最好与作为第二组分的金属例如铋，铅，铈或铟一起使用。优选的催化剂是铂/铋或铂/铅。
贵金属可以其本身或结合于媒介物，例如活性炭，二氧化硅，氧化铝，氧化硅铝，氧化锆或氧化钛上被使用。优选结合于活性炭上。
结合于活性炭上的贵金属催化剂市面上可买到，例如从Degussa得到。
结合于媒介物的贵金属的适当百分比相对于媒介物为0.1和15％(重量计)之间，优选在0.5和7％(重量计)之间。
贵金属催化剂优选的使用量是相对于羟甲基咪唑的0.05至1.0摩尔％贵金属，特别优选的使用量是相对于羟甲基咪唑的0.1至0.4摩尔％。
有机的或无机的过氧化物都要用作过氧化物。例如过氧化氢，过硼酸盐，过羧酸，特丁基氢过氧化物，异丙苯氢过氧化物，过苯甲酸，间氯过苯甲酸，单过邻苯二甲酸或过乙酸都是适合的。以10％至30％水溶液使用的过氧化氢是特别适合的。
除了催化氧化外，通式(II)的羟甲基咪唑甲酯的水解会在碱性介质中发生。
碱性介质最好是通过将一种碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐加到反应混合物中来产生。优选碱金属氢氧化物的使用量，相对于通式(II)的羟甲基咪唑所用的摩尔量的比例为1∶0.05-5，最好1∶3。
催化氧化最好在碱性介质中，在水，一种水溶性溶剂或其混合物的存在下进行。
特别适合的水溶性溶剂是，例如，含有1-6个C原子的醇或羧酸，或酮例如丙酮或甲乙酮。
优选使用水和水溶性溶剂的混合物。
催化氧化最好在20-120℃，优选50-100℃下进行。
在0.5-3小时的添加标准的过氧化物的时间之后，可用标准方法在足够的第二反应时间之后将通式(I)的化合物分离出来。
产品通过适当的结晶和过滤被分离出来。用过的催化剂因为没有失去活性，可以使用几次。
实施例实施例14-[(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的生产在室温，将900mg(3mmol)4-[(2-丁基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酸，8ml苛性苏打溶液(1M)，0.5ml甲醇和107mg在含60％水的活性炭上的铂5％和铋5％放入25ml烧瓶中，并中热到60℃。
在60℃，30分钟内将0.8g(4.6mmol)20％H2O2水溶液加到该悬浮液中，然后在HPLC(分析)情况下，使该混合物反应。在10分钟内又加入另外的0.2g(1.1mmol)20％H2O2水溶液。然后加入0.2g(5mmol)20％NaOH。反应溶液在100℃加热2小时。该混合物冷至室温。在硅藻土上滤掉催化剂，并用5ml水洗涤。用HCl(15％)酸化到pH5.0后，产品沉淀析出。冷至2℃，过滤，用2×5ml水洗涤，在室温15mbar下干燥。得到410mg(48％)黄色的4-[(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸(HPLC含量96％)。
熔点144-146℃1H-NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ12.9(1H，s)；9.65(1H，s)；7.94(1H，s)；7.90(2H，d)；7.11(2H，d)；5.65(2H，s)；2.63(2H，t)；1.54(2H，五峰)；1.36(2H，六峰)0.79(3H，t)。
权利要求
1.在贵金属催化剂存在下通过催化氧化通式(II)的羟甲基咪唑生产通式(I)的甲酰基咪唑的方法， 其中R1意指一个烷基， 其中R1具有如上给出的含义，该方法的特征在于催化氧化在一种过氧化物存在下在碱性介质中进行。
2.权利要求1的方法，其特征在于R1是一个丁基。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于贵金属催化剂是铂/铋催化剂或铂/铅催化剂。
4.权利要求1至3任一项的方法，其特征在于过氧化物是过氧化氢。
5.权利要求1至4任一项的方法，其特征在于碱性介质是通过将碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐加到反应混合物中产生的。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于催化氧化是在水，水溶性溶剂或其混合物存在下在碱性介质中完成的。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于该反应是在20°-120℃完成的。
全文摘要
叙述了羟甲基咪唑催化转化成甲酰基咪唑的一种新方法。催化作用在过氧化物存在下发生。甲酰基咪唑是药物的重要中间产物。
文档编号C07D233/64GK1391559SQ99807463
公开日2003年1月15日 申请日期1999年6月11日 优先权日1998年6月15日
发明者Y·贝萨德, J·赫维林 申请人:隆扎股份公司