专利名称：热敏性水溶性高分子材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高分子材料，特别是涉及一种热敏性水溶性高分子材料(thermal responsive，water-soluble polymers)。
水溶性智慧型高分子在分离纯化方面的应用是目前发展中的新技术，其未来在生物医药、环保、资源等领域所扮演的角色，举足轻重，将是一种关键材料。然而存在以下缺陷1.现有技术的材料，可用来抓取特定物质的反应基位于两端末端基，因此反应基少，在后段的应用时，效能不理想。例如，请参照BioconjugateChem.，4,341-346(1993)。
2.目前感温水溶高分子的LCST距离人的体温有一定的差距，至少三度以上，无法使用于人体内的智慧型药物释控。例如美国专利第5969052号所揭示的高分子，其操作温度范围不大，且LCST都在34℃以下。
因此，为了使热敏性水溶性高分子的应用能更广阔、更臻于完善，有必要针对上述问题谋求改善之道。
本发明的目的之二就是提供一种热敏性水溶性高分子材料，其具有大量反应官能基，可提高分离纯化效能。
本发明的目的之三就是提供一种热敏性水溶性高分子材料，其具有接近人体体温(约37℃左右)的浊点，应用在人体药物智慧型释控方面。
本发明的上述目的是这样实现的一种热敏性水溶性高分子材料，其中包括由下列单体所形成的共聚物5～95重量份N-异丙基丙烯酰胺；0.1～80重量份1-乙烯基-2-吡咯烷酮；以及视需要而定的0.1～30重量份丙烯酸。
本发明所述的热敏性水溶性高分子材料，其中该材料的浊点介于20～80℃。
本发明所述的热敏性水溶性高分子材料，其中该材料的分子量介于1000～25000。
本发明所述的热敏性水溶性高分子材料，其中该材料是在一链转移剂的存在下进行共聚合的，且所述链转移剂的添加量为所有单体重量的1～10％。
本发明所述的热敏性水溶性高分子材料，其中所述链转移剂为3-巯基丙酸。
一种热敏性水溶性高分子材料，其中该材料的浊点介于36.5～38.5℃，包括由下列单体所形成的共聚物(a)N-异丙基丙烯酰胺；以及(b)1-乙烯基-2-吡咯烷酮，其中(a)∶(b)的摩尔比约8～10∶1。
一种热敏性水溶性高分子材料，其中该材料的浊点介于36.5～38.5℃，其包括由下列单体所形成的共聚物(a)N-异丙基丙烯酰胺；(b)1-乙烯基-2-吡咯烷酮；以及(c)丙烯酸，其中(a)∶(b)∶(c)的摩尔比约1～3∶1∶1～2。
一种热敏性水溶性高分子材料，其具有下式 其中n＝5～70；n＝5～70；y＝0～70。
根据本发明的热敏性水溶性高分子材料是由下列单体所形成的共聚物(a)5～95重量份N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropyl acrylamide；NIP)；(b)0.1～80重量份1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-vinyl-2-pyrrolidinone；VPD)；以及视需要而定(optionally)的(c)0.1～30重量份丙烯酸(acrylic acid；AA)。当改变单体的组成比例时，可以调整沉淀的温度，当VPD含量上升时可使材料的LCST提高，且可提高材料的水溶性；而当AA的含量上升时可使LCST降低，且COOH反应基的量增加。因此，利用控制单体的比例，使此种新材料具有可大范围调整的LCST，并有大量反应基在高分子上。
本发明的热敏性水溶性高分子是由(a)N-异丙基丙烯酰胺(NIP)、(b)1-乙烯基-2-吡咯烷酮(VPD)进行共聚合而成，并可视需要加入(c)丙烯酸(AA)单体进行共聚合，如下列反应式 其中n＝5～70；m＝5～70；y＝0～70。
本发明中加入1-乙烯基-2-吡咯烷酮(VPD)单体可提高材料的浊点(Cloud point或LCST)，当VPD含量上升时可使材料的LCST提高至80℃。再者，由于VPD本身具有优良的亲水性，因此也可增加材料的水溶性。此外，本发明可视需要加入第三种单体丙烯酸(AA)单体来降低材料的浊点，当AA含量上升时可使材料的LCST降低至20℃。因此，在本发明中通过控制单体NIP、VPD、AA的组成比例，可大范围地调整LCST从20～80℃，解决了公知材料感温范围过小的不足。
在物性方面，NIP聚合物的溶解度约40～50％(高分子/高分子+水)，而NIP-VPD共聚合物的溶解度可提高至50～60％又，本发明的第三种单体丙烯酸(AA)单体，除了可降低LCST之外，由于本身具有可反应的活性基(COOH)，所以在聚合之后可大幅增加材料的反应基数量，以解决公知材料反应基过少的问题。
本发明的高分子材料可应用在生物工程上释放控制、分离纯化及生物感测器等方面。在本发明一较佳实施例中，是利用(a)N-异丙基丙烯酰胺(NIP)与(b)1-乙烯基-2-吡咯烷酮(VPD)进行共聚合，以合成出LCST介于36.5～38.5℃，适合于人体体温的热敏性水溶性高分子材料，其中(a)∶(b)的摩尔比较佳约8～10∶1。在另一较佳实施例中，亦可同时加入(c)丙烯酸(AA)单体进行共聚合，以合成出LCST介于36.5～38.5℃的热敏性水溶性高分子材料，此时(a)∶(b)∶(c)的摩尔比较佳约1～3∶1∶1～2。
本发明的上述单体可在一起始剂的存在下进行自由基共聚合反应，反应的温度约在30～150℃，尤以45～80℃较佳。此处所用的起始剂以过氧化物或偶氮类(azo)催化剂较佳。常用的过氧化物起始剂包括；过碳酸异丙基酯(isopropyl percarbonate)、过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)、过氧化十二酰(lauroyl peroxide)、过氧化乙酰(acetyl peroxide)等。常用的偶氮类起始剂包括2，2’-偶氮双异丁腈(2，2’-azo-bis-isobutyronitrile；AIBN)、1，1’-偶氮双环己腈(1，1’-azo-bis(cyclohexanecarbonitrile))、2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)(2，2’-azo-bis(2，4-dimethylvaleronitrile))等。
起始剂的添加量可为单体重量的0.002％到1％不等，但较佳为单体重量的0.03％到0.3％。
本发明的共聚合反应可添加一链转移剂以控制高分子材料的分子量大小。链转移剂的添加量可从单体重量的1～10％，链转移剂添加越多，分子量越小。本发明的高分子材料的分子量约从1000～25000。任何公知技术中任何用来修饰自由基聚合反应的链转移剂均可用在本发明，例如碳数2-21的直链或支链烷基硫醇(alkyl thiols)、巯基酸(mercapto acids)或氟化硫醇(fluorinated thiols)等。
本发明的高分子材料可按照公知方式以整体聚合(bulkpolymerlzation)或溶液聚合(solution polymerization)而合成。溶液聚合是将上述单体先溶在适当的溶剂中，溶剂的含量可达90％，适当的溶剂包括有酮类、醚类、醇类、酯类、胺类等，例如丙酮、甲乙酮、乙酸异丙酯、乙醚、乙醇、丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)等。此外，本发明的高分子材料还可使用在盐水溶液(aqueous brine)中以悬浮聚合(suspensionpolymerization)的方式合成，并以无机酸盐或水溶性有机聚合物作为稳定剂。
将所得的共聚合物(NIP∶VPD＝1∶1摩尔比)溶于去离子水中，固含量20％，在氮气中以每分钟2℃的加热速率升温，以热差扫描式卡计(DSC)测量LCST，并以GPC(gel partition chromatography)测量其分子量。
依照上述实验步骤，依次得到NIP∶VPD＝2∶1、10∶1摩尔比的另外二组共聚合物，并测量其LCST与分子量。所得结果如表一所示，随着VPD的比例增加，LCST从37.4℃上升到54.8℃。
表1
实施例2取5g单体N-异丙基丙烯酰胺(NIP)溶于50g DMF中，慢慢搅拌，使其完全溶解。接着，加入5g单体1-乙烯基-2-吡咯烷酮(VPD)、3.185g丙烯酸(AA)单体及0.15g链转移剂3-巯基丙酸(MPA)。升温至70℃后、加入0.06g起始剂2，2’-偶氮双异丁腈(AIBN)反应5小时。将反应后的溶液浓缩，慢慢滴入乙醚中，过滤可得淡黄色粉未。
将所得的共聚合物(NIP∶VPD∶AA＝1∶1∶1摩尔比)溶于去离子水中，固含量20％，在氮气中以每分钟2℃的加热速率升温，以热差扫描式卡计(DSC)测量LCST，并以GPC(gel partition chromatography)测量其分子量。
依照上述实验步骤，依次得到NIP∶VPD∶AA＝2∶1∶2、2∶1∶4摩尔比的另外二组共聚合物，并测量其LCST与分子量。所得结果如表二所示，随着AA的比例增加，LCST从39.7℃下降到26.1℃。
表2
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术者，在不脱离本发明的精神和范围内所做出的更动与润饰，均应包含在本发明的范围内。
权利要求
1.一种热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，包括由下列单体所形成的共聚物5～95重量份N-异丙基丙烯酰胺；0.1～80重量份1-乙烯基-2-吡咯烷酮；以及视需要而定的0.1～30重量份丙烯酸。
2.如权利要求1所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的浊点介于20～80℃。
3.如权利要求1所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的分子量介于1000～25000。
4.如权利要求1所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料是在一链转移剂的存在下进行共聚合的，且所述链转移剂的添加量为所有单体重量的1～10％。
5.如权利要求4所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，所述链转移剂为3-巯基丙酸。
6.一种热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的浊点介于36.5～38.5℃，包括由下列单体所形成的共聚物(a)N-异内基丙烯酰胺；以及(b)1-乙烯基-2-吡咯烷酮，其中(a)∶(b)的摩尔比约8～10∶1。
7.如权利要求6所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的分子量介于1000～25000。
8.如权利要求6所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料是在一链转移剂的存在下进行共聚合的，且所述链转移剂的添加量为所有单体重量的1～10％。
9.如权利要求8所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，所述链转移剂为3-巯基丙酸。
10.一种热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的浊点介于36.5～38.5℃，包括由下列单体所形成的共聚物(a)N-异丙基丙烯酰胺；(b)1-乙烯基-2-吡咯烷酮；以及(c)丙烯酸，其中(a)∶(b)∶(c)的摩尔比约1～3∶1∶1～2。
11.如权利要求10所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的分子量介于1000～25000。
12.如权利要求10所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料是在一链转移剂的存在下进行共聚合的，且所述链转移剂的添加量为所有单体重量的1～10％。
13.如权利要求10所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，所述链转移剂为3-巯基丙酸。
14.一种热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，具有下式 其中n＝5～70；n＝5～70；y＝0～70。
15.如权利要求14所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的浊点介于20～80℃。
16.如权利要求14所述的热敏性水溶性高分子材料，其特征在于，该材料的分子量介于1000～25000。
全文摘要
一种热敏性水溶性高分子材料，是由下列单体所形成的共聚物(a)5～95重量份N－异丙基丙烯酰胺；(b)0.1～80重量份1－乙烯基－2－吡咯烷酮；以及视需要而定的(c)0.1～30重量份丙烯酸(AA)。此共聚物具有热可逆水溶的特性，即所谓的环境感应型高分子，或称为智慧型高分子，其水溶液会因温度上升至特定温度(LCST)时出现沉淀，反之则溶解。通过改变单体的组成比例可以调整沉淀的温度，提高VPD含量可使材料的LCST提升至80℃，并可提高材料的水溶性；提高AA含量可使LCST降低至20℃，并可增加－COOH基的量，使得共聚物具有高度反应性。因此，利用控制单体的比例，使该新材料具有可大范围调整的LCST，并有大量反应基在高分子上。
文档编号C08F226/10GK1429851SQ0114564
公开日2003年7月16日 申请日期2001年12月31日 优先权日2001年12月31日
发明者林志祥, 陈英茂, 吕玟绫 申请人:财团法人工业技术研究院