专利名称：疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物及其制备方法，属于生物及医用高分子材料技术领域。
背景技术：
甲壳素是自然界中产量仅次于纤维素的第二大可再生资源，具有无刺激、无致敏、无溶血、无致突变作用，加之可以自然降解，因而具有良好的组织相容性和安全性，另外具有很多特殊的生理功能，被誉为“生命的第六要素”。近年来得到广泛应用。
然而甲壳素本身不溶于水及一般的溶剂，脱乙酰基成为壳聚糖后也只溶于酸性溶液，限制了其应用。为拓宽其应用范围，可以利用其分子中的活性基团进行化学改性，改善溶解性能，赋予新的功能，提高应用价值。其中酰基化改性得到人们的关注。如丁二酰化壳聚糖对癌细胞具有选择性，可以作为靶向药物的载体，公开报道见卡米亚玛等人，N-丁二酰化壳聚糖和乙二醇壳聚糖对正常及携带肿瘤的老鼠所表现的生物学特性，生物医学快报，1999，22(2)179(Kamiyama K，et al.Biodisposition characteristics ofN-succinyl-chitosan and glycol-chitosan in normal and tumor-bearing mice[J].Biol PharmBull，1999，22(2)179)和卡托等人，N-丁二酰化壳聚糖作为全身长期循环高分子的评价，生物材料，2000，211579(Kato Y，et al Evaluation of N-succinyl-chitosan as asystemic long-circulating polymer[J].Biomaterials，2000，211579)，丁二酰化壳聚糖还具有很强的吸湿保湿作用，参见CN98126756(申请日1999.8.18)水溶性壳聚糖衍生物的制备方法，和CN 98110568(申请日2000.5.24)壳聚糖衍生物化妆品保湿剂的制备。
然而在实际使用过程中，往往存在某些难溶性成分，单纯亲水改性的衍生物难以达到增溶乳化的效果。
发明内容本发明针对现有技术中壳聚糖水溶性差、没有增溶乳化能力等缺点，提供一种水溶性好的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物及其制备方法。
本发明通过在壳聚糖分子上引入亲水基和疏水基，得到具有高分子表面活性剂性能的两亲性高分子。使其除具有天然高分子的生物相容性、生理活性外，还具有高分子表面活性剂的优良性能，具有绿色、环保、多功能的特点，为化妆品、医药等领域提供质优价廉的原料。
本发明的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物，通式如下
其中n为20-2000，R1为H/COCH3，脱乙酰度为60-100％，R2、R3分别为COCH2CH2COO-、(CH2)mCH3或CH2CHOHCH2O(CH2)mCH3，m＝3～17。
本发明的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物制备方法如下首先将壳聚糖的醋酸/甲醇混合溶液，与丁二酸苷于20-60℃反应3-12小时，壳聚糖单元与丁二酸苷的摩尔比为1∶0.4-1.4，产物由乙醇充分浸泡脱水，沉淀、过滤，滤饼分别用含水乙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到水溶性丁二酰化壳聚糖。然后将上述制备的丁二酰化壳聚糖用碱性异丙醇碱化，加入长链烷烃衍生物，壳聚糖单元与长链烷烃衍生物摩尔比为1∶1-10，30-80℃反应3-24小时，冷至室温，用醋酸或盐酸中和，过滤，依次用含水乙醇和丙酮洗涤，干燥。然后将产物溶解于水，经过透析后减压浓缩、再用丙酮沉淀、经真空干燥得到纯的产品。
所述壳聚糖是脱乙酰甲壳素，脱乙酰度为60-100％，分子量为5,000～500,000。
所述长链烷烃衍生物为烷基缩水甘油醚或卤代烷，烷烃链长为4～18。
上述烷基缩水甘油醚选自丁基缩水甘油醚或十二烷基缩水甘油醚，或者通过环氧氯丙烷与烷基醇反应制备的其它烷基缩水甘油醚，制备方法参照公开特许公报昭56-63974和公开特许公报昭54-115307。
上述壳聚糖的醋酸/甲醇混合溶液是将壳聚糖用重量百分比1-3％的醋酸溶液溶解为1-3％(w/v)的溶液，再加入等体积甲醇。
上述碱性异丙醇溶液为0.5-3％(w/v)KOH分散于异丙醇，然后将重量百分比2-6％丁二酰化壳聚糖分散于碱性异丙醇溶液中碱化。
本发明通过优选的改性方法，在壳聚糖分子上引入亲水基和疏水基，合成出新型的两亲性衍生物，除具有原有的天然高分子的优良性能以外，还具有表面活性剂的性质，能够降低溶液的表面张力，具有乳化性、增溶性等特点。
与现有技术相比本发明的优良效果在于获得一种水溶性好，兼有羧基、胺基、长链烷基的两亲性壳聚糖衍生物，该产品既有两性聚电解质的特性，又有良好的表面活性，既有天然高分子的生物相容性，又有高分子表面活性的特性，制备方法简便易行，产品质量好。可以为化妆品、医药、食品等领域提供多功能的、质优价廉的原料。
具体实施方式
实施例1疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物可表示为 其中R1为H/COCH3，脱乙酰度为90％，R2、R3分别为COCH2CH2COO-或CH2CHOHCH2O(CH2)3CH3。
制备方法如下将0.5g壳聚糖用25ml的2％醋酸溶解，然后再加入25ml甲醇，搅拌均匀后加入0.5g丁二酸酐30℃反应5h。产物由乙醇充分浸泡脱水，然后用含水乙醇，丙酮洗涤后真空干燥。将上述制备的丁二酰化壳聚糖分散于0.15gKOH的15ml异丙醇溶液后碱化4小时，取3.3g丁基缩水甘油醚用分压滴液漏斗逐滴加入至烧瓶中。在55℃水浴中回流冷凝反应20小时后，冷至室温。冷至室温，用醋酸中和、过滤，依次用含水乙醇和丙酮洗涤，干燥。然后将产物溶解于水，经过透析后减压浓缩、再用丙酮沉淀、经真空干燥得到纯的产品。丁基缩水甘油醚选自上海树脂厂。
实施例2本实施例的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物通式如实施例1，所不同的是，脱乙酰度为80％，R2、R3分别为COCH2CH2COO-或CH2CHOHCH2O(CH2)11CH3。
制备方法如下将6g壳聚糖用250ml的2％醋酸溶液溶解，然后再加入250ml甲醇，搅拌均匀后加入100g丁二酸酐35℃反应3h。产物由乙醇充分浸泡脱水，然后用含水乙醇，丙酮洗涤后真空干燥。将上述制备的丁二酰化壳聚糖分散于1％KOH的200ml异丙醇溶液后碱化5小时，取15g十二烷基缩水甘油醚用分压滴液漏斗逐滴加入至烧瓶中。在60℃水浴中反应24小时后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用含水乙醇和丙酮洗涤，干燥。然后将产物溶解于水，经过透析后减压浓缩、再用丙酮沉淀、经真空干燥得到纯的产品。十二烷基缩水甘油醚选自上海树脂厂。
实施例3本实施例的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物如实施例1，所不同的是脱乙酰度为75％，R2、R3分别为COCH2CH2COO-或(CH2)7CH3。
制备方法如下将0.5g壳聚糖用25ml的2％醋酸溶解，然后再加入25ml甲醇，搅拌均匀后加入0.5g丁二酸酐25℃反应5h。产物由乙醇充分浸泡脱水，然后用含水乙醇，丙酮洗涤后真空干燥。将上述制备的丁二酰化壳聚糖分散于0.1gKOH的15ml异丙醇溶液后碱化4小时以上，取2.9g溴辛烷用分压滴液漏斗逐滴加入至烧瓶中。在60℃水浴中反应5小时后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用含水乙醇和丙酮洗涤，干燥。然后将产物溶解于水，经过透析后减压浓缩、再用丙酮沉淀、经真空干燥得到纯的产品。上述溴辛烷选自江苏龙生精细化工厂。
实施例4本实施例的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物如实施例1，所不同的是脱乙酰度为70％，R2、R3分别为COCH2CH2COO-或(CH2)9CH3。
制备方法如下将6g壳聚糖用250ml的2％醋酸溶液溶解，然后再加入250ml甲醇，搅拌均匀后加入100g丁二酸酐35℃反应3h。产物由乙醇充分浸泡脱水，然后用含水乙醇，丙酮洗涤后真空干燥。将上述制备的丁二酰化壳聚糖分散于1gKOH的1500ml异丙醇溶液后碱化5小时，取28g溴癸烷用分压滴液漏斗逐滴加入至烧瓶中。在65℃水浴中反应6小时后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用含水乙醇和丙酮洗涤，干燥。然后将产物溶解于水，经过透析后减压浓缩、再用丙酮沉淀、经真空干燥得到纯的产品。上述溴癸烷选自江苏龙生精细化工厂。
权利要求
1.疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物，其特征在于，通式如下 其中n为20-2000，R1为H/COCH3，脱乙酰度为60-100％，R2、R3分别为COCH2CH2COO-、(CH2)mCH3或CH2CHOHCH2O(CH2)mCH3，m＝3～17。
2.权利要求1所述的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物制备方法，步骤如下首先将壳聚糖的醋酸/甲醇混合溶液，与丁二酸苷于20-60℃反应3-12小时，壳聚糖单元与丁二酸苷的摩尔比为1∶0.4-1.4，产物由乙醇充分浸泡脱水，沉淀、过滤，滤饼分别用含水乙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到水溶性丁二酰化壳聚糖；然后将上述制备的丁二酰化壳聚糖用碱性异丙醇碱化，加入长链烷烃衍生物，壳聚糖单元与长链烷烃衍生物摩尔比为1∶1-10，30-80℃反应3-24小时，冷至室温，用醋酸或盐酸中和、过滤，依次用含水乙醇和丙酮洗涤，干燥；最后将上述产物溶解于水，经过透析后减压浓缩，再用丙酮沉淀，经真空干燥得到纯的产品。
3.如权利要求2所述的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于所述壳聚糖是脱乙酰甲壳素，脱乙酰度为60-100％，分子量为5,000～500,000。
4.如权利要求2所述的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于所述壳聚糖的醋酸/甲醇混合溶液是将壳聚糖用重量百分比1-3％的醋酸溶液溶解为1-3％(w/v)的溶液，再加入等体积甲醇。
5.如权利要求2所述的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于所述长链烷烃衍生物为烷基缩水甘油醚或卤代烷，烷烃链长为4～18。
6.如权利要求5所述的疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于所述长链烷烃衍生物为烷基缩水甘油醚选自丁基缩水甘油醚或十二烷基缩水甘油醚，或者通过环氧氯丙烷与烷基醇反应制备的其它烷基缩水甘油醚。
7.如权利要求2所述的两亲性酰化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于所述碱性异丙醇溶液为0.5-3％(w/v)KOH分散于异丙醇，然后将重量百分比2-6％丁二酰化壳聚糖分散于碱性异丙醇溶液中碱化。
全文摘要
一种疏水改性的丁二酰化壳聚糖衍生物及其制备方法，属于生物及医用高分子材料领域。通式为R
文档编号C08B37/00GK1673235SQ20051004253
公开日2005年9月28日 申请日期2005年3月2日 优先权日2005年3月2日
发明者隋卫平, 王素芬 申请人:济南大学