专利名称：生物医用泡沫的制作方法
技术领域：
本发明总体而言涉及适用于填塞人体或动物体的窦或其它腔体的可生物降解的多孔的吸收性材料。更具体而言，本发明涉及例如栓(plug)、塞(tampon)、或片层(sheet)形式的可用于例如控制流血(止血海绵)、伤口闭合和/或支持组织再生的可生物降解的吸收性泡沫。
背景技术：
鼻填塞术是填充物(pack)在鼻腔中的应用。鼻填塞术最普遍的目的是在中隔手术或鼻再造术后控制流血、预防粘连(粘着)或再狭窄以及治疗鼻出血(鼻子流血)。填塞术还用于在术后支撑中隔。
在鼻中隔成形术以及鼻成形术的情况下，通常在术后24-48小时内移除传统的不可生物降解的填塞物(packing)。在鼻出血的情况下，填塞物被留置其中更长的时间以促进愈合并预防患者触碰伤口及意外地妨碍到伤口的恢复。填塞物可在鼻中保留7-10天之久。如果伤口在鼻腔的高处，有时使用以凡士林和/或抗生素处理的填塞物。在本领域中，生物耐久性(biodurable)伤口敷料被用于鼻填塞术。如上所述，这些生物耐久性填充物必须在若干天之后被移除。在伤口仍未愈合(fresh)时移除填充物可能会再次损伤鼻腔并导致患者不适。在某些情况下，甚至会导致血管迷走神经反应以致患者随后昏厥。
现有技术中提出了许多材料用作牙科和生物医用泡沫以吸收或除去体液。传统的填充物由纱布和棉花组成，其具有一些不利因素材料的液体吸收能力相对较低、结构相对脆弱并且个别线或纤维可能脱落、在身体内部的手术后若出于疏漏而未能将材料自身体中移除可能会导致严重的并发症、并且该材料相对昂贵。
与传统的材料相比，若就吸收能力以及物理机械性能而言，某些预期用于生物医学应用的亲水性合成材料具有更优良的性能。这种材料的实例为如US 3,903,232、US3,961,629、US 4,550,126以及EP-A-0 335 669中所述的交联聚氨基甲酸酯基水凝胶。然而，这些材料为生物耐久性而非可生物降解的。
由于总是存在泡沫意外地被留置于体内的可能性，因此不能生物降解使得这种材料相对不适于在手术过程中用于体腔之中。此外，在于身体孔洞之中施用之后移除不可生物降解的泡沫可导致患者非常不适并可能打开伤口和/或导致组织形成额外的瘢疤。
为了避免这些不良作用，有人提出含有天然材料如明胶、蛋白质(胶原蛋白)、壳多糖、纤维素或多糖的可生物降解的海绵或吸收性泡沫。
然而，所有这些材料都缺乏所需的机械强度。例如WO 90/13320中的变性明胶止血海绵，由于在湿润条件下该材料的抗压强度太低，并且在施用于鼻腔中后海绵液化得太快，因此不具备足以止住严重的鼻子流血所需的机械强度。此外，天然聚合物的性质难以控制，其可具有批次之间的差异，并且其通常较合成材料昂贵。同样不优选特别是动物来源的天然可生物降解材料，因为其应用与生物危害性有关。
在为数不多的专利申请中曾公开可被身体吸收的合成外科敷料。US 3,902,497和US 3,875,937公开可生物吸收的聚乙醇酸(PGA)聚合物外科敷料。尽管适用于其他应用，但由于该材料相当坚硬且脆并且无弹性，因此不适用于需要泡沫提供足够的反压的应用，如在鼻子流血中的应用。因此，PGA基泡沫的物理性质不适于在许多医疗条件下应用。此外，PGA材料的亲水性不足以吸收在严重流血过程中所流出的血液。为了控制严重流血，优选地泡沫由于材料的亲水性而具有高吸收能力。
WO-A-99/64491记载可用于例如半月板重建的生物医用聚氨基甲酸酯。
现在已充分认识到对能够留置于伤口之中的合成的可吸收海绵或吸收性泡沫的需要。对这种泡沫的要求是a)吸收(液体的)能力高，特别是吸收血液的能力，b)液体吸收迅速，c)具有易于在手术过程中处理的强度，d)舒适，因而能适应任何局部解剖(topography)或空间，e)能在手术过程中或之后或在泡沫施用之后特定时期内维持机械性能如弹性，f)柔软，从而可避免对敏感组织的损伤。在某些情况下，泡沫可能由于被润湿而更柔软。因此，该吸收性泡沫还应在润湿的条件下具有足够的机械强度及弹性。
需要具有优良的物理及机械性能的、能作为医用海绵或作为伤口敷料应用的、生物相容性的、可生物降解的合成泡沫。本发明的一个具体目的是克服与现有技术中的海绵及吸收性泡沫有关的缺点及问题，并提供一种可生物降解的、能够吸收液体或体液的、且甚至在润湿时也具有优良的机械性能如高弹性的泡沫材料。
发明内容
现已出人意料地发现，一种含有由无定形链段和晶体链段组成的、且其中至少所述无定形链段包含亲水性链段的相分离聚合物的可生物降解的吸收性泡沫具有优良的机械性能，可用于填充人体或动物体的窦或其他腔体而不具有现有技术中的海绵的种种不利之处。
根据本发明，所述无定形链段必须包含亲水性链段。该无定形链段在本领域中也称作无定形相，i.a.当润湿时，在润湿状态下，尽管其可能含有晶体聚醚，但在填塞入人体或动物体窦或其他腔体时其仍为无定形态。这意味着，在干燥状态下，所述晶体聚醚可为聚合物的无定形相提供部分晶体性质。该泡沫在被填塞状态下的性能确定了该泡沫的特征在被填塞状态下，本发明的泡沫包含无定形亲水柔性链段或无定形亲水柔性相以及晶体刚性链段或晶体刚性相。
构成本发明泡沫的聚合物的相分离特征为该材料提供非常优良的特性。构成本发明泡沫的聚合物的无定形相中亲水性链段或基团的存在进一步为该泡沫提供必需的特性，如吸收含水液体以及易于生物降解的能力。亲水基团还可存在于该聚合物的刚性链段中。但是，于刚性链段中存在亲水基团并不会直接导致泡沫在被放置与液体接触时的破碎。基本上，晶体刚性链段或晶体刚性相必须为泡沫提供刚性，使泡沫保持完好并防止泡沫在被放置与液体接触时膨胀。本发明泡沫还可包含多于一种无定形链段或无定形相。
因此，本发明的第一方面提供一种适用于填塞人体或动物体窦或其他腔体的可生物降解的吸收性泡沫，其包括由无定形链段以及晶体链段组成、且其中所述无定形链段包含亲水性链段的相分离聚合物。
在这方面的一个具体实施方案中，提供一种可生物降解的吸收性泡沫，其包括如下式所示的聚合物 -[R-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2]-n(I) 其中，R选自一种或多种脂肪族聚酯、聚醚酯(polyetherester)、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，并且至少一个R包含亲水性链段，R’和R”各自独立地为C2-C8亚烷基，其可任选地被C1-C10烷基或被经保护的S、N、P或O基团取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亚烷基链中包含S、N、P或O(例如醚、酯、碳酸酯和/或酸酐基团)，Z1-Z4各自独立地为酰胺、脲或氨基甲酸酯(urethane)，Q1和Q2各自独立地为脲、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯或酸酐，n为5-500的整数，p和q各自独立地为0或1，条件是q为0时，R为至少一种晶体聚酯、聚醚酯或聚酸酐以及至少一种无定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯链段的混合体。若在亚烷基链上存在含氧基团，则该含氧基团优选为亲水性基团，特别是醚基，因为这种亲水性基团能使聚合物降解的时间缩短，从而可能使该聚合物更适于植入应用。
构成本发明泡沫的最简单形式的聚合物如下式所示-R-Q1-R’-Q2-，即q＝0时的情况。
根据本发明，无定形链段包含于式(I)聚合物的-R-部分。当q＝1时，式(I)聚合物的Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2部分代表晶体链段。在该特定情况下，无定形链段和晶体链段相互交替，从而为刚性链段提供均一的嵌段长度(block-length)。
如上所述，R可代表两种或更多种不同类型的脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的混合体，该混合体包括无定形及晶体两种类型，从而这两种类型都包括在本发明的泡沫之中。如果式(I)聚合物中存在无定形和晶体类型的R链段的混合，则在至少一个无定形R链段中存在至少一个亲水性链段。
在式(I)聚合物中，Q1和Q2可选自酰胺、脲、氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或酸酐基团，其中Z1至Z4应选自酰胺、脲或氨基甲酸酯基团，从而在晶体链段中至少4个氢键形成基团排成一排。在-Z2-R’-Z3-中的R’基可与在-Q1-R’-Z1-或-Z4-R’-Q2-中的R’不同或相似。
如所述，R包含亲水性链段，且该亲水性链段可非常适宜地为醚链段，如源自这种聚醚化合物如聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇的聚醚链段。同样，包含于R中的亲水性链段可源于多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚异丁烯酸羟甲基酯(poly(hydroxymethylmethacrylate))。亲水性链段优选为聚醚。
在另一可供选择的具体实施方案中，本发明提供可生物降解的吸收性泡沫，该泡沫包含如下式所示的聚合物 -[R-Q1-R”’-Q2-]n(II) 其中，R、Q1、Q2和n如上所述，Q1和Q2各自独立地为脲、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯、或酸酐，优选为脲、氨基甲酸酯或酰胺，R”’选自如上所述的R、R’或R”，条件是当R”’为R’或R”时，R为至少一种晶体聚酯、聚醚酯或聚酸酐以及至少一种无定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的混合。当R”’为R时，所述聚合物中存在至少一种晶体聚酯、聚醚酯或聚酸酐以及至少一种无定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯。同样，相分离聚合物的所述无定形链段中存在亲水性链段，且无定形链段与晶体链段相互交替。
另一方面，本发明提供如上所述的式(I)的相分离可生物降解聚合物。
另一方面，本发明提供一种制备本发明式(I)的相分离可生物降解聚合物的方法，其包括 将一种或多种下式的预聚物 A-R-A’ (III) 与一种或多种下式的二异氰酸酯反应O＝C＝N-R’-N＝C＝O (IV) 并任选地与一种或多种下式的增链剂反应 B-R”-B’ (V) 其中R、R’及R”如在式(I)中所述，A、A’、B和B’各自独立地选自羟基、羧基或胺。优选地，与上述化合物(III)、(IV)以及(V)(的反应产物)的链增长反应在溶剂中、更优选为在1，4-二噁烷或三噁烷中、甚至更优选为1，4-二噁烷中进行。在一个更优选的具体实施方案中，化合物(III)和(IV)之间的反应本体地(in bulk)进行，之后与化合物(V)的所谓链增长反应在溶剂中进行。
在该具体实施方案的可供选择的方案中，化合物(IV)和(V)之间的反应本体地进行，之后与化合物(III)在溶剂中进行所谓的链增长反应。通过选择式(III)、(IV)和(V)的化合物彼此反应的次序，即首先(III)与(IV)然后与(V)反应或者首先(IV)与(V)然后与(III)反应，可以改变及控制所得聚合物的组织及性质。
为了使相分离聚合物具有更优良的性质，可进一步改变式(III)、(IV)和(V)的化合物彼此反应的次序，例如，通过将式(IV)和(V)的化合物反应生成中间体复合物。视所用的化合物(IV)和(V)的摩尔比而定(即，一种化合物应相对于另一种过量存在)，或生成如下式所示的二异氰酸酯O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-N＝C＝O (VI) 其中，R’、R”、Z1及Z2如上所述， 或生成具有羟基、羧基或胺端基的化合物，即下式的化合物 B-R”-Z1-R’-Z2-R”-B’(VII) 其中，R’、R”、Z1、Z2、B及B’如上所述。
化合物(VI)，即中间体二异氰酸酯复合物，可直接用于与式(III)化合物反应，而化合物(VII)，即具有羟基、羧基或胺端基的中间体化合物，再次与过量的式(IV)二异氰酸酯反应得到下式的二异氰酸酯 O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-Z3-R”-Z4-R’-N＝C＝O(VIII) 其中R’、R”及Z1-Z4如上所述，之后化合物(VIII)用于与化合物(III)反应得到本发明聚合物。
该后一种方法的结果是如下的式(I)的相分离可生物降解聚合物，其中单元(element)R’和R”以交替的方式包含于R’-R”-R’-R”-R’链段之中，且其中的单元R’和R”是通过各种类型的化学键Z相连接。
还可通过另一种方法制备该聚合结构，其中将式(IV)化合物与过量的式(V)化合物反应得到式(VII)的中间化合物，然后将此中间化合物与通过式(III)化合物与过量的式(IV)化合物反应得到的另一种如下式所示的中间体反应 O＝C＝N-R’-Z1-R-Z2-R’-N＝C＝O(IX)。
式(VII)化合物与式(IX)化合物的反应导致生成具有链段序列-R’-R-R’-R”-R’-R”-的聚合化合物。
可通过至少两种式(III)化合物与式(IV)化合物的链增长反应制备q＝0的式(I)聚合物(或R”’＝R’的式(II)聚合物)，条件是R是至少一种晶体聚酯、聚醚酯或聚酸酐链段以及至少一种含有亲水基团的无定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯链段的混合体。
本发明的聚合物可以本体地生成或更优选地可在溶剂中生成。非常适当的这种溶剂为1，4-二噁烷或三噁烷。在溶剂中生成本发明聚合物的优点是能得到可用于制备本发明泡沫的非常有利的起始材料。该起始材料已经以溶液形式存在，因此无需再花费时间将聚合物分散于溶剂中。最优选应用溶剂1，4-二噁烷。
另一方面，本发明提供一种制备本发明泡沫的方法，其包括提供一种相分离聚合物在1，4-二噁烷或三噁烷中的溶液，该聚合物包含无定形链段以及晶体链段且其中至少所述无定形链段包含亲水性链段，冷冻所述溶液，并冷冻干燥使溶剂升华。冷冻干燥可以本领域公知的普通方法进行。
在可供选择的具体实施方案中，可通过以下方法制备本发明的泡沫，其包括提供相分离可生物降解聚合物，并通过例如在本领域公知的顶出法中应用发泡剂使所述聚合物形成本发明的泡沫。这种顶出法例如可包括熔融所述聚合物并将熔融物挤出，从而借助于气体、优选为如二氧化碳的气体形成泡沫。
在另一种可供选择的具体实施方案中，可通过例如以下方法制备本发明的泡沫，其包括通过将式(IV)的二异氰酸酯分子或中间体二异氰酸酯化合物(VI)、(VIII)或(IX)之一与式(III)和/或(V)的二羧酸或羟基羧酸反应制备式(I)的相分离可生物降解聚合物，该反应可任选地与式(III)的二羟基预聚物结合，且任选地在水的存在下，在聚合反应完成过程中允许二氧化碳原位生成。异氰酸酯基与羧基及羟基(包括水)的比例应优选地接近1。
然而，在优选的具体实施方案中，一种制备适于填塞人体或动物体窦或其他腔体的可生物降解的吸收性泡沫的方法包括如上所述在1，4-二噁烷或三噁烷中制备本发明的聚合物、在聚合过程中以溶剂稀释所述聚合物溶液、冷冻该反应混合物、并使溶剂升华。
在另一个具体实施方案中，可通过如下方法制备本发明泡沫，其包括通过将至少两种不同的式(III)化合物相互反应制备式(II)的相分离可生物降解聚合物。在这种情况下，R包含至少一种亲水性链段且至少一种式(III)的化合物提供晶体链段，以及至少另一种式(III)的化合物提供无定形链段，所述至少一种亲水性链段由所述无定形链段提供(式(II)中R”’为R)。或者，可将式(III)化合物与式(V)或(VII)的化合物反应，并与在活化剂如N-羟基琥珀酰亚胺或衍生物、羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)、醛、马来酰亚胺或二环己基碳二亚胺(dicycloxexyl carbodiimide)(DCC)的存在下的链增长反应相结合。这种反应为本领域所公知。
另一方面，本发明提供可通过本发明方法获得的、适用于填塞人体或动物体窦或其他腔体的、可生物降解的合成吸收性泡沫。
最后一方面，本发明涉及本发明泡沫作为止血海绵、作为伤口辅料材料、作为用于人体或动物体窦或其他腔体的填塞物包括牙塞、或作为药物传递载体的应用，并涉及本发明相分离可生物降解聚合物在制造本发明泡沫中的应用。
图1所示为预期用作鼻敷料的本发明含有聚乙二醇的聚氨基甲酸酯泡沫的适宜的形状及尺寸。
图2所示为如实施例结果及讨论中所述的不同预聚物成分、灭菌及未灭菌的本发明含聚乙二醇的聚氨基甲酸酯泡沫的热行为。
图3所示为如实施例结果及讨论中所述的以(3/1)((50/50))乙交酯-ε-己内酯)/PEG1000(w/w)基聚氨基甲酸酯制备的泡沫的吸水能力。
图4所示为如实施例结果及讨论中所述的在37℃下三种PU泡沫的特性粘数对它们的降解时间作图。
图5所示为如实施例结果及讨论中所述的在37℃下于缓冲溶液中，基于(1/1)((50/50))丙交酯-ε-己内酯)/PEG1000(w/w)的1.8％泡沫在50克重量作用下的碎裂时间对其特性粘数作图。
图6所示为试验组(施用本发明泡沫的敷料)在去除鼻敷料(Nasopore)过程中患者经历的不适对对照组(生物耐久性敷料)作图。
图7所示为试验组(施用本发明泡沫的敷料)在去除鼻敷料(Nasopore)过程中出现的流鼻血现象对对照组(生物耐久性敷料)作图。
具体实施例方式 术语“海绵”是指一种多孔结构，其特征为其结构为网状且其内表面比外表面大得多、其网状结构中含有空腔(孔)、以及其在很短的时间内即可吸收其自身重量许多倍的液体。另一方面，“泡沫”并非必然具有这些特定的吸收特性并且可例如用于伤口闭合，以例如预防感染和/或组织粘连，或用于组织再生的目的(细胞向孔内生长)。另一方面，泡沫可包括这种能够吸收液体的多孔结构。这种泡沫为本发明的主题，并且还被称作吸收性泡沫(包括海绵)。
此处所用术语“填塞”是指将适宜大小形式的吸收性材料(指填充物、塞、栓或敷料)置于窦或其他体腔中的行为。
此处所用的术语“窦”是指天然存在的体腔，也可为腔(lumen)。
此处所用的术语“可生物降解的”是指聚合物通过一般为活细胞或器官或部分这些系统的生物化学作用，从而被降解或分解为化学或生物化学产物的能力。
此处所用的术语“可生物吸收的”是指能够彻底被人体或动物体代谢的能力。
此处所用的术语“相分离聚合物”是指包含柔性(无定形)链段以及刚性(晶体)链段的聚合物，所述刚性链段具有至少为哺乳动物体温(对人类而言一般为37℃)的相变温度，且当将以这种聚合物制备的泡沫施用于人体或动物体足够长的时间时，该相分离形态出现。同样，置于与人体或动物体相当的温度条件下的聚合物也能显示出所述的相分离形态。相分离聚合物的特征为存在在普通环境条件下具有不同形态的不溶混或部分溶混的至少两相。在一种材料之内，可出现橡胶相及晶相(于无定形相的玻璃化转变温度之上、晶相的熔融温度之下的温度下)或玻璃相(glassy phase)及晶相(于无定形相的玻璃化转变温度之下的温度下)。并且，至少两种无定形相可于两种相变例如一种玻璃相一种橡胶相之间的温度下存在。在或为熔融温度或为玻璃化转变温度的最高相变温度下，液相及橡胶相或两橡胶相可分别形成相混合形态(phasemixed morphology)，或者它们仍可为不溶混的。不溶混液相和/或橡胶相通常导致生成在正常环境条件下不具备起始优良机械性能的相分离形态的聚合物。
此处所用的术语“无定形的”是指本发明聚合物中存在的链段具有至少一种低于所述泡沫填塞于其中的人体或动物体窦或其他腔体的温度的玻璃化转变温度，还可指在填塞入人体或动物体内时完全为无定形态的无定形链段及晶体链段的结合。例如，预聚物中的PEG在纯体形式为晶体，但在包含于式(I)或(II)聚氨基甲酸酯的R链段之中时可为无定形态。更长的PEG链段还可能在包含于式(I)或(II)聚氨基甲酸酯的R链段之中时部分为晶体，但在与水接触时将变为无定形态(“溶解”)。因此，这种更长的PEG链段为式(I)或(II)的相分离聚合物的部分柔性链段，而刚性链段应在润湿以及填塞状态下至少于一段时间内维持晶体性质以向泡沫提供足够的支持。
此处所用的术语“晶体”是指存在于本发明聚合物中的链段在填塞于人体或动物体之中时为晶体、即具有高于泡沫填充于其中的人体或动物体窦或其他腔体温度的熔点温度。
此处所用的“亲水性链段”是指包含至少一种、优选为至少两种、更优选为至少三种亲水性基团如可由例如C-O-C或醚键提供的基团。因此，亲水性链段可由聚醚链段提供。亲水性链段还可由多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、或聚异丁烯酸羟甲基酯提供。亲水性链段优选为源自聚(亚烷基)二醇如聚乙二醇、聚丙二醇、或聚丁二醇。优选的亲水性链段为聚乙二醇(PEG)链段。
此处所用的术语“链段”是指任意长度的聚合结构。在聚合物技术领域，长聚合结构通常被称作嵌段(block)，而短聚合结构通常被称作链段(segment)。这两种常规的含义应被理解为都包含于此处所用的术语“链段”之内。
由于本发明的可生物降解的吸收性泡沫随时间降解，因此其具有在施用于窦如鼻腔之后无需机械地移除的优点。该材料开始失去其机械性能并破碎之前的时间允许周围的组织得以痊愈。其间，由于本发明泡沫的机械性能因此所述组织被其支撑并维持于适当位置，且所述泡沫能够吸收大量的液体。在一段时间之后，所述泡沫降解并碎裂。从而可避免对外围组织的损伤，或该损伤的程度非常小。
该泡沫材料的特征大部分是由该泡沫所赖以制成的聚合材料的性质造成的。该聚合材料包含由无定形链段以及晶体链段组成的相分离聚合物。尽管不希望被理论所限，但认为各种柔性(无定形)及刚性(晶体)链段的这种相分离对泡沫材料的特定机械性能如弹性有利。
本发明的泡沫包括，i.a.其中具有氨基甲酸酯、脲或酰胺键的聚合物。在如上所述的式中，这些键用Z1-Z4以及任选的Q1和Q2表示，并构成本发明聚合物的部分晶体链段，条件是q≠0。由于这些刚性晶体链段与R链段中所含的无定形脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐或聚碳酸酯化学不相容，因此聚合物中出现相分离。刚性链段结晶，并与其他刚性链段形成牢固的氢键，从而导致物理交联。
此外，在本发明聚合物中，所述材料的可生物降解的能力还伴随有可酶促地断裂或可水解的键。就可生物降解的材料而言，本发明聚合物中可包含若干种本领域公知的聚合物。这种可生物降解的聚合物可包括具有一种或多种任选与其他基团结合的酯、酸酐和/或碳酸酯可水解基团的聚合物。虽然醚或酯基团也可包含于晶体链段的R’和/或R”单元中，但这种基团非常适合由式(I)或(II)的R单元提供构成聚合物，从而用于本发明的泡沫中。当式(I)聚合物中q＝0时，或当共聚物中不存在氢键形成基团时，例如在除式(I)外的聚合物中，即如在式(II)的聚合物中，晶体刚性链段以及无定形柔性链段的相分离是由式(I)或相反其他式中R所包含的不相容的聚醚、聚酯、聚酸酐和/或聚碳酸酯基团提供，至少一个相为晶体。
据信，本发明的聚合物可通过酯、碳酸酯、酸酐、氨基甲酸酯、脲、或酰胺键的水解和/或酶促机制降解。降解速率及其他性质可通过选择最终聚合物中这些基团的含量和组合而加以调节。
可用于制造本发明泡沫的合成可生物降解聚合物的实例是那些基于以下物质的聚酯、多羟基酸、聚内酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚二噁酮(polydioxanone)、聚酸酐、聚氨基甲酸酯、聚酯(醚)氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯脲、聚酰胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯以及聚膦腈。该聚合材料也可由上述成分或作为共聚物或交联聚合物的不同链节的混合或作为两种或更多种聚合物或共聚物的混合物构成。
就为泡沫材料提供吸收特性而言，还发现可通过使用于制备本发明泡沫的聚合物与亲水性聚合物或基团结合而显著改善该聚合物。这意味着上述聚合物与这些亲水性基团化学地结合，例如通过将亲水性聚合物并入所得聚合物的主链或侧链中。本发明泡沫还可包含可生物降解及亲水性聚合物的物理混合物。亲水性聚合物或基团可基于聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚异丁烯酸羟甲基酯(聚-HEMA)。优选的亲水性聚合物为聚醚，即含有至少一种-C-O-C-基团的聚合物或链段，因为这些化合物在化学合成反应中易于处理。此外，这些化合物通常被认为是安全的(GRAS)。优选的聚醚为聚乙二醇。亲水性基团为柔性链段的部分，其中亲水性基团可增加酯、碳酸酯或酸酐基团在本发明泡沫将要应用于其中的环境中的降解速率，此外，亲水性基团还可为刚性链段的部分。
特别地，吸收能力(吸收水的量以及吸收速率)以及降解行为可通过在合成过程中将适宜量的这些亲水性聚合物或基团并入而加以控制。从而还可将亲水性基团并入刚性链段以增加刚性链段的溶解度和/或降解速率，并从而缩短聚合物完全降解或吸收所需的时间。然而，必须注意，刚性链段即使在润湿条件下也应能为相分离聚合物提供足够的弹性。
由上述可知，通过适当选择柔性及刚性链段，可控制被酶及人或动物的体液生物降解所需的时间，以及材料被降解的程度。完全的生物降解将生成小到足以被机体代谢的碎片。在如鼻敷料的特殊应用中，该材料的降解产物，或大或小的碎片，在被降解为可被机体代谢的碎片之前被消化道或身体孔洞如鼻、鼻孔清除。本发明的吸收性泡沫可适当地包含并非完全可生物吸收、而是仅可生物降解至可自它们所施用的空腔清除的程度的或大或小的碎片的聚合材料。
直到泡沫开始碎裂的时间(为直到施加轻微的压力即可使泡沫失去机械强度的时间，但泡沫此时仍可具有一定的弹性行为)可在数小时到数周之间变动，但优选为1小时-21天，更优选为6小时-5天。优选的时间取决于所施用的部位以及目的。如果该泡沫必须在暂时应用(例如鼻填塞术)之后自伤口清除，则完全碎裂(材料和/或泡沫结构无粘连)并消失优选为1-10天，更优选为2-5天。当所述泡沫用于人造空腔如用于闭合口腔上颌窦交通(oro-antral communication)或作为止血海绵时，直到开始碎裂的时间优选为1-14天之内。在此期间或之后，组织向该高度多孔性材料内的生长，该材料随后完全降解且降解产物被身体完全吸收。直到所述材料被完全降解和吸收的时间将取决于聚合物链节的类型以及其水解和/或酶促降解的速率。这可能为数周或数月或几年不等。
在口腔中，例如在拔牙后，本发明的吸收性泡沫可更缓慢地生物降解，从而允许新的组织生长。在牙外科中，例如存在需要完全可生物降解的材料的情况。例如在摘除上颌骨的某单元期间，可造成口腔及上颌窦之间的交通。一般通过外科手术将粘膜瓣缝合于伤口之上从而闭合这种口腔上颌窦交通。以本发明的可生物吸收性泡沫闭合具有患者的不适更少的优点。以本发明的可生物吸收性泡沫闭合能保护上颌窦不被感染。
此外，所述吸收性泡沫能通过止血结构及多孔结构吸收血液，并且在伤口愈合期间具有足以维持适宜定位的强度。新的组织可生长入所述吸收性泡沫之中。在一段时间之后，本发明的可生物降解的吸收性泡沫将降解至仅轻微残留，并将最终完全被身体代谢，且这段时间可由适当地选择用于其制备的聚合物而加以控制。
这种完全可代谢的吸收性泡沫还与本发明的另一优点有关。如果本发明的可生物吸收的吸收性泡沫被施用于人体或动物体内(例如止血腹部手术巾(laparotomy sponge)或作为植入体)并被置于适当位置而不再打算将其从中移除，则降解产物必须被身体代谢。因此，本发明吸收性泡沫所赖以制成的聚合材料优选地被选择为完全可生物吸收的。这种可生物吸收的吸收性泡沫在外科手术中的应用具有该材料无须在手术之后被移除而是可被留置于适当位置的优点。本发明的一方面为提供用于人体或动物体内的可生物降解的合成吸收性泡沫。
本发明的材料具有可在数天或最多数周时间内破碎的优点。这减少了由止血器的移除诱发的并发症的发生率，并为患者提供了更多的方便。本发明提供一种具有优异的机械性能，包括优良的弹性以及对外围组织的支撑，这些性能对止住血流和/或使组织维持原位而言是重要的。除此之外，该材料能够迅速破碎，并随后自其所施用的体腔清除。这些特征的组合不能通过应用传统的动物源可生物降解材料而获得。充分支撑伤口以止血和/或防止组织粘连需要具有弹性(以及在应用期间维持弹性)。
本发明泡沫的密度可为0.01-0.2g/cm3，优选为0.02-0.07g/cm3。此外，本发明泡沫的孔隙率可为85-99％，优选为92-98％，更优选为95-98％。本发明泡沫在体温下具有足够的液体吸收能力。
所述液体吸收能力主要取决于由聚合物的亲水性质以及几何形状导致的水向孔隙中的毛细吸收。泡沫的孔隙必须足够小以保留液体。在一定孔隙率范围内，水在高度多孔性泡沫中吸收的量几乎相等，这是因为泡沫的总孔隙体积几乎保持不变。这意味着以g水/g聚合物测定的吸收能力取决于泡沫的密度例如密度自0.01克/cm3成倍增长至0.02克/cm3，吸收能力(g/g)将减半。因此，以每体积(cm3)吸收的水的量(g)测定吸收能力，优选为0.5-0.99g/cm3，更优选为0.75-0.97g/cm3。例如，如实施例中所述的密度为0.04g/cm3、孔隙率为96.4％的亲水性聚氨基甲酸酯泡沫的吸收能力为每立方厘米0.8g水。这类似于每克聚合物材料20克水的吸收能力。
在鼻子流血方面的应用中，液体的吸收应非常迅速以在受伤区域产生一些有限的压力(limited pressure)从而停止流血。满载的(fully loaded)泡沫应该仍然能为创伤组织提供足够的支撑。
在很短的时间、优选在将泡沫挤压入液体之中20分钟之内，所吸收的液体的量应达到最大。泡沫的膨胀程度应该低在浸透时泡沫应该优选地保持其尺寸。应测得小于10％、优选为小于5％、更优选为小于2％的膨胀。这在泡沫于置于窦或腔体前被润湿的情况下是有利的。在这种情况下，膨胀是指与干泡沫的体积相比泡沫体积的最大增加。
本发明的泡沫具有能在“湿”条件即当泡沫与体液包括例如脓性物质接触时仍得以维持的机械性能，如足够的弹性或弹力。如将以一些实施例阐明的那样，聚合物嵌段在水中的溶解度以及聚合物的分子量对这些方面而言都是重要的。
本发明的泡沫是亲水性的，即具有良好的润湿性。良好的润湿性可定义为具有大体低于80°、优选为低于40°、更优选为大体低于0°的接触角(就水滴而言)。
优选地，本发明泡沫为整体，因为这样容易制造。然而，为了用足够的材料填充腔体以吸收血液并止血，也可同时应用若干块。可通过应用例如本领域公知的浇铸法将所述泡沫制备为任何可能的形状和大小。
本发明的泡沫可为例如栓(填充物、塞或敷料)或多孔性片层的形式。所述片层可随后被卷为栓或管。
用于塞入鼻腔的泡沫的厚度非常适于为1-50mm，优选为8-15mm，更优选为12-15mm。所述泡沫的宽度优选为10-30mm，更优选为15-20mm。其长度通常为数十毫米，例如20-90mm，或更长。
图1为本发明泡沫形状的实例，其可例如术后用作鼻填塞术或用于治疗鼻出血。该泡沫的厚度(h)例如为10-15mm，宽度(w)例如为15-20mm，长度(l)例如为35-85mm。所述形状及大小优选用于填塞鼻腔并向粘膜组织提供合适的压缩力(good compression)。
本发明适于填塞人体或动物体的窦或其他腔体的泡沫包括由无定形链段以及晶体链段组成的相分离聚合物，其中所述无定形链段包括亲水性链段。根据本发明，所述吸收性泡沫所基于的聚合物为相分离的线性高聚物或化学交联的聚合物。
相分离形态学导致聚合物具有由两种熔融温度、两种玻璃化转变温度或一种熔点及一种玻璃化转变温度表征的至少两种相变。
据发现，可通过向聚合物主链中提供含有-C(O)-O-基团的相分离合成聚合物而非常适宜地满足上述需要。优选地，该聚合物为聚氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-)、聚酯(-C(O)-O-)、聚酸酐(-C(O)-O-C(O)-)或聚碳酸酯(-O-C(O)-O-)基聚合物，即，其中氮原子(聚氨基甲酸酯基)、碳原子(聚酯或聚酸酐基)或氧原子(聚碳酸酯)与所述-C(O)-O-基团的C-原子以及毗邻O-原子(聚氨基甲酸酯、聚酯及聚碳酸酯)或羰基(聚酸酐)的脂肪族碳原子相连。
本发明所用的聚合物的主链优选由共聚物形成，其包含两种或更多种不同的单元，至少一种选自氨基甲酸酯、脲或酰胺基团，且至少一种选自与醚基团结合的酯基、酸酐基或碳酸酯基。
一种非常适宜用作亲水性可生物降解泡沫的共聚物为聚醚(酯)氨基甲酸酯。
在另一个优选的具体实施方案中，所述包含相分离的聚酯、聚酸酐以及其与聚碳酸酯及聚醚基团的结合的泡沫为无规共聚物或嵌段共聚物，其中嵌段可包含一种或多种上述基团。优选地，应用嵌段共聚物，特别是多嵌段的多嵌段共聚物(multi-block segmented copolymer)，其中存在晶体相和无定形相。相分离聚合物与另一种相分离或单相无定形聚合物或共聚物的物理混合可用于生成具有中间性质的泡沫。通过改变聚合物的组合，可调节泡沫性质如降解速率、亲水性以及机械性能。例如，由于各种聚合物的相容性，聚酯氨基甲酸酯与相似组成的共聚多酯的混合物作为聚氨基甲酸酯柔性链段能提供介于两种成分的性质之间的性质。此外，具有不同柔性链段组成、柔性链段为相容或不相容、且具有相同类型的刚性链段的聚(醚)酯氨基甲酸酯可混合并制备成具有中间性质的泡沫。
高分子量并非得到具有良好的初始机械性能的聚合物或泡沫所需。视所用聚合物的类型而定，优选的特性粘数介于0.5-4dl/g之间。例如，对于某些聚氨基甲酸酯而言，特性粘数为0.6dl/g将仍能够提供具有良好机械性能的高度多孔性泡沫。式(I)的预聚物分子量为2000的相分离聚氨基甲酸酯的初始弹性模量可为30-120MPa不等，且拉伸强度可为10-45MPa。断裂伸长为500-1200％不等(以聚合薄膜测定)。
或者，可使用基于聚酰胺(即主链中含有-NH-C(O)-单元的聚合物)或聚脲(即主链中含有-NH-C(O)-NH-单元的聚合物)的合成聚合物。氨基甲酸酯、脲和/或酰胺键在上述结构中的组合也是可能的。非常适合应用于亲水性可生物降解的泡沫的共聚物为聚醚(酯)氨基甲酸酯。
所述相分离聚合物可为半晶质的均聚物、嵌段共聚物或多嵌段的多嵌段共聚物。至少一个相具有优选为高于37℃的转变温度。具有最高转变温度的链段或嵌段优选作为“刚性”嵌段，而转变温度最低的链段或嵌段优选作为“柔性”嵌段。所述刚性嵌段可由优选具有自晶体至液态的相变的氨基甲酸酯、脲、酰胺、聚酯或聚酸酐基团组成，或由这些单元的组合组成。所述柔性嵌段优选含有玻璃化转变温度为37℃或更低的无定形聚酯、聚酸酐或聚碳酸酯。这种温度使得泡沫非常适用于人体内。
所述泡沫的揉曲性、压缩性以及弹性可通过选择刚性嵌段与柔性嵌段间的比例以及它们在聚合物中的组成而控制。刚性嵌段的含量及组成对泡沫在潮湿及干燥条件中的起始强度有贡献。因此，必须对刚性嵌段的含量及组成进行选择，以使泡沫在潮湿和干燥条件下都具有足够的起始强度。为了制备在润湿后能够维持结构的泡沫，所述刚性嵌段的亲水性优选低于柔性嵌段。为使聚合物更快地破碎并迅速丧失机械性能——这在某些情况下是有利的——可选择更亲水的刚性嵌段。
本发明的相分离聚合物可由下式代表 -[R-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2]-n(I)， 其中R、R’、R”、Z1-Z4、Q1、Q2、n、p以及q如上所定义。
在该式中，-R-代表柔性链段，或柔性链段与刚性链段的结合。
此外，-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2部分代表晶体或刚性链段，其组成主要取决于制备该组合物的链段的方法(见下文)。在这种聚合物中，优选那些能允许各个聚合物带(polymer strand)之间氢键键合的键。因此，Q1和Q2优选为选自脲、氨基甲酸酯或酰胺。当在该部分中q为0时，即当式-R-Q1-R’-Q2-包含于本发明泡沫中时，由于单元-Q1-R’-Q2-本身通常不能提供足够的晶体性质，因此通过提供一种晶体R单元以及一种无定形R单元、即通过提供两种不同的R单元能在聚合物中最佳地实现相分离形态。当q＝0时，Q1和Q2的选择并非关键。
R选自一种或多种脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，且至少一种R包含亲水性链段，R’和R”彼此独立地为C2-C8亚烷基，其可任选地被C1-C10烷基或被经保护的S、N、P或O基团取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亚烷基链中包含S、N、P或O。当与脂肪族聚醚、聚酯、聚酸酐和/或聚碳酸酯相关的聚合物部分中不存在亲水性链段时，可通过选择至少一个R单元为聚醚来获得适宜的用于制备本发明泡沫的可生物降解的且亲水性的聚合物。或者，所述亲水性链段也可包含于R’或R”单元，但并不优选如此。亲水性链段总存在于柔性链段中。
所述的源自预聚物A-R-A’的R单元可适宜地包含例如通过环内酯如丙交酯(L、D或L/D)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、碳酸1，3-丙二酯、碳酸1，4-丁二酯、1，5-二氧杂庚烷-2-酮或对二氧环己酮的开环聚合获得的无定形聚酯。这些聚酯预聚物优选含有使用1，4-丁二醇或聚乙二醇作为引发剂得到的羟基端基。
R’为C2-C8亚烷基，其可任选地被C1-C10烷基或被经保护的S、N、P或O基团取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亚烷基链中包含S、N、P或O。R’源自式O＝C＝N-R’-N＝C＝O(式IV)的二异氰酸酯，如烷烃二异氰酸酯，优选为1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)。
R”为C2-C8亚烷基，其可任选地被C1-C10烷基或被经保护的S、N、P或O基团取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亚烷基链中包含S、N、P或O。R”源自式B-R”-B’(式V)化合物，其中B和B’各自独立地选自羟基、羧基或胺，优选为1，4-丁二醇(BDO)。
Z1-Z4可为脲、酰胺或氨基甲酸酯，优选为氨基甲酸酯。在这种情况下，式(I)聚合物为聚氨基甲酸酯。当明白其制备方法时，将更明白本发明聚合物的结构。在本发明的相分离聚合物中，晶体链段中优选至少4个氢键形成基团排成一排，如酰胺、脲或氨基甲酸酯。其他键(Q1和/或Q2)也可为碳酸酯、酯或酸酐。因此，R’并非必须源自二异氰酸酯成分如式(IV)化合物。此外，-Z2-R’-Z3-中的R’基团可与-Q1-R’-Z1-或-Z4-R’-Q2-中的R’不同或相似。
优选地，在本发明聚合物中，刚性链段具有均匀的嵌段长度。这意味着在一种式(I)的聚合物中，p和q的值是恒定的。均匀的嵌段长度还意味着非常优良的相分离以及可通过不同的链增长方法获得。具有最高程度相分离的相分离聚合物是例如通过以二异氰酸酯为增链剂链增长所述柔性链段形成性预聚物R(在R源自环内酯的开环聚合反应且使用二醇作为引发剂时，为羟基终止的)得到。
适用于得到具有良好的机械性能的具有均匀的刚性链段的聚合物的二异氰酸酯增链剂为例如二异氰酸酯封端的二醇成分，其是例如通过使1当量的含有R”的二醇如1，4-丁二醇(BDO)与2当量的含R’的二异氰酸酯如1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)反应得到。如此得到下式所示化合物 O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-N＝C＝O(VI) 当所述二醇为1，4-丁二醇(BDO)且所述二异氰酸酯为1，4-丁醇二异氰酸酯时，该“3-嵌段”增链剂或中间二异氰酸酯复合物名为BDI-BDO-BDI，并且在与式(III)化合物反应时，得到其中p为0、q为1、且刚性链段包含链段序列R’-R”-R’的式(I)聚合物。
其中p为1且q为1的式(I)聚氨基甲酸酯可如下获得使两当量含R”的二醇如1，4-丁二醇(BDO)与一当量含R’的二异氰酸酯如1，4-丁醇二异氰酸酯(BDI)反应，并以两当量的1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)封端一当量如此生成的BDO-BDI-BDO反应产物。如此得到“5-嵌段”增链剂，或中间二异氰酸酯复合物，如下式所示 O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-Z3-R”-Z4-R’-N＝C＝O(VIII) 当使用4-丁烷二异氰酸酯(BDI)以及1，4-丁二醇(BDO)时，该化合物简称为BDI-BDO-BDI-BDO-BDI。这种刚性链段可用于制备聚氨基甲酸酯聚合物，该聚氨基甲酸酯聚合物可用以制备非常优良的泡沫、即具有非常优良的性质的泡沫。
适用于制备本发明泡沫的相分离聚氨基甲酸酯也可通过其中二羟基终止的预聚物首先与过量二异氰酸酯反应生成异氰酸酯封端的预聚物的方法获得。随后的链增长可通过使异氰酸酯封端的预聚物与以下物质反应而实施a)式(V)的二醇化合物，或b)另一种中间化合物如例如可通过使一当量式(IV)的二异氰酸酯与两当量式(V)的二醇反应得到的。从而得到如下式所示的化合物 B-R”-Z1’-R’-Z2-R”-B’(VII) 这种化合物(VII)的实例为反应产物BDO-BDI-BDO。
异氰酸酯封端的预聚物与式(VII)化合物反应将得到其中p＝1且q＝1的均匀嵌段长度的相分离聚氨基甲酸酯，而用式(V)化合物直接链增长异氰酸酯封端的预聚物将得到其中p＝0而q＝1的均匀嵌段长度的相分离聚氨基甲酸酯。
某些情况下，相分离程度可能会比通过本文上述的其中预聚物未封端的链增长方法获得的低。即，使预聚物与二异氰酸酯反应并以例如式(V)的二醇进行链增长得到其中相分离与通过二异氰酸酯封端的增链剂与式(III)的预聚物反应得到的聚合物相比次佳的聚合物。通过以式(V)二醇成分作为增链剂反应获得的聚合物的相分离程度可能更低。式(V)的二醇可导致预聚物不稳定酯基的酯交换，从而丧失刚性嵌段的均匀性。酯基对酯交换的敏感度主要取决于该基团的化学环境。例如，聚丙交酯链段中的酯基比聚己内酯链段中的酯基不稳定得多。因此，基于聚丙交酯链段的聚氨基甲酸酯具有比那些基于聚己内酯链段的聚氨基甲酸酯更少的相分离结构。二异氰酸酯增链剂不会导致该副反应，而是产生甚至更佳的相分离。
因此，制备本发明相分离的可生物降解聚合物的方法包括以下步骤将一种或多种如下式所示的化合物 A-R-A’ (III) 与一种或更多种如下式所示的二异氰酸酯O＝C＝N-R’-N＝C＝O(IV) 并任选地与一种或多种下式的增链剂反应 B-R”-B’(V) 其中R、R’及R”如在式(I)中所述，A、A’、B和B’各自独立地选自羟基、羧基或胺。优选地，与上述化合物(III)、(IV)以及(V)在溶剂、更优选为在1，4-二噁烷或三噁烷中进行。
由式(IV)的二异氰酸酯封端的式(III)预聚物以及式(V)的增链剂之间的反应，或上述中间二异氰酸酯复合物之一与式(III)的预聚物之间的反应通常在15℃-90℃、优选在55℃-75℃、更优选在60℃-70℃下实施。
本发明聚合物可不同地制备，或更优选地，可在溶剂中制备。特别适宜的这种溶剂为1，4-二噁烷或三噁烷。由于1，4-二噁烷更为便宜，因此为优选。优选地，预聚物与二异氰酸酯散装反应，而链增长反应优选在1，4-二噁烷中进行。
所述泡沫的起始降解速率取决于聚合物柔性链段的组成；起始分子量(通过测定特性粘数获得)以及所述组成决定开始逐渐碎裂以及丧失机械性能之间的时间。使用其中p＝1、q＝1且R’及R”都为(-CH2-)4的聚氨基甲酸酯获得优异的结果。作为用于本发明聚合物中的脂肪族聚醚、聚酯、聚酸酐和/或聚碳酸酯，可采用任意化合物。优选地，R为含有由环内酯如丙交酯(L、D或L/D)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、碳酸1，3-丙二酯、碳酸1，4-丁二酯、1，5-二氧杂庚烷-2-酮或对二氧环己酮的开环聚合获得的无定形聚酯的预聚物。最优选地，该预聚物为丙交酯以及ε-己内酯的结合，且分子量为2000。单体比例为使得聚己内酯链区不会结晶。优选地，所述ε-己内酯的含量低于60％，更优选为30-60％，最优选为约50％。所述聚酯以1-80％、优选为5-60％、更优选为20-50％、最优选为约50％的重量含量与聚乙二醇相结合。优选所述聚乙二醇作为预聚物的引发剂存在。
可自其中R为源自丙交酯以及ε-己内酯、分子量介于1000-4000之间的无定形聚酯的聚合物制备非常优良的泡沫，甚至更优选为自其中所述所述无定形聚酯包含约25重量％丙交酯、约25重量％ε-己内酯以及约50重量％聚乙烯醇的聚合物制备。
预聚物的分子量优选为约1500-2000。其可通过使用例如1，4-丁二醇的二醇作为引发剂或分子量1000的聚乙二醇(PEG)得到。首先得到的预聚物可随后与所需量的PEG结合作为第二预聚物。由PEG引发的预聚物业已含有至少50重量％的PEG，且还可与另一种预聚物或PEG混合以调节预聚物中PEG的总量。
本发明方法中采用的用于制备吸收性泡沫的两种类型预聚物之间的聚合反应可包括本领域中公知的这类反应。聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺或聚酸酐可通过如开环聚合和/或缩合反应、随后进行链增长(或聚合)工艺的方法制备。聚氨基甲酸酯可例如通过异氰酸酯与羟基基团的缩合反应通过预聚物的链增长制备。聚脲可通过异氰酸酯与胺基的类似的缩合制备。
或者，不同的预聚物和增链剂可通过经活化的官能基(例如羧酸、羟基或胺)的反应偶联。本领域中已知若干种活化官能基的方法。实例为N-羟基琥珀酰亚胺及衍生物、羰基二咪唑、醛类、马来酰亚胺、二环己基碳二亚胺(DCC)的应用。应用这种偶联剂的优点在于可避免通常应用于缩合反应中的高温。因此，在本发明的另一个具体实施方案中，可通过如下方法制备泡沫，其包括通过使至少两种式(III)化合物的混合物反应制备式(II)的相分离的可生物降解的聚合物，其中至少第一种所述化合物包含代表含有亲水性链段的无定形链段的R基团，且其中至少第二种所述化合物包含代表晶体链段的R基团，所述方法进一步包括向所述混合物提供式(V)化合物并在活化剂如N-羟基琥珀酰亚胺或衍生物、羰基二咪唑、醛、马来酰亚胺或二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下进行所述化合物间的链增长反应。
或者，可通过以下方法制备泡沫，该方法包括通过使至少两种式(III)化合物的混合物反应制备式(II)的相分离的可生物降解的聚合物，其中至少第一种所述化合物包含代表含有亲水性链段的无定形链段的R基团，且其中至少第二种所述化合物包含代表晶体链段的R基团。该方法还包括在活化剂如N-羟基琥珀酰亚胺或衍生物、羰基二咪唑、醛、马来酰亚胺或二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下进行链增长反应。这种在活化剂存在下的增长反应为本领域所公知。
由于在适于制备本发明泡沫中的R’或R”基团并非必须，因此两种不同的式(III)的预聚物(含有R基团)可直接相结合。条件是至少一个R基团为无定形且一个R基团为晶态。这种预聚物的相结合可通过如前所述提供二醇或二羧酸形式的这种化合物实施。然而，当例如需要避免反应混合物中存在的异氰酸酯或需要减少聚合物中存在的氨基甲酸酯时，可通过以可供选择的方法使含有R基的预聚物偶联而避免式(IV)二异氰酸酯的应用。
一种特别适宜的可供选择的方法可包括所谓的活化剂如N-羟基琥珀酰亚胺、羰基二咪唑、醛、马来酰亚胺或二环己基碳二亚胺(DCC)或其衍生物的应用。这种活化剂能够使含有R基团的与式(III)化合物相似的预聚物化学结合，以形成其中Q1或Q2可包含所述不同基团的式(II)聚合物。Q1或Q2碳酸酯基团可例如通过实施与光气的缩合反应在式(II)聚合物中产生。Q1或Q2酸酐基团可通过羧酸封端的这种预聚物间的偶联反应引入。
因此，式(I)或(II)的聚合物还可适当地通过应用与活化剂的偶联反应制备，而不是应用在前述本发明方法中涉及例如二醇及二异氰酸酯的反应。可通过选择所述增链剂以及所述预聚物以使它们的末端反应性基团包含例如羧酸、醇或氯甲酸酯基团(例如式(III)Cl-(CO)-O-R-的化合物)的适当组合，从而将Q1和Q2基团适当地制备为酯、酸酐或碳酸酯。因此，在制备用于制备本发明泡沫的本发明聚合物的可供选择的方法中，式(III)化合物可与另一式(III)化合物在活化剂的存在下偶联或反应，条件是一种化合物为无定形而另一种为晶态。同样，式(III)化合物可与另一式(III)化合物在式(IV)化合物的存在下偶联或反应，此时由于异氰酸酯将提供必需的能量，因此活化剂并非必需。同样，式(III)化合物还可与另一式(III)化合物在式(V)化合物的存在下偶联或反应，此时活化剂又成为必需的。本领域技术人员将明白哪些可供选择的方法以及链节可用于获得适用于制备本发明泡沫的相分离聚合物。
本发明泡沫材料优选以冷冻干燥法制备。如述，于溶剂中制备本发明聚合物的优点在于由此可得到用于制备本发明泡沫的非常优良的起始材料。非常适宜的制备路线包括在适宜的溶剂中制备聚合物，然后冷却，在冷却步骤中聚合材料沉淀或结晶且溶剂结晶，并最终进行冷冻干燥步骤。就此而言，应注意1，4-二噁烷是特别适合的溶剂。通过在溶剂中制备聚合物可避免将聚合物溶于溶剂中的工艺步骤，并且从而得到非常高效的制备本发明可生物降解的吸收性泡沫的方法。
通过应用冷冻干燥方法，可自聚合物溶液中直接制备泡沫，这能简化工艺(无需通过自溶液中沉淀而分离聚合物)。在应用多官能增链剂或预聚物的情况下(多于两个反应性基团)，可在冷冻和升华溶剂之前在模具中的溶液中进行所述交联反应。此外，所述泡沫的孔隙率易于改变。通过增加非溶剂，可调节泡沫结构及均匀性。通过冷冻干燥，溶剂可被完全去除，即使残余含量低于可接受的限度。
优选本体地或在1，4-二噁烷溶液中实施所述聚合反应。通常在本领域中，聚氨基甲酸酯链增长反应在强极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)中实施。所述强极性溶剂的实例记载于第WO 99/64491号国际专利中。主要应用极性溶剂是因为聚氨基甲酸酯以及其他氢键形成聚合物在这些溶剂中具有非常优良的溶解度性质。由此可得到高分子量。应用这些溶剂，需要所述聚合物溶液在非溶剂如水中的额外的沉淀步骤。除了其为耗时的步骤这一事实外，另一缺点是所述聚合物必须被干燥，之后该干燥可能导致聚合物过早降解或发生交联反应。此外，并非所有聚合物在这种类型的溶剂中都是水解稳定的。当制备(非常)亲水性的聚合物时(如本发明某些聚合物的情况)，在水中的沉淀步骤是不利的。所述聚合物将膨胀，且很难进行分离及干燥而不发生降解。
使用1，4-二噁烷作为溶剂具有许多优点可形成具有足够的分子量的聚合物；聚合温度一般可更低且聚合时间一般可更短，从而可减少副反应(例如酯交换)并得到更优良的相分离；与例如在DMSO中相比，起始预聚物浓度可低得多(35重量％对60重量％)，使得该工艺更易于控制(例如溶液的粘度易于监控)；可制备聚合物网络的泡沫，聚合物溶液可被稀释至所需的浓度，之后所述溶液可被直接倾倒至塑模之中、冻结并冷冻干燥。若需要，所述二噁烷溶液可被沉淀至水或有机非溶剂中。此外，聚合物在二噁烷中的溶液可容易地通过在相当低的温度下蒸发溶剂而生成固体材料如聚合薄膜以及片层。
在另一种制备适用于填塞人体或动物体窦或其他腔体的泡沫的方法中，聚合物的合成是本体地进行，通过二异氰酸酯分子与二羧酸或羟基羧酸分子和/或水的链增长反应，任选地与二醇分子(或二醇预聚物或二醇增链剂)的反应相结合以控制所释放的气体的量，随二氧化碳的生成而原位生成。该无需溶剂的方法记载于EP-A-1 138 336，但未曾公开用作吸收性敷料的高度多孔性泡沫。
基于式(I)聚(醚)酯氨基甲酸酯的无需溶剂而制备的泡沫可通过二异氰酸酯增链剂基团与二酸酸或羟基羧酸引发的预聚物的、任选与二醇引发的预聚物或聚乙二醇的反应制备。
在另一种方法中，所述可生物降解的柔性链段为由1，4-二异氰酸酯以及二羧酸或羟基羧酸分子封端，二醇和/或水为增链剂。
如前文所述，本发明泡沫材料优选通过冷冻干燥法制备。可供选择的方法包括应用起泡剂如低沸点液体、固体或二氧化碳挤出多孔性片层。这种方法包括提供相分离的可生物降解的聚合物以及例如通过在本领域公知的顶出法中应用发泡剂使所述聚合物形成本发明泡沫。这种顶出法可例如包括所述聚合物的熔融以及所述熔融物的挤出从而借助于气体、优选为如二氧化碳的气体形成泡沫。
以本发明方法制备的泡沫可例如以环氧乙烷灭菌而不损坏性状或体积以及不显著降低分子量。可以用各种可在润湿时以受控的速率释放的物质浸渍所述泡沫，使得这些泡沫同样适用于药物传递目的。此外，载有不透射线的填充剂以及止血成分也是可能的。
本发明泡沫的特征为具有适宜的弹性性质，如根据本发明用作伤口敷料应用或其他生物医用泡沫用途所需的性质。本发明泡沫可非常适合用作止血海绵，如腹部手术巾。同样，其可被用作用于治疗鼻出血的鼻敷料、用于外耳的敷料以及防止组织粘连的术后伤口敷料。
或者，由于其可生物降解性以及任选的可生物吸收性，本发明的泡沫可用于药物传递目的。
本发明泡沫非常适用于牙外科以及用于闭合拔牙后的口腔上颌窦交通。因此在另一方面，本发明涉及本发明泡沫作为止血海绵、作为伤口敷料材料、作为人体或动物体窦或其他腔体的填塞物或作为药物传递载体的应用。
在最后一方面，本发明涉及本发明相分离的可生物降解的聚合物在制备本发明泡沫中的应用。
本发明将通过以下非限制性实施例加以举例说明。
实施例 分析方法以及聚合物及链节的特征 除非另有说明，否则以下分析方法用于所有实施例之中。
于25℃下，在氯仿或1，4-二噁烷中，使用Ubbelohde粘度计测定特性粘数(按照ISO标准1628-1)。
使用300MHz的1H-NMR于氘化氯仿中的溶液中测定单体转化率、预聚物以及增链剂组成。
使用TA Instruments-Q1000 MDSC测定热性质，将5-10mg样品以每分钟10℃的速率加热，以每分钟20℃的速率冷却，并再次以每分钟10℃的速率加热。
以Instron 4301张力试验仪测定薄膜的机械性能。在室温下，于10mm/分钟的夹头速度(crosshead speed)测定所述薄膜。自这些测量中确定极限拉伸强度、断裂伸长以及初始模量。
单体以及玻璃器皿的纯化和/或干燥按照先前发表的方法，且足以得到具有所需性质的聚合物。
通过测定泡沫的尺寸以及干重、假设聚氨基甲酸酯的密度为1.1g/cm3计算孔隙率。
在37℃下，通过在暴露于过量水(可挤压/浸透或不挤压/浸透所述泡沫)后计算泡沫润湿/干燥比测定作为时间的函数的泡沫吸收能力。
通过在用水浸透之前及之后测量泡沫的尺寸计算作为时间的函数的膨胀度。
实施例1(50/50)乙交酯-ε-己内酯预聚物(Mn＝2000) 通过ε-己内酯和乙交酯以50/50(mol/mol)比的开环聚合反应，使用1，4-丁二醇作为引发剂以及辛酸亚锡作为催化剂(M/I＝10000)合成所述预聚物。于130℃下反应6天后，1H-NMR显示得到为完全无定形态并具有-40至-35℃玻璃化转变温度的预聚物。
实施例2以PEG1000引发的(50/50乙交酯-ε-己内酯)预聚物(Mn＝2000) 通过ε-己内酯和乙交酯以50/50(mol/mo1)比的开环聚合反应，使用分子量为1000的聚乙二醇作为引发剂以及辛酸亚锡作为催化剂(M/I＝10000)合成所述预聚物。于50℃下真空干燥PEG至少8小时，之后加入单体和催化剂。使混合物于140℃下反应6天，1H-NMR显示单体完全转化。热分析显示得到玻璃化转变温度介于-50℃至-40℃之间、结晶峰介于-10℃至10℃之间且PEG链段的熔融峰介于15-20℃之间的半晶体预聚物。
实施例3(20/40/40)丙交酯-乙交酯-ε-己内酯预聚物(Mn＝20000) 按照实施例1所述的方法，通过ε-己内酯、乙交酯以及丙交酯以40/40/20(mol/mol/mol)比的开环聚合反应，使用1，4-丁二醇作为引发剂以及辛酸亚锡作为催化剂(M/I＝10000)合成所述预聚物。热分析显示得到玻璃化转变温度介于-22℃至-23℃之间的完全为无定形态的预聚物。
实施例4以PEG1000引发的(20/40/40)丙交酯-乙交酯-ε-己内酯预聚物(Mn＝2000) 按照实施例2所述的方法，通过ε-己内酯、乙交酯以及丙交酯以40/40/20(mol/mol/mol)比的开环聚合反应，使用分子量为1000的聚乙二醇作为引发剂以及辛酸亚锡作为催化剂(M/I＝10000)合成所述预聚物。热分析显示得到玻璃化转变温度为-44℃、PEG链段小熔融峰为22℃的半晶体预聚物。在第二次DSC分析中，Tg为-47℃，观察到-15℃处的结晶峰以及23℃处的熔融峰。
实施例5以PEG1000引发的(50/50)丙交酯-ε-己内酯预聚物(Mn＝2000) 通过与如实施例2中所述相同的方法，使用DL-丙交酯代替乙交酯合成所述预聚物。使用辛酸亚锡作为催化剂(M/I＝10000-15000)。所述混合物在140℃下反应14天，其后1H-NMR显示单体完全转化。
实施例6在1，4-二噁烷中合成基于(3/1)((50/50)乙交酯-ε-己内酯)/PEG1000(w/w)并具有BDI.BDO.BDI.BDO.BDI刚性链段的聚氨基甲酸酯 按照国际申请WO-A-99/64491中所提供的方法制备所述BDOBDIBDO增链剂，随后纯化并得到98％的纯度。所述增链剂的熔点为97℃。在聚氨基甲酸酯合成的第一步中，使用5-6倍过量的1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)在机械搅拌下封端1∶1摩尔比的实施例1和2中的羟基终止的预聚物。于62℃下反应4小时后，于65℃下通过减压(1×10-3mbar)过滤除去过量BDI，直到达到所述封端的预聚物的理论分子量。
在聚合反应的下一步骤中，于65℃下用BDO-BDI-BDO增链剂以1，4-二噁烷为溶剂(35重量％)链增长如此获得的大分子二异氰酸酯(macro-diisocyanate)预聚物。将所述增链剂逐批少量加入至充分搅拌的预聚物溶液中。当所述溶液变得粘稠时，用少量1，4-二噁烷稀释所述混合物。重复该过程直到不再观察到粘度增加。用1，4-二噁烷将所述聚合物溶液稀释至所需浓度。加入少量水或c-己烷。可将所述溶液沉淀至水或有机溶剂中，可通过蒸发溶剂浓缩或真空干燥或可冻结并随后冷冻干燥。尽管分子量更低的聚合物可能适用于某些应用中，但在这些条件下，可容易地获得特性粘数介于1-2dl/g的冷冻干燥的聚合物。
实施例7在1，4-二噁烷中合成基于(3/1)((20/40/40)丙交酯-乙交酯-ε-己内酯)/PEG1000(w/w)并具有BDI.BDO.BDI.BDO.BDI刚性链段的聚氨基甲酸酯 按照实施例6的方法，应用实施例3和4的预聚物进行聚合反应得到具有相似分子量的聚合物。
实施例8在1，4-二噁烷中合成基于(1/1)((50/50)丙交酯-ε-己内酯)/PEG1000(w/w)并具有BDI.BDO.BDI.BDO.BDI刚性链段的聚氨基甲酸酯 按照实施例6的方法，应用实施例5中的预聚物进行聚合反应得到具有相似分子量的聚合物。
实施例9乙交酯基泡沫的制备 将实施例6中的聚合物溶液在二噁烷中稀释至2.5重量％(聚合物/溶剂混合物中聚合物的克数)，并加入2重量％的水(水的克数/溶液的克数)。通过3μm过滤器过滤溶液并倾倒入塑模中。在-20℃下冷冻所述溶液，其后在3mbar压力下冷冻干燥，然后在1×10-3mbar下干燥直到重量恒定。可用环氧乙烷使所述泡沫灭菌。通过相同的方法，可制备实施例7聚合物的泡沫。将泡沫储存于低于4℃。由此方法制备的泡沫计算所得的孔隙率平均为96.4％。
实施例10丙交酯基泡沫的制备 将实施例8中的聚合物溶液在二噁烷中稀释至1.8重量％(聚合物/溶剂混合物中聚合物的克数)，并加入2重量％的c-己烷(水的克数/溶液的克数)。将溶液通过3μm过滤器过滤并倾倒入塑模中。在-20℃下冷冻所述溶液，其后在3mbar压力下冷冻干燥，然后在1×10-3mbar下干燥直到重量恒定。可用环氧乙烷使所述泡沫灭菌。将泡沫储存于低于4℃。由此方法制备的泡沫计算所得的孔隙率平均为97.2％。通过相同的方法，可制备平均孔隙率为95％的3.5重量％的泡沫。本实施例的泡沫特别适合用作鼻敷料。
结果和讨论 测定实施例6和7中的聚合物以及其泡沫的热行为、机械行为、吸收行为以及降解行为。
以EtO灭菌时，泡沫的特性粘数可能降低约0.1dl/g，而泡沫的形状和尺寸不变。图2所示为灭菌前后聚氨基甲酸酯的热行为。由于在40-50℃下(共3-4天)的灭菌法过程中聚合物的退火作用，所述热性质稍微改变(相变转移)。由于氨基甲酸酯链段的氢原子以及PEG的醚基所形成的复合物，因此导致刚性链段提供宽的熔融峰。
计算得到泡沫的孔隙率为96.4％，比基于2.5重量％溶液理论计算得到的孔隙率(97.7％)低约1％。这主要是因为泡沫在冷冻干燥过程中的一定的收缩造成的。在薄膜上测定聚合物的机械性能。就此而言，将实施例9的由实施例6和7的聚合物制备的泡沫溶于氯仿中，并将溶液倾倒入培养皿中。蒸发溶剂并在40℃真空干燥后，得到透明的膜。结果如表1所示。强度的不同可也许可通过含有丙交酯的聚合物的分子量更低解释。并未定量地测定泡沫的机械性能，但其优异的弹性性质与在膜上测定的物质性质有关。
表1预聚物组成不同的含有PEG的PU的机械性能 Gly/lac/cap比 50/0/50 40/20/40 模量(Mpa) 5767 抗张强度(Mpa) 1812 断裂伸长(％)750 520 表2所示为实施例6和7聚合物的泡沫的吸收能力以及膨胀行为。所测定泡沫为圆柱体性状，重量约为100mg，孔隙率为96.4％(基于2.5重量％二噁烷溶液)。将泡沫于37℃下的
缓冲液(pH＝7.4)中浸泡，并置于其中2周。浸泡之后马上(通过反复在液体中挤压所述泡沫)吸收最大量的水(10分钟后测定)。所述泡沫能吸收其自身重量20-24倍，且与泡沫的大小及尺寸无关。
在14天后，泡沫并未崩塌，但振摇下，所述泡沫粉碎为小颗粒。在暴露于缓冲溶液的时间过程中，泡沫的尺寸几乎未改变。通过不精确的测定观察到在14天中尺寸发生不规则改变(测定为泡沫直径的变化)。总体而言，湿泡沫的尺寸与干泡沫相比增大小于3％。相比之下，明胶基伤口敷料
的吸收能力为其干重的40倍。然而，该材料几乎立刻膨胀并丧失其机械强度。
图3所示为如图1形状和尺寸的泡沫在37℃下且不浸泡所述泡沫时的吸水能力。其孔隙率与表2的泡沫相同，且其重量约为700mg。到吸收稳定至泡沫干重的20倍的值之前需要约5小时，比当将泡沫在液体中挤压时需要的时间长得多。吸收行为完全取决于泡沫的亲水性和毛细作用性质。所述泡沫的实际应用(例如作为鼻敷料)将需要将泡沫挤压进入伤口之中。因此，如表2所示的初始吸收能力将最为重要。于21℃下实施的相似的吸收试验得到类似的吸收速率，若泡沫在应用之前被预先润湿，则其可能为重要的。
在为期14天期间实施孔隙率为96.4％的实施例6和7聚合物的泡沫的体外降解试验。在此期间，作为时间的函数测定吸收行为、分子量变化以及机械性能的变化。吸收行为已经探讨过。特性粘数初始非常迅速地降低。在3-5小时之内，特性粘数降低为初始值的约50％，随后其稳定至几乎恒定的值。这是由亲水性醚基团存在导致的聚酯预聚物的断链作用的结果。图4所示为实施例9的两种PU泡沫、以及孔隙率为97.3％、在实施例10的预聚物中含有50％PEG的丙交酯基泡沫的特性粘数作为时间的函数的降低。以丙交酯代替部分乙交酯及己内酯不会显著影响降解行为。在预聚物中以50％PEG代替25％PEG和/或将所有乙交酯替换为丙交酯似乎能增加初始降解速率。在1小时之内，特性粘数降低为初始值的约1/3。到丙交酯泡沫开始碎裂的时间因此比乙交酯基泡沫的稍短。这些泡沫非常迅速的降解也可能是PEG链段以及丙交酯衍生的单体间的弱酯键导致的。所述初始降解速率一般比组成相似的灭菌泡沫稍低，在6-8小时后特性粘数为初始值的一半。
正在降解的泡沫的机械性能随分子量的降低而改变。对于图4中的PU泡沫而言，撕裂强度于约0.4-0.5dl/g的特性粘数下消失。若所述泡沫经过灭菌，至该点的到来需要更长的时间。尽管所述泡沫可被撕为碎片，但泡沫仍具有弹性。这以为着甚至部分降解的泡沫亦可向伤口施加足够的压力以止住伤口流血或防止伤口再次打开。37℃下于缓冲溶液中1天之后，所述泡沫在压力以及振摇下碎裂。实施例10的泡沫非常适用于需要泡沫可迅速降解并被清除的应用中，如鼻出血的治疗。
一般地，可通过选择比乙交酯及丙交酯更加水解稳定的单体来降低降解速率。并且亲水性聚合物的量以及并入聚合物中的方式对降解性质具有很大影响。然而，降解缓慢的刚性链段的存在对于在施用于伤口期间维持机械性能而言是必需的，其可通过本发明的聚合物获得。
可用于所述聚合物的无定形(R)链段的适宜的聚酯基于丙交酯、乙交酯以及ε-己内酯，分子量优选为约2000。或者，所述预聚物可完全基于丙交酯以及ε-己内酯。在这种可供选择的情况下，丙交酯与ε-己内酯的比例优选为约1摩尔/摩尔。应用其中PEG的量为约50重量％且用作预聚物引发剂的这种组合能得到非常有利的结果。
非常适用于本发明中的聚乙二醇分子为那些分子量为150-4000g/mol的。优选地，所述分子量介于600-2000g/mol之间。
可以任意适当的方式，例如可通过环状单体的开环聚合反应并使用聚乙二醇作为引发剂或作为与聚酯预聚物结合的第二预聚物将聚乙二醇分子并入无定形链段预聚物中。
可由此将聚乙二醇并入至无定形链段中，以得到具有1-80重量％、优选为10-60重量％、更优选为20-50重量％聚乙二醇的无定形链段。
本发明泡沫可载有不透射线的填充剂，以追踪身体中的所述材料。
特别地，本发明泡沫的密度为0.01-0.2g/cm3，优选为0.02-0.07g/cm3。所述泡沫的孔隙率可适当地介于85-99％、优选为92-98％、更优选为95-98％之间。
在环境温度(RT-37℃)下本发明泡沫的吸收能力在0.5-0.99g/cm3、更优选在0.75-0.97g/cm3之间。
通常，在吸收含水液体时，现有技术中的生物医用泡沫将迅速丧失强度或弹性。然而，当在37℃下完全被水浸透时，本发明的泡沫仍显示处高机械强度以及得以维持的弹性及性状。通过选择聚合物的类型，可控制其中机械强度能得以维持的时期。优选地，在含有液体对泡沫的作用下，机械强度最终消失。然而，可将碎裂延迟介于1小时-14天、优选为6小时-5天的时期。本发明泡沫的迅速破碎可通过应用基于乙交酯及丙交酯并结合相对大量PEG的聚合物实现，且可例如通过使用如碳酸1，3-丙二酯及己内酯的单体或减少乙交酯/丙交酯基聚合物中PEG的量来延缓降解。图5所示为于37℃下的缓冲溶液中，在50克重量作用下，基于(1/1)((50/50)丙交酯-ε-己内酯)/PEG1000(w/w)的1.8重量％泡沫直到碎裂的时间对特性粘数的作图。特性粘数越高，直到泡沫开始破裂并碎裂的时间越长。在1小时之内，所述泡沫开始碎裂，比基于乙交酯-ε-己内酯预聚物、含有25重量％PEG的泡沫快得多相似特性粘数下分别为15-45分钟对2-3.5小时。低于1.5重量％聚合物的泡沫比那些聚合物浓度更高的泡沫碎裂得快得多，该时间还取决于初始特性粘数。这证明，克通过聚合物组成、亲水性成分的含量、初始特性粘数、泡沫孔隙率以及施加至泡沫上的机械力来调节机械性能及物理性质。
本发明的泡沫的初始特性粘数可非常适当地为0.5-4.0dl/g。通常，在润湿状态下机械强度的丧失在0.4-0.5dl/g的特性粘数下实现，但可能取决于泡沫孔隙率。本发明泡沫可包含亲水性相分离的聚合物与其他生物医用可生物降解的聚合物的物理混合物。特别适合用于制备本发明泡沫的聚合物包含与无定形单相聚酯或共聚多酯或另一种聚酯氨基甲酸酯结合的聚酯氨基甲酸酯。
本发明泡沫可为栓(填充物、塞或敷料)或片层的形式，所述片层的厚度优选为1-50mm，更优选为8-15mm。
本发明泡沫非常适合用作止血海绵如腹部止血巾。同样，其还适合用作用于治疗鼻出血的鼻敷料、用于外耳的填塞物或用作术后伤口敷料。
由于本发明泡沫具有高吸收能力以及可通过延缓破碎控制降解能力，因此其可用于药物传递目的。优选地，本发明泡沫用于阻止组织粘连。同样非常适合的应用为牙外科，且具体而言为在拔牙后用于闭合口腔上颌窦交通。
在临床试验中研究本发明泡沫以评价其作为合成可碎裂鼻敷料的性质。
患有双侧鼻窦炎或息肉病的患者随机左侧或右侧施用所述可碎裂敷料(8×1.5×2cm)，对侧鼻腔应用普通敷料。所述可碎裂的敷料在6天内碎裂，并随后通过粘液流排出。以3Dutch centres招募患者。25名(54％为男性)平均年龄为47岁的患者入选。其中71％为首次对所述病理进行临床治疗。在所述过程之后，50％的患者接受药物。
当耐久型敷料被移除时，患者经历不适，而在应用可碎裂敷料的情况下并未经历不适(图6)。在第10和第30天的最终伤口愈合良好，且各组间情况相似。在对照侧20％病例中观察到鼻子流血，而应用新型敷料侧为0(图7)。这些结果表明，应用新型的可碎裂的鼻敷料是有效的，可增加患者舒适度，并降低鼻出血的危险，从而避免不可碎裂的鼻敷料的移除所导致的鼻腔的新伤。
表237℃下于缓冲溶液中含PEG的PU泡沫的吸收行为 平均重量增 平均重量增 平均泡沫直 平均泡沫直 置于缓冲液 加(×干重) 加(×干重) 径增加(％) 径增加(％) 中的时间 泡沫A 泡沫B泡沫A 泡沫B 10-40分钟 21.823.7 -1.56 -0.40 3小时-14天22.322.7 2.110.68 泡沫A基于gly/cap(50/50)预聚物的含有25重量％PEG的聚氨基甲酸酯。
泡沫B基于gly/lac/cap(40/20/40)预聚物的含有25重量％PEG的聚氨基甲酸酯。
权利要求
1.适用于填塞人体或动物体的窦或其他腔体的可生物降解的吸收性泡沫，其包含由无定形链段以及晶体链段组成的相分离聚合物，且其中所述无定形链段包含亲水性链段。
2.如权利要求1所述的泡沫，其中所述亲水性链段源自聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚异丁烯酸羟甲基酯，优选为聚醚。
3.如权利要求1或2所述的泡沫，其中所述聚合物如下式所示
-[R-Q1-R”’-Q2]n(II)
其中，R选自一种或多种脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，并且至少一个R包含亲水性链段，Q1和Q2各自独立地为脲、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯或酸酐，n为5-500的整数，R”’选自R、R’或R”，其中R’和R”各自独立地为C2-C8亚烷基，其可任选地被C1-C10烷基或被经保护的S、N、P或O基团取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亚烷基链中包含S、N、P或O，条件是当R”’为R’或R”时，R为至少一种晶体聚酯、聚醚酯或聚酸酐链段以及至少一种无定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯链段的混合体，且当R”’为R时，所述聚合物中存在至少一种晶体聚酯、聚醚酯或聚酸酐链段以及至少一种无定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯链段。
4.如权利要求3所述的泡沫，其中所述聚合物是如下获得的
使两种不同的下式的化合物反应
A-R-A’(III)
并任选地在选自N-羟基琥珀酰亚胺、羰基二咪唑、醛、马来酰亚胺、二环己基碳二亚胺(DCC)或其衍生物的活化剂的存在下，与一种或多种下式的化合物反应
B-R”-B’(V)
其中R及R”如权利要求3中所定义，A、A’、B和B’各自独立地选自羟基、羧基或胺。
5.如权利要求3和4之一所述的泡沫，其中R’为(CH2)4，R”为(CH2)4，或R’及R”均为(CH2)4。
6.如权利要求3-5之一所述的泡沫，其中至少一个R源自丙交酯(L、D或LD)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、碳酸1，3-丙二酯、碳酸1，4-丁二酯、1，5-二氧杂庚烷-2-酮和/或对二氧环己酮或其组合的环状单体。
7.如权利要求3-6之一所述的泡沫，其中至少一个R为源自丙交酯及ε-己内酯的分子量为1000-4000的无定形聚酯。
8.如权利要求7所述的泡沫，其中所述无定形聚酯含有约25重量％丙交酯、约25重量％ε-己内酯、以及约50重量％聚乙二醇。
9.如前述任一权利要求所述的泡沫，其中所述无定形链段的软化点比所述泡沫填塞于其中的人体或动物体所述窦或其他腔体的温度低，且其中所述晶体链段的软化点比所述泡沫填塞于其中的人体或动物体所述窦或其他腔体的温度高。
10.如前述任一权利要求所述的泡沫，其中所述晶体链段含有聚氨基甲酸酯。
11.如前述任一权利要求所述的泡沫，其中所述亲水性链段源于聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇。
12.如权利要求11所述的泡沫，其中所述无定形链段包含含量为1-80重量％、优选为5-60重量％、更优选为20-50重量％、最优选为50重量％的聚乙二醇。
13.如前述任一权利要求所述的泡沫，其特征在于所述泡沫的膨胀度低于5％、优选为低于3％，且其吸收能力为其干重的15-25倍。
14.如前述任一权利要求所述的泡沫，其特征在于所述泡沫的吸收能力为0.5-0.99g/cm3，优选为0.75-0.97g/cm3和/或其密度为0.01-0.2g/cm3，优选为0.03-0.07g/cm3。
15.如权利要求3所定义的式(II)的相分离可生物降解聚合物。
16.制备如权利要求3所定义的式(II)的相分离可生物降解聚合物的方法，其包括
a)进行聚合反应，该聚合反应包括使至少两种如下式所示的化合物的混合物反应
A-R-A’(III)，
其中R如权利要求3中所定义，A和A’独立地选自羟基、羧基或胺，且该混合物中至少第一种该式(III)化合物包含代表含有亲水性链段的无定形链段的R基团，且其中至少第二种该式(III)化合物包含代表晶体链段的R基团；
b)任选地向所述混合物提供如下式所示的化合物
B-R”-B’(V)
其中R”如权利要求3中所定义，B和B’独立地选自羟基、羧基或胺；以及
c)在选自N-羟基琥珀酰亚胺、羰基二咪唑、醛、马来酰亚胺、二环己基碳二亚胺(DCC)或其衍生物的活化剂的存在下进行链增长反应。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述聚合反应是在1，4-二噁烷或三噁烷中进行。
18.通过如权利要求16和17之一所述的方法得到的相分离可生物降解聚合物。
19.制备如权利要求1-14之一所述的泡沫的方法，其包括提供如权利要求15或18所述的相分离可生物降解聚合物，并使所述聚合物形成泡沫。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述聚合物被熔融并借助于优选为二氧化碳的气体挤出成为泡沫。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述聚合物为所述聚合物在溶剂中的溶液，且其中所述泡沫是通过冷冻所述溶液并经冷冻干燥使溶剂升华而制得的。
22.制备如权利要求1-14之一所述的泡沫的方法，其包括以如权利要求16所述的方法本体地制备相分离可生物降解聚合物，且在所述聚合反应过程中允许二氧化碳原位生成。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂为1，4-二噁烷。
24.通过如权利要求19-23之一所述的方法获得的适用于填塞人体或动物体窦或其他腔体的可生物降解的吸收性泡沫。
25.如权利要求1-14或24之一所述的泡沫作为止血海绵、作为伤口敷料材料、作为用于人体或动物体窦或其他腔体的填塞物、作为鼻敷料、作为用于外耳的填塞物、用于牙外科或作为药物传递载体的应用。
26.如权利要求15或18所述的相分离可生物降解聚合物在制备如权利要求1-14或24之一所述的泡沫中的应用。
全文摘要
本发明涉及生物医用泡沫。本发明总体而言涉及适用于填塞人体或动物体的窦或其它腔体的可生物降解的多孔的吸收性材料。更具体而言，本发明涉及例如栓、塞、或片层形式的可用于例如控制流血、伤口闭合和/或支持组织再生的可生物降解的吸收性泡沫。本发明提供适用于填塞人体或动物体的窦或其它腔体的吸收性泡沫，其包含可生物降解的合成聚合物，该聚合物优选在聚合物主链中含有-C(O)-O-基团，例如与聚醚结合的聚氨基甲酸酯和/或聚酯单元。
文档编号C08G18/73GK101816801SQ201010155009
公开日2010年9月1日 申请日期2004年1月8日 优先权日2003年1月9日
发明者凯瑟琳娜·埃韦尔迪娜·希斯茵克, 特奥多鲁斯·阿德里亚纳斯·科尔内留斯·弗里普森, 约翰·祖伊德玛, 琳达·琼·吉布克斯 申请人:聚合物器官股份有限公司