专利名称：含有二硫键和三级胺基团的聚氨酯嵌段共聚物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及聚氨酯技术领域，更具体地说，涉及一种含有二硫键和三级胺基团的聚氨酯嵌段共聚物及其制备方法。
背景技术：
随着纳米技术、材料科学、病理及细胞和分子生物学的发展，抗肿瘤药物载体的研究也取得了较大的进展。纳米载体由于具有较大的流体力学半径，与其他类型载体相比，在血液中具有更长的循环时间，并且能够优先在如栓塞及肿瘤组织等的血管壁有漏隙的病理性区域中聚集并保留较长时间，形成被动累积(EPR效应)，对于癌症的治疗具有一些潜在的优势。近几十年来，国内外学者虽然对纳米载体做了大量的研究，设计出许多给药系统， 但是真正应用于临床的产品还很少。由于人体的生理环境非常复杂，药物载体在传递药物和肿瘤治疗的过程中，每一个环节都要受到各种挑战。因此，对于一个理想的药物传递系统而言，除了具有较高的载药能力和生物相容性以外，还应具备如下性质较长的循环时间；能够靶向病灶区域；能够对 pH、氧化还原环境和生物大分子等生理相关刺激做出迅速的响应，从而使药物得到智能的控制释放等。由于载药体系在通过血液循环进入到肿瘤细胞的过程中需要经受多重的环境刺激，如pH、氧化还原环境等，因此，设计对生理环境具有敏感响应性的智能药物控释体系， 来实现药物对肿瘤的靶向释放具有非常重要的意义。三级胺是一类典型的pH敏感基团，能够对生理相关pH产生迅速的响应，另外，二硫键则能对细胞内外的氧化还原环境变化产生灵敏的响应。因此，将三级胺基团与二硫键共同引入药物释放载体中，对于提高药物载体的智能药物释放能力，提高药物的疗效和降低毒副作用具有十分重要的意义。聚氨酯是主链含有氨基甲酸酯重复单元的一类高分子聚合物的总称，其主链主要由玻璃化转变温度较高的刚性链段和玻璃化转变温度较低的柔性链段相互嵌段构成。由于软硬链段的热力学不相容性，聚氨酯一般存在微相分离，使材料本身具有良好的力学强度， 并且，该微相分离结构与生物膜非常类似，使其具有良好的生物相容性。人们可以通过在合成过程中选择不同软硬链段的结构和比例对材料的分子结构进行调整，从而适应不同的需要。有鉴于此，聚氨酯被誉为是“理想的生物材料”，“最有价值的医用合成高分子之一”，在工业领域和生物医学领域发挥着重要的应用。尽管可降解聚氨酯在生物医学的各个领域应用广泛，但以其作为药物载体的研究相对较少，并且聚氨酯的本体材料对环境的变化缺乏响应性。对于聚氨酯类材料而言，由于其分子设计自由度较大，理论上能够实现同一个分子链段上带有各种刺激响应基团和反应活性基团，形成具有多功能的嵌段共聚物胶束，从而聚氨酯纳米胶束在作为多功能给药体系方面具有良好的应用前景。目前，能同时对生理相关PH与氧化还原环境变化产生迅速响应的聚氨酯药物载体材料至今未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含有二硫键和三级胺基团的聚 氨酯嵌段共聚物及其制备方法。为了解决以上技术问题，本发明提供一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A 嵌段和式(II)所示的B嵌段
权利要求
1.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段
2.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(III)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段
3.—种权利要求I所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤在催化剂作用下，将含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2_ 二氯乙烷中反应10 60min，然后加入聚乙二醇单甲醚继续反应2 10h，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500 10000 ;所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(1 9) (1 9);所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(1 9) (1 9);所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(O. 75 1) 1。
4.一种权利要求2所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在 1，2_ 二氯乙烷中反应2 10h，得到聚氨酯嵌段共聚物；所述聚乙二醇的数均分子量为500 10000 ;所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(I 9) (I 9);所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(I 9) (I 9);所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为 (O. 75 I) I。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述含有二硫键的二醇为双 (2-羟基乙基)二硫醚或3，3' - 二羟基二苯二硫醚。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述含有三级胺的二醇为1， 4-双(2-羟乙基)哌嗪或I，3-二 [1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]丙烷。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4，4_ 二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4_环己烷二异氰酸酯。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡。
9.根据权利要求3和4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比为(O. I O. 8) 100。
10.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为65°C 85°C。
全文摘要
本发明公开了同时含有三级胺和二硫键的聚氨酯嵌段共聚物，不仅易在主链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能的多样化，而且易于进行聚合物结构的多样调控。该聚氨酯嵌段共聚物具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5～7.0之间，能同时对生理相关pH和氧化还原环境变化迅速响应，且该材料在水中能够形成稳定的纳米胶束结构，可以随着pH和氧化还原环境的改变改变其自组装形态，具有良好的医学应用前景。相应的，本发明还提供了上述聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，该方法简单易行，易于控制，制备得到了同时含有三级胺和二硫键的聚氨酯嵌段共聚物。
文档编号C08G18/66GK102585151SQ20121003290
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月14日 优先权日2012年2月14日
发明者丁建勋, 于双江, 庄秀丽, 成一龙, 肖春生, 贺超良, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所