本发明涉及8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的实用性合成方法。
背景技术：
8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸（CAS号：1251003-93-6）是一种有用的有机合成中间体。对该中间体的工业化合成方法报道较少。而以该化合物为母核的各类衍生物在有机合成及药物合成中都有其重要的作用。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种新的8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成方法。主要解决目前还没有适合工业化合成8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成方法，包括以下步骤：采用10步法合成，第一步以常规工业原料1-氢咪唑-4,5-二甲酸为起始原料在醋酸酐中回流得到1-氢咪唑-5-甲酸；第二步，1-氢咪唑-5-甲酸在盐酸甲醇溶液中回流得到1-氢咪唑-5-甲酸甲酯；第三步反应在三乙胺的存在下，与2-溴甲基-丙烯酸乙酯在0摄氏度下反应得到1-（2-（乙氧羰基）烯丙基）-5-甲酸甲酯-咪唑；第四步在1,8-二氮杂二环十一烷-7-烯作用下，与苄胺反应得到1-（2-（苄胺基甲基）-3-丙酸乙酯基）-5-甲酸乙酯-咪唑；第五步用钯碳催化反应得到9-羰基-6,7,8,9-四氢-[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸甲酯；第六步用碳酸二叔丁酯保护9-羰基-6,7,8,9-四氢-[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸甲酯的酰胺键；第七步化合物7在三乙基硼氢化锂作用下，0至-78摄氏度条件下反应，-78摄氏度得到最佳收率；第八步在三乙基硅烷和三氟乙酸的作用下合成6-甲基-6,7,8,9-四氢-5氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸酯；第九步用碳酸二叔丁酯保护氨基得到8-叔丁基-6-甲基-6,7-二氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6,8（9氢）-二羰基酯；第十步用氢氧化锂水解酯基得到最终产品8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成。反应式如下：
上述工艺中，第一步反应温度为80℃，比常规用二氯亚砜甲酯化产率高，更易实现工业化；第二步反应温度控制在70℃；第四步反应溶剂是二氯甲烷，反应温度是室温；第五步温度控制在20-50℃，钯碳的含钯重量百分比为10%；第八步反应温度为60℃；第十步反应用到的溶剂是甲醇，反应温度为25℃。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，反应条件稳定易控，纯化方便。其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1-氢咪唑-4，5-二甲酸，通过十步合成了8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸。
具体实施方式
氢咪唑5-甲酸的合成
将900 克1-氢咪唑-4,5-二甲酸加入到冰乙酸溶剂里，回流40个小时。 反应完毕，将溶剂旋干，得到的粗品用乙醇洗涤，过滤得到1-氢咪唑-5-甲酸，产率：63 %。
HNMR (DMSO): δ7.71 (s,1H), 7.60(s,1H)。
氢咪唑-5-甲酸甲酯的合成
实施例1
将30 克化合物2 加入到甲醇溶液中，低温条件滴加二氯亚砜，然后室温反应12h。旋干溶剂，粗品溶于二氯甲烷中，氯化铵水溶液洗涤，硅胶柱纯化，产率：70%。
HNMR (MeOD): δ7.77(d，2H)，3.85 (s，3 H)。
实施例2
将300 克化合物2 加入到盐酸甲醇溶液中，回流20个小时。TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 10：1, Rf = 0.4)显示反应结束。旋干溶剂，粗品三乙胺的甲醇溶液中和至pH=9， 再次旋干溶剂，粗品溶于二氯甲烷中，不经过纯化直接用于下步反应。产率约100%。
HNMR (MeOD): δ7.77(d，2H)，3.85 (s，3 H)。
（2-（乙氧羰基）烯丙基）-5-甲酸甲酯-咪唑的合成
将600 克化合物3 和三乙胺加入到二氯甲烷中，0℃下向反应体系缓慢滴加2-溴甲基-丙烯酸乙酯。滴加完毕，TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 20：1, Rf = 0.5)显示反应结束，粗品直接用层析柱纯化得到产品4，产率：8.7%。
（2-（苄胺基甲基）-3丙酸乙酯基）-5-甲酸乙酯-咪唑的合成
将111克化合物4溶于二氯甲烷溶液中，室温下加入61.5 克化合物1.8-二氮杂二环十一烷-7-烯，然后滴加苄胺。滴加完毕，室温搅拌20小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 1：1, Rf = 0.5)显示反应结束。粗品用柱层析纯化得到化合物5，产率：71.8%。
羰基-6,7,8,9-四氢-[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸甲酯的合成
实施例1
将100克化合物5和40克钯碳溶于甲醇溶液中，体系在20℃，50 帕的氢气压力条件下反应6小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 2：1, Rf = 0.6)显示反应结束。溶液用硅藻土过滤，滤液旋干得到粗品，该粗品用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得化合物6，产率：21.1%。HNMR (CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 2H), 315-3.00 (m, 1H), 1.29 (3H)。
实施例2
将10克化合物5和4克钯碳溶于乙醇溶液中，体系在35℃，50帕的氢气压力条件下反应6小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 2：1, Rf = 0.6)显示反应结束。溶液用硅藻土过滤，滤液旋干得到粗品，该粗品用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得化合物6，产率：75.1%。HNMR (CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 2H), 315-3.00 (m, 1H), 1.29 (3H)。
实施例3
将100克化合物5和40克钯碳溶于乙醇溶液中，体系在50℃，50 帕的氢气压力条件下反应6小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 2：1, Rf = 0.6)显示反应结束。溶液用硅藻土过滤，滤液旋干得到粗品，该粗品用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得克化合物6，产率：82%。HNMR (CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 2H), 315-3.00 (m, 1H), 1.29 (3H)。
叔丁基-6-甲基-9-氧-6,7-二氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6,8（9氢）-二羧酸酯的合成
将29 克化合物6和8.5 克二甲基氨基吡啶溶于二氯甲烷溶液中，室温下缓慢加入碳酸二叔丁酯，加料完毕反应室温搅拌过夜。反应用0.5 摩尔每升的稀盐酸溶液淬灭，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到40 克化合物7，产率：93.4%。
HNMR (CDCl3): δ7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 4.83 - 4.60 (m, 2H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (td, J=5.3, 14.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J=5.6, 14.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, J=7.1, 7.1 Hz, 3H)。
叔丁基-6-甲基-9-羟基-6,7-二氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6,8（9氢）-二羧酸酯的合成
实施例1
将4克化合物7溶于干燥的四氢呋喃溶液中，0℃下缓慢向反应液中滴加三乙基硼氢化锂溶液。滴加完毕，反应在25℃下搅拌12小时。反应完毕，用0.5 摩尔每升的稀盐酸溶液调节pH至9，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离，浓缩得到1 g化合物8，产率25%。
实施例2
将4克化合物7溶于干燥的四氢呋喃溶液中，-30 ℃下缓慢向反应液中滴加三乙基硼氢化锂溶液。滴加完毕，反应在0℃下搅拌6小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 2：1, Rf = 0.4)显示反应结束。用0.5 摩尔每升的稀盐酸溶液调节pH至9，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离，浓缩得到1.8 g化合物8，产率45%。
实施例3
将40克化合物7溶于干燥的四氢呋喃溶液中，-78 ℃下缓慢向反应液中滴加三乙基硼氢化锂溶液。滴加完毕，反应在-78℃下搅拌4小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 2：1, Rf = 0.4)显示反应结束。 用0.5 摩尔每升的稀盐酸溶液调节pH至9，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离，浓缩得到3.5 g化合物8，产率87.5%。
甲基-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸酯的合成
将40克化合物8，200毫升三乙基硅烷和200毫升三氟乙酸溶于二氯甲烷溶液中，反应体系回流4小时。TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 10：1, Rf = 0.5)显示反应结束。反应液用饱和碳酸钠溶液中和，有机相分离，无水硫酸钠干燥后旋干，粗品直接用于下步反应。
叔丁基-6-甲基6,7-二氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6,8（9氢）-二羰基酯的合成
将40克化合物9 溶于四氢呋喃溶液中，向反应体系缓慢加入碳酸二叔丁酯，加料完毕后，室温搅拌1小时。TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 10：1, Rf = 0.5)显示反应结束粗品用层析柱纯化得到化合物10， 产率：96%。
1H NMR (MeOD): δ= 7.59 (br. s., 1H), 6.82 (br. s., 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 1H), 3.68 (s, 3H) 2.84 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 9H) 。
（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5氢-咪唑[1，5-a][1，4]二氮杂-6-羧酸的合成
将40克化合物10 溶于甲醇溶液中，向反应体系加入质量百分浓度为20%氢氧化锂水溶液。室温搅拌3小时，反应完毕后体系用0.5摩尔每升的稀盐酸溶液调节pH至6-7，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物11，产率：80%。
1H NMR (MeOD): δ= 7.52 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 4.58 - 4.19 (m, 2H), 4.01 – 3.97 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 9H) 。