本发明涉及制备苯并咪唑衍生物的方法。
背景技术：
苯并咪唑已知是医学和化学领域中非常重要的药效团。在化学结构方面，所述化合物具有在苯环和咪唑环之间稠合的形式，并具有各种药用特性。在1990年代，合成了具有取代基例如氟和亚丙基的许多苯并咪唑衍生物，它们显示出具有稳定性、生物可用性和生物活性。
近来，随着耐药菌的极高度流行，具有苯并咪唑结构的化合物已经用作治疗耐药菌感染的化学治疗剂。这应归于由于苯并咪唑的结构与嘌呤相似而引起的抑制细菌核酸和蛋白质合成的能力。Oxidazol-1H-苯并咪唑，作为代表性化合物，已知具有抗微生物活性并且还已经报告对真菌也具有抑制活性。
另外，已经开发了苯并咪唑衍生物作为HIV抑制剂。一个代表性的例子是四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮杂卓(benzodiazepin)-2(1H)-酮，其是抗逆转录病毒剂，作用于HIV-1逆转录酶的特殊变构结合位点。另外，N-烷氧基-2-烷基-苯并咪唑具有低于600nM的EC50并对逆转录酶显示出选择性优良的抑制活性。
已知具有亚砜基团和亚甲基基团的苯并咪唑类化合物通过抑制质子泵和保护胃粘膜而抑制胃酸分泌。另外，还已知苯并咪唑类化合物具有抗病毒和抗高血压效果。
苯并咪唑衍生物在纺织工业中也是很有用的，并且主要用作染料分散剂或软化剂。
如上所述，苯并咪唑是在医药和化学领域中有极高应用性的药效团，并且它的合成已经被许多研究团体开发和在许多文献中建议。
国际公布WO 1997/047603描述了利用2,6-二烷基苯基作为起始材料制备苯并咪唑的方法且国际公布WO 2004/054984描述了利用2-氨基-3-硝基苯酚制备它的方法。然而，上述方法在酰胺化反应中使用高成本的中间体和试剂，并且由于使用了金属催化剂，使得提纯有困难。因此，所述方法因为它们需要高制造成本和使用硅胶来分离某个中间体，所以不适合于常规的大规模生产。
另外，国际公布WO 2007/072146描述了在引入用于酰胺化反应的羰基的过程中使用一氧化碳的方法。然而，所述反应需要附加的反应器并且在所述过程期间有暴露于一氧化碳的风险。
因此，本发明的发明人，在着眼于现有技术中上述问题的同时，发现了被认为是医药和化学领域中非常重要的药效团的苯并咪唑的制备方法，所述方法比常规方法的收率高并且还能够在使用常规可用的试剂和溶剂的同时以低制造成本在工业中大规模生产。
技术实现要素：
【技术问题】
本发明的目的是提供利用低成本起始材料，不需要另外的分离过程，或者在制造过程期间不使用危险试剂，以优良的收率制备有苯并咪唑结构的化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供通过所述制备方法产生的中间体和最终产物。
【问题的解决方案】
为了实现上述目的，本发明提供了制备由化学式1表示的化合物的方法，所述方法包含：
1)通过使由化学式8表示的化合物与由化学式9表示的化合物反应，制备由化学式10表示的化合物；和
2)通过使由化学式10表示的化合物与由化学式11表示的化合物反应，制备由化学式1表示的化合物：
其中，
R1和R2独立地是C1-4烷基，和
R3是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或苯基。
优选地，R1和R2独立地是甲基、乙基、丙基或叔丁基。还优选地，R3是甲基、三氟甲基或苯基。
本发明的制备苯并咪唑的方法，与相关领域的常规方法不同，使用低成本起始材料，在制备期间不需要另外的分离过程，并且不使用危险试剂，因此适合于大规模生产，并且还表现出优良的制造收率。
步骤1)是Stobbe缩合反应，其中由化学式8表示的化合物可以与由化学式9表示的化合物反应，以得到由化学式10表示的化合物。
优选地，步骤1)可以在碱存在下进行，并且所述碱优选选自由叔丁醇钾、乙醇钠和甲醇钠所组成的组。
另外，所述反应优选利用选自由甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷所组成的组中的溶剂进行。
另外，所述反应优选在50℃至55℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式8表示的化合物和由化学式9表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:1.4。
步骤2)是苯并咪唑的环化反应，其中由化学式10表示的化合物可以与由化学式11表示的化合物反应，以得到由化学式1表示的化合物。
优选地，步骤2)利用乙腈作为溶剂进行。
另外，所述反应优选在80℃至85℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式10表示的化合物和由化学式11表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:2.8。
在上面描述的制备方法中，由化学式8表示的化合物可以通过包含以下步骤的方法制备：
a)通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应，制备由化学式4表示的化合物；
b)通过使由化学式4表示的化合物与下面的化学式5表示的化合物反应，制备由化学式6表示的化合物；和
c)通过使由化学式6表示的化合物与由化学式7表示的化合物反应，制备由化学式8表示的化合物；
[化学式3]
R4-OH
其中，
R1是C1-4烷基，且
R4是C1-4烷基。
优选地，R1是甲基、乙基、丙基或叔丁基。还优选地，R4是甲基或乙基。
步骤a)，Pinner反应，是腈基的水解反应，其中通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应，得到由化学式4表示的化合物。优选地，所述反应在酸性条件下进行，因此优选在所述反应中添加盐酸、溴酸或乙酸。另外，可以添加在所述反应期间能产生酸性物质的物质。例如，在所述反应中添加乙酰氯，从而产生盐酸，是有可能的。
优选地，所述反应可以在-10℃至0℃范围内的温度下进行。另外，在所述反应中，由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:2.4。
步骤b)是引入苄基的反应，其中通过使由化学式4表示的化合物与由化学式5表示的化合物反应，得到由化学式6表示的化合物。
优选地，所述反应利用甲醇或乙醇作为溶剂进行。
另外，所述反应优选在23℃至25℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式4表示的化合物和由化学式5表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:1。
步骤c)是咪唑的环化反应，其中通过使由化学式6表示的化合物与由化学式7表示的化合物反应，得到由化学式8表示的化合物。
优选地，所述反应在碱存在下进行，所述碱更优选选自由碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠和二异丙基乙胺所组成的组，并最优选碳酸钾。
另外，所述反应优选利用选自由甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、水及其混合溶液所组成的组中的溶剂进行，并最优选二氯甲烷和水的混合溶液。
另外，所述反应优选在40℃至45℃(回流)范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式6表示的化合物和由化学式7表示的化合物之间的摩尔比优选在1:0.5至1:4的范围内，并更优选是1:0.93。
此外，本发明提供了通过使由化学式1表示的化合物在选自碳酸钾或碳酸氢钠的碱存在下反应而制备由化学式1-1表示的化合物的方法：
其中，R1和R2独立地是C1-4烷基，并优选甲基、乙基、丙基或叔丁基。
优选地，所述反应利用选自由甲醇、乙醇、水及其混合溶液所组成的组中的溶剂进行。
另外，所述反应优选在23℃至25℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式1表示的化合物和碱之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:1.4。
此外，本发明提供了通过使由化学式1表示的化合物在选自氢氧化钠或氢氧化钾的碱存在下反应而制备由化学式1-2表示的化合物的方法：
其中，R1是C1-4烷基，并优选甲基、乙基、丙基或叔丁基。
优选地，所述反应利用选自由甲醇、乙醇、水及其混合溶液所组成的组中的溶剂进行。
另外，所述反应优选在70℃至80℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式1表示的化合物和所述碱之间的摩尔比优选在1:1至1:10的范围内，并更优选是1:5。
此外，本发明提供了通过使由化学式1-2表示的化合物与二甲胺在亚硫酰氯存在下反应而制备由化学式1-3表示的化合物的方法：
其中R1是C1-4烷基，并优选甲基、乙基、丙基或叔丁基。
优选地，所述反应以两步过程进行。首先，利用亚硫酰氯将氯基引入由化学式1-2表示的化合物中。优选地，乙腈用作溶剂，并且所述反应在80℃下进行。然后，经由酰胺化反应引入胺基。在此，所述胺是二甲胺，它的盐(例如，盐酸盐)也可以使用。所述反应优选在0℃下进行。
并且，在所述反应中，由化学式1-2表示的化合物和所述胺之间的摩尔比优选在1:1至1:1.8的范围内，并更优选是1:1.8。
此外，本发明提供了通过上面描述的方法产生的由化学式1、化学式1-1、化学式1-2或化学式1-3表示的化合物：
其中，R1、R2和R3同上文的限定。
由化学式1、化学式1-1、化学式1-2或化学式1-3表示的化合物的代表性例子如下。
1)4-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
2)4-乙酰氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
3)4-乙酰氧基-1-苄基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
4)4-三氟甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
5)4-苯甲酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
6)1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
7)1-苄基-4-羟基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
8)1-苄基-4-羟基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯,
9)1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，和
10)1-苄基-4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺。
【发明的有利效果】
本发明的制备具有苯并咪唑结构的化合物的方法，与常规方法不同，使用低成本起始材料，在制造过程期间不需要另外的分离过程，并且不使用危险试剂，因此有利于大规模生产，并且还表现出优良的制造收率。
另外，通过本发明的制备方法产生的中间体和最终产物可以用于制备具有苯并咪唑结构的其他化合物，并且特别是可利用它们作为制备可用于抗菌剂、抗溃疡剂或抗炎治疗剂的化合物的中间体。
具体实施方式
下面将参考所附的实施例和试验例详细地描述本发明。然而，给出所述实施例和试验例只为了示例性的目的，不应该解释为限制本发明的范围。
实施例1：步骤a
1)实施例1-1：乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐的制备
向反应器中添加1.6kg乙腈和2.4kg甲醇，并将所述反应器冷却到-10℃。向其缓慢添加3.67kg量的乙酰氯并将所述混合物在0℃下搅拌12小时。在搅拌的同时，所述反应器的内部温度保持在0℃。在反应结束时，于45℃在减压下除去溶剂。向所述反应混合物添加11.8kg叔丁基甲基醚并将所述混合物在0℃下搅拌3小时。将所生成的固体过滤并在40℃下真空干燥，得到4.1kg乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.7(s，2H)，4.07(s，3H)，2.38(s，3H)
2)实施例1-2：乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐的制备
向反应器添加1.6kg乙腈和4.3kg乙醇，并将所述反应器冷却到-10℃。向其缓慢添加3.67kg量的乙酰氯并将所述混合物在0℃下搅拌12小时。在搅拌的同时，所述反应器的内部温度保持在0℃。在反应结束时，于45℃在减压下除去溶剂。向所述反应混合物中添加11.8kg叔丁基甲基醚并将所述混合物在0℃下搅拌3小时。将所生成的固体过滤并在40℃下真空干燥，得到4.58kg乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.7(s，2H)，4.26(q，2H)，2.38(s，3H)，1.36(t，3H)
3)实施例1-3：乙酰亚胺酸叔丁酯盐酸盐的制备
向反应器中添加1.6kg乙腈和6.93kg叔丁醇，并将所述反应器冷却到-10℃。向其缓慢添加3.67kg量的乙酰氯并将所述混合物在0℃下搅拌12小时。在搅拌的同时，所述反应器的内部温度保持在0℃。在反应结束时，于45℃在减压下除去溶剂。向所述反应混合物添加11.8kg叔丁基甲基醚并将所述混合物在0℃下搅拌3小时。将所生成的固体过滤并在40℃下真空干燥，得到5.32kg乙酰亚胺酸叔丁酯盐酸盐(收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.7(s，2H)，2.38(s，3H)，1.2(s，9H)
4)实施例1-4：丙酰亚胺酸甲酯盐酸盐的制备
向反应器中添加1.6kg丙腈和2.23kg甲醇并将所述反应器冷却到-10℃。向其缓慢添加2.74kg量的乙酰氯并将所述混合物在0℃下搅拌12小时。在搅拌的同时，所述反应器的内部温度保持在0℃。在反应结束时，于45℃在减压下除去溶剂。向所述反应混合物添加11.8kg叔丁基甲基醚并将所述混合物在0℃下搅拌3小时。将所生成的固体过滤并在40℃下真空干燥，得到3.41kg丙酰亚胺酸甲酯盐酸盐(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.7(s，2H)，4.07(s，3H)，1.57(q，2H)，0.96(t，3H)
5)实施例1-5：三甲基乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐的制备
向反应器中添加1.6kg三甲基乙腈和1.48kg甲醇并将所述反应器冷却到-10℃。向其缓慢添加1.81kg量的乙酰氯并将所述混合物在0℃下搅拌12小时。在搅拌的同时，所述反应器的内部温度保持在0℃。在反应结束时，于45℃在减压下除去溶剂。向所述反应混合物添加11.8kg叔丁基甲基醚并将所述混合物在0℃下搅拌3小时。将所生成的固体过滤并在40℃下真空干燥，得到2.63kg三甲基乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐(收率：90％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.7(s,2H),4.07(s,3H),1.0(s,9H)
实施例2：步骤b
1)实施例2-1：N-苄基乙脒(N-benzylacetimidamide)盐酸盐的制备
向反应器中添加3.97kg苄胺和31.4kg甲醇。然后，向其添加在实施例1-1中制备的4.05kg乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐并将所述混合物搅拌3小时。于40℃在减压下除去溶剂后，向所述反应混合物逐滴添加31.4kg丙酮并将所述混合物搅拌5小时。将所生成的固体过滤，用10kg丙酮洗涤，并在40℃下真空干燥12小时，得到6.5kg N-苄基乙脒盐酸盐(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.10(s，1H)，9.50(s，1H)，7.30(m，5H)，4.59(m，2H)，2.31(m，3H)
2)实施例2-2：N-苄基丙脒(N-benzylpropionimidamide)盐酸盐的制备
向反应器中添加3.97kg苄胺和31.4kg甲醇。然后，向其添加在实施例1-4中制备的4.58kg丙酰亚胺酸甲酯盐酸盐并将所述混合物搅拌3小时。于40℃在减压下除去溶剂后，向所述反应混合物逐滴添加31.4kg丙酮并将所述混合物搅拌5小时。将所生成的固体过滤，用10kg丙酮洗涤，并在40℃下真空干燥12小时，得到6.99kg N-苄基丙脒盐酸盐(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.10(s，1H)，9.50(s，1H)，7.30(m，5H)，4.59(m，2H)，2.70(q，2H)，1.20(t，3H)
3)实施例2-3：N-苄基新戊脒(N-benzylpivalimidamide)盐酸盐的制备
向反应器中添加3.97kg苄胺和31.4kg甲醇。然后，向其添加在实施例1-5中制备的5.60kg三甲基乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐并将所述混合物搅拌3小时。于40℃在减压下除去溶剂后，向所述反应混合物逐滴添加31.4kg丙酮并将所述混合物搅拌5小时。将所生成的固体过滤，用10kg丙酮洗涤，并在40℃下真空干燥12小时，得到7.98kg N-苄基新戊脒盐酸盐(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.10(s，1H)，9.50(s，1H)，7.30(m，5H)，4.59(m，2H)，1.26(s，9H)
实施例3：步骤c
1)实施例3-1：1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛的制备
向反应器中添加6.5kg在实施例2-1中制备的N-苄基乙脒盐酸盐和9.72kg碳酸钾。然后，向其进一步添加76.8kg二氯甲烷和7.22kg水，并将所述混合物搅拌30分钟。向所述混合物添加7.63kg的(E)-2-溴-3-(环己氧基)丙烯醛后，将所述反应器的温度提高到40℃，并将所述混合物在保持所述温度的同时搅拌5小时。所述反应物于40℃在减压下干燥。然后，向所述反应器添加48.1kg叔丁基甲基醚，搅拌30分钟并通过硅藻土过滤，用48.1kg叔丁基甲基醚洗涤。向所生成的有机层添加65kg水，并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，分离有机层，向水层添加48.1kg叔丁基甲基醚，并将所述混合物搅拌30分钟。然后，分离有机层，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥，得到6.34kg的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛(收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.64(s，1H)，7.87(s，1H)，7.31(m，5H)，5.56(s，2H)，2.33(m，3H)
2)实施例3-2：1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛的制备
向反应器中添加6.99kg在实施例2-2中制备的N-苄基丙脒盐酸盐和9.72kg碳酸钾。然后，向其进一步添加76.8kg二氯甲烷和7.22kg水，并将所述混合物搅拌30分钟。向所述混合物添加7.63kg的(E)-2-溴-3-(环己氧基)丙烯醛后，将所述反应器的温度提高到40℃，并将所述混合物在保持所述温度的同时搅拌5小时。所述反应物于40℃在减压下干燥。然后，向所述反应器添加48.1kg叔丁基甲基醚，搅拌30分钟并通过硅藻土过滤，用48.1kg叔丁基甲基醚洗涤。向所生成的有机层添加65kg水，并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，分离有机层，向水层添加48.1kg叔丁基甲基醚，并将所述混合物搅拌30分钟。然后，分离有机层，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥，得到6.78kg的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛(收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.64(s，1H)，7.87(s，1H)，7.31(m，5H)，5.56(s，2H)，2.85(q，2H)，1.25(t，3H)
3)实施例3-3：1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-甲醛的制备
向反应器添加7.98kg在实施例2-3中制备的N-苄基新戊脒盐酸盐和9.72kg碳酸钾。然后，向其进一步添加76.8kg二氯甲烷和7.22kg水，并将所述混合物搅拌30分钟。向所述混合物添加7.63kg的(E)-2-溴-3-(环己氧基)丙烯醛后，将所述反应器的温度提高到40℃，并将所述混合物在保持所述温度的同时搅拌5小时。所述反应物于40℃在减压下干燥。然后，向所述反应器添加48.1kg叔丁基甲基醚，搅拌30分钟并通过硅藻土过滤，用48.1kg叔丁基甲基醚洗涤。向所生成的有机层添加65kg水，并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，分离有机层，向水层添加48.1kg叔丁基甲基醚，并将所述混合物搅拌30分钟。然后，分离有机层，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥，得到7.67kg的1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-甲醛(收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.64(s，1H)，7.87(s，1H)，7.31(m，5H)，5.56(s，2H)，1.26(s，9H)
实施例4：步骤1
1)实施例4-1：(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器添加3.02kg乙醇钠并通过添加25kg乙醇溶解。然后，向其添加7.72kg琥珀酸二乙酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将6.34kg在实施例3-1中制备的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛溶解在25kg乙醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去乙醇。向所述反应器添加168kg二氯甲烷和63kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加84.3kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加51kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.64kg的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸(收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，5.46(m，2H)，4.20(q，2H)，3.56(s，2H)，2.50(s，3H)，1.29(t，3H)
2)实施例4-2：(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器添加3.02kg乙醇钠并通过添加27kg甲醇溶解。然后，向其添加7.72kg琥珀酸二乙酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将6.78kg在实施例3-2中制备的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-甲醛溶解在27kg甲醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去乙醇。向所述反应器添加180kg二氯甲烷和68kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加90.1kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加55kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.79kg的(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸(收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，5.46(m，2H)，4.20(q，2H)，3.56(s，2H)，2.85(q，2H)，1.29(t，3H)，1.25(t，3H)
3)实施例4-3：(E)-4-(1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器中添加3.02kg乙醇钠并通过添加30kg乙醇溶解。然后，向其添加7.72kg琥珀酸二乙酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将7.67kg在实施例3-3中制备的1-苄基-2-叔丁基-1H-咪唑-5-甲醛溶解在30kg乙醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去乙醇。向所述反应器添加204kg二氯甲烷和77kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加102kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加62kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到4.10kg的(E)-4-(1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸(收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，5.46(m，2H)，4.20(q，2H)，3.56(s，2H)，1.29(t，3H)，1.25(s，9H)
4)实施例4-4：(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器中添加2.39kg甲醇钠并通过添加26kg甲醇溶解。然后，向其添加6.48kg琥珀酸二甲酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将6.34kg在实施例3-1中制备的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛溶解在26kg甲醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去甲醇。向所述反应器添加168kg二氯甲烷和63kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加84.3kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加52kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.46kg的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧羰基)丁-3-烯酸(收率：34％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，6.90(s，1H)，5.46(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56(s，2H)，2.50(s，3H)
5)实施例4-5：(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器中添加2.39kg甲醇钠并通过添加27kg甲醇溶解。然后，向其添加6.48kg琥珀酸二甲酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将6.78kg在实施例3-2中制备的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛溶解在27kg甲醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去甲醇。向所述反应器添加180kg二氯甲烷和68kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加90.1kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加55kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.74kg的(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧羰基)丁-3-烯酸(收率：36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，6.90(s，1H)，5.46(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56(s，2H)，2.85(q，2H)，1.29(t，3H)
6)实施例4-6：(E)-4-(1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器中添加2.39kg甲醇钠并通过添加30kg甲醇溶解。然后，向其添加6.48kg琥珀酸二甲酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将7.67kg在实施例3-3中制备的1-苄基-2-叔丁基-1H-咪唑-5-甲醛溶解在30kg乙醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去甲醇。向所述反应器添加204kg二氯甲烷和77kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加102kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加62kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.95kg的(E)-4-(1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧羰基)丁-3-烯酸(收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，6.92(s，1H)，5.45(m，2H)，3.56(s，2H)，1.29(t，3H)，1.20(s，9H)
7)实施例4-7：(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(叔丁氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器中添加3.55kg叔丁醇钾并通过添加25kg叔丁醇溶解。然后，向其添加8.02kg琥珀酸二叔丁酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将6.34kg在实施例3-1中制备的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛溶解在25kg叔丁醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去叔丁醇。向所述反应器添加168kg二氯甲烷和63kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加84.3kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加52kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.95kg的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(叔丁氧羰基)丁-3-烯酸(收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，6.90(s，1H)，5.40(m，2H)，3.56(s，2H)，2.50(s，3H)，1.38(s，9H)
8)实施例4-8：(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(叔丁氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器添加3.55kg叔丁醇钾并通过添加25kg叔丁醇溶解。然后，向其添加8.02kg琥珀酸二叔丁酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将6.78kg在实施例3-2中制备的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛溶解在25kg叔丁醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去叔丁醇。向所述反应器添加180kg二氯甲烷和68kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加90.1kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加55kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到3.99kg的(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(叔丁氧羰基)丁-3-烯酸(收率：34％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，6.95(s，1H)，5.46(m，2H)，3.56(s，2H)，2.85(q，2H)，1.29(t，3H)，1.38(s，9H)
9)实施例4-9：(E)-4-(1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(叔丁氧羰基)丁-3-烯酸的制备
向反应器中添加3.55kg叔丁醇钾并通过添加30kg叔丁醇溶解。然后，向其添加6.48kg琥珀酸二叔丁酯并将所述反应器的温度提高到55℃。然后，将7.67kg在实施例3-3中制备的1-苄基-2-叔丁基-1H-咪唑-5-甲醛溶解在30kg叔丁醇中并向反应器添加3小时。反应结束后，于50℃在减压下除去叔丁醇。向所述反应器添加204kg二氯甲烷和77kg水并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 5.5。然后，将所述混合物搅拌30分钟以分离有机层。向水层添加102kg二氯甲烷并将所述混合物搅拌30分钟。将所生成的有机层分离，利用硫酸镁干燥，过滤，并于40℃在减压下干燥。然后，向其添加20kg甲基乙基酮，并将所述混合物搅拌30分钟并于50℃在减压下干燥。向生成物添加62kg甲基乙基酮并搅拌3小时。将所生成的沉淀的固体过滤，用10kg甲基乙基酮洗涤，于40℃真空干燥12小时，得到4.42kg的(E)-4-(1-苄基-2-(叔丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(叔丁氧羰基)丁-3-烯酸(收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，7.30～7.20(m，5H)，7.58(s，1H)，6.91(s，1H)，5.42(m，2H)，3.56(s，2H)，1.39(s，9H)，1.25(s，9H)
实施例5：步骤2
1)实施例5-1：4-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
将在实施例4-1中制备的3.64kg量的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸溶解在14.3kg乙腈中，并将所述混合物的温度提高到80℃。向其添加3.17kg量的乙酸酐1小时，并将所述混合物于相同的温度在回流下搅拌3小时。将反应物于50℃在减压下浓缩。向其添加6.3kg量的甲苯并在50℃下再浓缩。向其添加14.3kg量的异丙醇并将所述混合物于0℃搅拌5小时。将所生成的固体过滤并用2.86kg量的冷却到0℃的异丙醇洗涤，在40℃下真空干燥，得到3.12kg的4-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.10(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40～7.15(m，5H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.61(s，3H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H)
2)实施例5-2：4-乙酰氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
将在实施例4-2中制备的3.79kg量的(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸溶解在14.9kg乙腈中，并将所述混合物的温度提高到80℃。向其添加3.17kg量的乙酸酐1小时，并将所述混合物于相同的温度在回流下搅拌3小时。将反应物于50℃在减压下浓缩。向其添加6.6kg量的甲苯并在50℃下再浓缩。向其添加14.9kg量的异丙醇并将所述混合物于0℃搅拌5小时。将所生成的固体过滤并用2.9kg量的冷却到0℃的异丙醇洗涤，在40℃下真空干燥，得到3.25kg的4-乙酰氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.10(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40～7.15(m，5H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.81(q，2H)，2.61(s，3H)，1.29～1.25(m，6H)
3)实施例5-3：4-乙酰氧基-1-苄基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将在实施例4-3中制备的4.10kg量的(E)-4-(1-苄基-2-叔丁基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸溶解在16.1kg乙腈中，并将所述混合物的温度提高到80℃。向其添加3.17kg量的乙酸酐1小时，并将所述混合物于相同的温度在回流下搅拌3小时。将反应物于50℃在减压下浓缩。向其添加7.1kg量的甲苯并在50℃下再浓缩。向其添加16.1kg量的异丙醇并将所述混合物于0℃搅拌5小时。将所生成的固体过滤并用2.86kg量的冷却到0℃的异丙醇洗涤，在40℃下真空干燥，得到3.50kg的4-乙酰氧基-1-苄基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.10(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40～7.15(m，5H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.61(s，3H)，1.38(s，9H)，1.29(t，3H)
4)实施例5-4：4-三氟甲氧基(trifloromethoxy)-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
将在实施例4-1中制备的3.64kg量的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸溶解在14.3kg乙腈中，并将所述混合物的温度提高到80℃。向其添加6.52kg量的三氟乙酸酐(Trifloroacetic anhydride)1小时，并将所述混合物于相同的温度在回流下搅拌3小时。反应物于50℃在减压下浓缩。向其添加6.3kg量的甲苯并在50℃下再浓缩。向其添加14.3kg量的异丙醇并将所述混合物于0℃搅拌5小时。将所生成的固体过滤并用2.86kg量的冷却到0℃的异丙醇洗涤，在40℃下真空干燥，得到3.15kg的4-三氟甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.10(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40～7.15(m，5H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.61(s，3H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H)
5)实施例5-5：4-苯甲酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
将在实施例4-1中制备的3.64kg量的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧羰基)丁-3-烯酸溶解在14.3kg乙腈中，并将所述混合物的温度提高到80℃。向其添加7.02kg量的苯甲酸酐1小时，并将所述混合物于相同的温度在回流下搅拌3小时。将反应物于50°C在减压下浓缩。向其添加6.3kg量的甲苯并在50℃下再浓缩。向其添加14.3kg量的异丙醇并将所述混合物于0℃搅拌5小时。将所生成的固体过滤并用2.86kg量的冷却到0℃的异丙醇洗涤，在40℃下真空干燥，得到3.68kg的4-苯甲酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.40～7.15(m，10H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H)
实施例6：化学式1-1的化合物的制备
1)实施例6-1：1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
将在实施例5-1中制备的3.12kg量的4-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯溶解在24.6kg乙醇中。然后，向其添加2.45kg量的碳酸钾并将所述混合物搅拌12小时。反应结束后，于40℃在减压下除去乙醇。向其添加31.2kg量的水，然后添加，并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 6.5。然后，所述混合物在相同的温度下搅拌1小时，将所生成的固体过滤，用30kg乙醇/水(1:1体积比)洗涤并在40℃真空干燥12小时，得到2.34kg的1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.55(s，1H)，7.36～7.15(m，6H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.52(s，3H)，1.45(t，3H)
2)实施例6-2：1-苄基-4-羟基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
将在实施例5-2中制备的3.25kg量的4-乙酰氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯溶解在25.6kg乙醇中。然后，向其添加2.45kg量的碳酸钾并将所述混合物搅拌12小时。反应结束后，于40℃在减压下除去乙醇。向其添加32.5kg量的水，然后添加，并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 6.5。然后，将所述混合物在相同的温度下搅拌1小时，所生成的固体过滤，用30kg乙醇/水(1:1体积比)洗涤并在40℃真空干燥12小时，得到2.44kg的1-苄基-4-羟基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.55(s，1H)，7.36～7.15(m，6H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，2.90(q，2H)，1.45～1.38(m，6H)
3)实施例6-3：1-苄基-4-羟基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的制备
在实施例5-3中制备的3.50kg量的4-乙酰氧基-1-苄基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯溶解在27.6kg乙醇中。然后，向其添加2.45kg量的碳酸钾并将所述混合物搅拌12小时。反应结束后，于40℃在减压下除去乙醇。向其添加35.0kg量的水，然后添加，并利用浓HCl将所述混合物调节到pH 6.5。然后，所述混合物在相同的温度下搅拌1小时，将所生成的固体过滤，用30kg乙醇/水(1:1体积比)洗涤并在40℃真空干燥12小时，得到2.50kg的1-苄基-4-羟基-2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.55(s，1H)，7.36～7.15(m，6H)，5.59(m，2H)，4.31(q，2H)，1.45(t，3H)，1.38(s，9H)
实施例7：由化学式1-2表示的化合物(1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸)的制备
将在实施例5-1中制备的3.12kg量的4-乙酰氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯溶解在12.3kg乙醇中，并添加溶解在15.6kg水中的1.06kg氢氧化钠。将所述混合物的温度提高到70℃，并将所述混合物搅拌12小时。反应结束后，使所述混合物冷却到室温，添加15.6kg水，然后利用浓HCl调节到pH 4.0。将生成物在相同的温度下搅拌1小时，并将所生成的固体过滤，用15kg乙醇/水(1:1体积比)洗涤并在40℃真空干燥12小时，得到2.25kg的1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.21(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36～7.15(m，5H)，5.59(m，2H)，2.52(s，3H)
实施例8：由化学式1-3表示的化合物(1-苄基-4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺(carboxyamide))的制备
将在实施例7中制备的2.25kg量的1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸溶解在17.7kg乙腈中，然后添加0.0276kg二甲基甲酰胺。将所述混合物的温度提高到80℃，并添加1.31kg亚硫酰氯30分钟。将所述反应混合物搅拌5小时。反应结束后，使所述混合物的温度冷却到0℃，并添加1.17kg盐酸二甲胺。然后，向其缓慢地逐滴添加4.03kg三乙胺1小时。将反应温度提高到室温并将所述混合物搅拌3小时。于45℃在减压下除去反应溶剂。向其添加22.5kg量的水并搅拌12小时。将所生成的固体过滤，用6.75kg乙醇/水(1:2体积比)洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2.10kg的化学式1-3的1-苄基-4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.99(s，1H)，7.52～7.25(m，5H)，6.98(s，1H)，6.64(s，1H)，5.49(s，2H)，2.85(s，6H)，2.52(s，3H)。