2-氨基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮衍生物及其作为Wee-1抑制剂的用途本发明涉及可用作Wee-1激酶活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物，并且涉及在癌症治疗中使用这些化合物的方法以及治疗癌症的方法。
背景技术：
细胞每日都不断地受到攻击，导致在DNA中形成多种损伤。因为所述损伤如果没有修复，则可以导致突变或细胞死亡，所以存在复杂的信号传导网络来确保检测到损害并对其进行修复以维持DNA的完整性。检测DNA损伤启动了在维持基因组中关键的一系列事件。设计细胞周期检查点以使细胞周期终止并在使细胞继续进行有丝分裂之前使损伤修复。确定了两个关键检查点，一个在G1期结束时而第二个在G2期，其协力工作以确保鉴定出并修复所有损伤。在50％的人癌症中，G1检查点由于肿瘤抑制基因p53中的突变而没有功能。然而，G2检查点很少突变，并且常常发现在癌细胞中是被激活的。癌细胞利用其而对治疗方式(包括DNA损伤剂和辐射)具有抗性。确定了三种激酶作为G2检查点的关键调节物，即Chk1、Chk2和Wee-1。目前所述激酶的抑制剂正处于临床试验中。Wee-1是细胞核酪氨酸激酶，其通过催化cdc2/细胞周期蛋白B激酶复合物的磷酸化而在G2/M检查点处负调控进入有丝分裂。磷酸化发生在酪氨酸15残基上并导致cdc2/细胞周期蛋白B复合物失活，最终阻止有丝分裂。Wee-1的功能与Chk1和Chk2因其使cdc25在丝氨酸216上磷酸化和失活的功能，以及所报道的通过Chk1和Chk2的Wee-1激活紧密相关(Ashwell等，2012，DNARepairinCancerTherapy，DOI：10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1)。Wee-1在Chk家族的下游并且是检查点信号传导级联的至关重要的组分，原因是如果检测到损伤，则Wee-1防止细胞进入有丝分裂。通常施用的抗癌化合物诱导DNA损伤，包括抗代谢物、铂类、拓扑异构酶抑制剂和烷基化剂。然而，其效力由于过大的毒性、抗性和缺乏肿瘤选择性而受限。与这些药剂组合工作以选择性地阻止肿瘤细胞中的DNA修复的化合物将是极其有益的。因为肿瘤抑制基因p53在肿瘤细胞系中常常是突变的，所以施用将取消G2检查点的Wee-1激酶抑制剂可导致对DNA损伤剂的敏感性提高。其可能性已进行了报道，使Wee-1活性沉默由于取消了G2阻滞而足以使HeLa细胞对多柔比星敏感。相比之下，在具有完全补足p53的正常乳腺上皮中，与单独的多柔比星相比，Wee-1功能消除具有很小的额外作用(Wang等，2004，CancerBiologyandTherapy，3(3)，305-313)。已报道，当与Wee-1小分子抑制剂共施用时，在肿瘤抑制基因p53中具有突变的细胞系对DNA损伤剂的敏感性提高。报道了当小分子抑制剂与吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、顺铂(Hirai等，2010，CancerBiology&Therapy9：7，514-522)、阿糖胞苷(Tibes等，2012，Blood，119(12)，2863-2872)和Src抑制剂(Cozzi等，2012，CellCycle11(5)，1-11)组合时的体外和体内效力。报道了肉瘤细胞系中和来源于患者的肉瘤样品中不依赖于p53状态的单药剂凋亡效力(Kreahling等，2012，Mol.CancerTher.，11(1)，174-182)。已知辐射会提高cdc2的Tyr15和Thr14残基的磷酸化，导致产生放射抗性表型。通过小分子抑制Wee-1活性(Wang等，2004，CancerBiologyandTherapy3(3)，305-313)导致磷酸化和辐射敏化作用减小，而所述作用在p53突变体细胞系中更为显著。WO2007/126122、US2010/0063024、EP2,213,673、WO2008/133866和US2007/0254892中描述了具有激酶抑制作用(例如，Wee-1激酶抑制作用)的化合物。WO2010/067886、WO2010/067888、US2011/0135601、EP2,168,966、WO2005/090344、US2009/0048277和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1931-1935描述了具有激酶抑制作用的多种化合物，例如二羟基嘧啶并嘧啶和吡啶并嘧啶酮衍生物。特别地，据说WO2005/090344的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂(特别是Src家族酪氨酸激酶抑制剂)的活性。据说Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，第1931-1935页中描述的化合物是效力为Wee-1的10至100倍的c-Src抑制剂，并且6-苯基环上的取代基改变不显著改变这种优势。据说，在许多情况下，使2-苯胺基环之外的取代基增溶提高了Wee-1活性，使该优势降低至约10倍。据说5-烷基取代的类似物通常是Wee-1选择性的，但是是以绝对效力为代价的。WO2013/013031描述了Wee-1激酶的哒嗪并[4，5-d]嘧啶-(6H)-酮抑制剂，据说其可用于抑制激酶(例如Wee-1)以及用于治疗疾病(例如癌症)的方法。相对于羰基，在WO2013/013031公开内容的范围中的化合物在环的“3位”具有氮原子。US2013/0018045描述了多种三环2-磺酰胺化合物，其可用于抑制激酶(例如Wee-1)以及用于治疗疾病(例如癌症)的方法。在US2013/0018045公开内容的范围内的化合物在环的“1位”上具有磺酰胺基，并且“3位”和“4位”上的原子形成稠合芳基或杂芳基环(A)的一部分。本发明的一个目的是克服现有技术的至少一些缺点或者提供其商业上可用的替代物。本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比对Wee-1激酶具有改善的选择性的化合物。本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比在人微粒体(例如人肝微粒体)中具有改善的稳定性的化合物。本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比具有增强或类似的激酶抑制作用的化合物。本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比具有改善的效力的化合物。本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比当与其他治疗联合施用时具有改善的效力和耐受性的化合物。本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比具有改善的耐受性的化合物。发明概述在第一方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物：其中：R1是任选被取代的芳基或杂芳基；R2是氢原子，卤素基团，氰基或者任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、氨基或酰胺基；R3是任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。除非明确指明相反，否则本文中所限定的每个方面或实施方案可与任何其他方面或实施方案组合。特别地，指明为优选或有利的任何特征可与指明为优选或有利的任何其他特征组合。在第二方面中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。在第三方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，或者包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗。在本发明的第四方面中，本发明提供了式(I)化合物，其用作药物。在第五方面中，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗或预防癌症。在第六方面中，本发明提供了式(I)化合物，其用于制备用于治疗或预防癌症的药物。在第七方面中，本发明提供了式(I)化合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。在第八方面中，本发明提供了在人或动物患者中治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。根据本发明的化合物的另一些优选实施方案出现在整个说明书中，并且特别地出现在实施例中。特别优选的是如测试具有较高活性的那些指定化合物。相比于具有较低活性的化合物，具有较高活性的化合物是更优选的。本发明人出乎意料地发现，本发明化合物对Wee-1激酶显示出改善的选择性。优选地，特别地，本发明化合物对Src家族激酶中的成员(例如，LCK(淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶)和c-Scr)具有选择性。出乎意料地，本发明化合物看来还显示出比Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1931-1935中描述的代表性化合物(参见实施例)以及WO2013/013031和US2013/0018045中描述的那些化合物更高的选择性。本发明人出乎意料地发现，与现有技术的激酶抑制剂相比，本发明化合物还显示出降低或相当的hERG抑制、改善或相当的人肝微粒体稳定性以及降低或相当的CVS毒性。不希望受理论束缚，认为本发明化合物常常显示出对其他脱靶激酶改善的选择性，这至少部分是因为式(I)中所示羰基(C＝O)(即，与连接R1的氮原子相邻的羰基)的位置。产生对其他脱靶激酶的改善的选择性，以及改善的hERG活性值、改善的人肝微粒体稳定性和降低的CVS毒性的另一些因素包括羰基(C＝O)、环上“2位”的N-R1基团、“3位”的C-H与“4位”的C-R2基团之间的结构关系。例如，出乎意料地发现，与WO2013/013031范围内的等效化合物相比，在环上“3位”具有氮原子的本发明的代表性化合物表现出降低的hERG抑制和降低的CVS毒性：本发明人出乎意料地发现，与已知化合物或组合物相比，本发明化合物显示出改善的或类似的激酶抑制作用。特别地，与已知化合物或组合物相比，本发明化合物优选地显示出改善的或类似的Wee-1激酶抑制作用。优选地，与已知化合物或组合物相比，本发明化合物具有在人微粒体(例如人肝微粒体)中改善的稳定性和/或改善的耐受性和/或降低的hERG抑制和/或降低的CVS毒性。发明详述除非本文中另有定义，否则关于本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当是清楚的，然而，在有任何潜在的不明确性的情况下，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。如本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有以下指定的含义：术语“烷基”(单独或与其他术语组合)意指直链或支链的饱和烃基取代基，通常含有1至15个碳原子，例如1至10、1至8、1至6或1至4个碳原子。“Cn烷基”指含有n个碳原子的脂肪族基团。例如，C1-C10烷基含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。通过碳原子进行与烷基的连接。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链或非支链)、己基(支链或非支链)、庚基(支链或非支链)、辛基(支链或非支链)、壬基(支链或非支链)和癸基(支链或非支链)。术语“烯基”(单独或与其他术语组合)意指含有一个或更多个双键和通常2至15个碳原子(例如2至10、2至8、2至6或2至4个碳原子)的直链或支链的烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。术语“炔基”(单独或与其他术语组合)意指含有一个或更多个三键和通常2至15个碳原子(例如2至10、2至8、2至6或2至4个碳原子)的直链或支链的烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。术语“碳环基”(单独或与其他术语组合)意指含有3至14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环状取代基的环的原子)的饱和环状烃基取代基(即，“环烷基”)、部分饱和的环状烃基取代基(即，“环烯基”)或完全不饱和的环状烃基取代基(即，“芳基”)。碳环基可以是单一环(单环)或多环的环结构。碳环基可以是单环结构，其通常含有3至8个环原子，更通常含有3至6个环原子，并且更通常含有5至6个环原子。这样的单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。或者，碳环基可以是多环的(即，可含有多于一个环)。多环碳环基的实例包括桥连碳环基、稠合碳环基和螺环碳环基。在螺环碳环基中，两个不同环共用一个原子。螺环碳环基的一个实例是螺戊烷基。在桥连碳环基中，环具有至少两个共用的非相邻原子。桥连碳环基的实例包括双环并[2.2.1]庚烷基、双环并[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，使得两个环具有一个共用键。二或三稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(四氢化萘基)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢化萘基。术语“环烷基”(单独或与其他术语组合)意指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是单碳环，其通常含有3至8个碳环原子，并且更通常含有3至6个环原子。应理解，通过环烷基的环原子与环烷基连接。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可作为替代地为多环的或者含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥连碳环基、稠合碳环基和螺环碳环基。术语“芳基”(单独或与其他术语组合)意指含有6至14个碳环原子，或者3至8、3至6或5至6个碳环原子的芳香族碳环基。芳基可以是单环或多环的(即，可包含多于一个环)。在多环芳族环的情况下，仅需要多环体系中的一个环是不饱和的，而其余环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。通过环中所含的碳原子发生与芳基连接。芳基的实例包括苯基、萘基、吖啶基、噻吩基、茚基、茚满基和四氢萘基。术语“杂环基”(单独或与其他术语组合)意指总计含有3至14个环原子的饱和环结构(即，“杂环烷基”)、部分饱和的环结构(即，“杂环烯基”)或完全不饱和的环结构(即，“杂芳基”)，其中环原子的至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余环原子为碳原子。杂环基可例如含有一个、两个、三个、四个或五个杂原子。通过环中所含的碳原子和/或一个或更多个杂原子发生与杂环基连接。杂环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常地含有3至6个环原子，并且甚至更通常地含有5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、唑基、唑烷基、异唑烷基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基(呋咱基)或1，3，4-二唑基)、三唑基(包括1，2，3，4-三唑基或1，2，3，5-三唑基)、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基或1，3，4-二唑基)、噻唑基、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、吡啶基(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪(1，2-二嗪基)、嘧啶基(1，3-二嗪基)或吡嗪基(1，4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，2，3-三嗪基))、嗪基(包括1，2-嗪基、1，3-嗪基或1，4-嗪基))、噻嗪基(包括1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基或1，2，6-噻嗪基)、二嗪基(包括1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、1，4，2-二嗪基或1，3，5-二嗪基)、吗啉基、氮杂基、氧杂基、硫杂基和二氮杂基。杂环基可作为替代地为多环的(即，可含有多于一个环)。多环杂环基的实例包括桥连杂环基、稠合杂环基和螺环杂环基。在螺环杂环基中，两个不同的环共用一个原子。在桥连杂环基中，环具有至少两个共用非相邻原子。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以便两个环具有一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括：吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的另一些实例包括：苯并稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基(异苯并唑基、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、伪吲哚基(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1，2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1，3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色烷基或异色烷基)、苯并嗪基(包括1，3，2-苯并嗪基、1，4，2-苯并嗪基、2，3，1-苯并嗪基或3，1，4-苯并嗪基)和苯并异嗪基(包括1，2-苯并异嗪基或1，4-苯并异嗪基)。术语“杂环烷基”(单独或与其他术语组合)意指饱和的杂环基。术语“杂芳基”(单独或与其他术语组合)意指含有5至14个环原子的芳香族杂环基。杂环基可以是单环或者2或3个稠环。杂芳基取代基的实例包括：6元环取代基，如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基或1，2，3-三嗪基；5元环取代基，如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基或1，3，4-二唑基和异噻唑基；6/5元稠环取代基，如苯并硫代呋喃基、苯并异唑基、苯并唑基、嘌呤基和邻氨基苯甲酸基(anthranilyl)；以及6/6元稠环，如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并嗪基。术语“含氮杂环基”是指含有至少一个氮原子的单环或双环杂环基，其中每个环含有3至7个环原子，并且除氮原子之外还任选地含有0个或1个或2个或更多个相同或不同的杂原子，但是优选含有0个或1个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子；并且杂环基可以是饱和的(即，“杂环烷基”)、部分饱和的(即，“杂环烯基”)或完全不饱和的(即，“杂芳基”)。双环杂环基可具有其两个环共享同一个环原子的螺结构(spirostructure)，或者可具有其环共享两个或更多个环原子的双环结构。含氮杂环基的实例包括例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1，2，4-三唑基、二氢-1，2，4-二唑基、二氢-1，3，4-二唑基、二氢-1，2，4-噻二唑基、二氢-1，2，3，5-氧杂噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、2，6-二氮杂螺[3.5]壬基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬基、2，7-二氮杂螺[4.5]癸基或2，7-二氮杂双环[3.3.0]辛基、3，6-二氮杂双环[3.3.0]辛基。含氮杂环基可以任选地被可以相同或不同的一个或更多个取代基取代(“取代的含氮杂环基”)。术语“氨基”是指-NH2基团。氨基可以任选地被可以相同或不同的一个或更多个取代基取代(“取代的氨基”)。氨基取代基可以是但不限于烷基、烯基、烷酰基、芳基和/或杂环基。术语“酰胺基”是指-C(＝O)-NR-基团。可通过碳和/或氮原子连接。例如，酰胺基可作为取代基仅通过碳原子连接，在这种情况下，氮原子与两个R基团连接(-C(＝O)-NR2)。酰胺基可仅通过氮原子连接，在这种情况下，碳原子与R基团连接(-NR-C(＝O)R)。术语“烷氧基”是指烷基-O基团。烷氧基可以指直链、支链或环状的饱和或不饱和的氧代-烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。烷氧基可以任选地被一个或更多个烷氧基取代基取代(“取代的烷氧基”)。术语“羟基”是指-OH基团。术语“烷酰基”(即，酰基)是指其中羧基的-OH被替换为另一取代基的有机酸基团。因此，烷酰基可以由式RC(＝O)-表示，其中R包括但不限于烷基、芳烷基或芳基，其进而可任选地被一个或更多个取代基取代。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。术语“磺酰基”是指其中磺酰基的-OH被替换为另一取代基的磺酸基团。例如，取代基可以是烷基(“烷基磺酰基”)。烷基磺酰基可以由式RS(O)2-表示，其中R是任选地被一个或更多个取代基取代的烷基。烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基和异己基磺酰基。术语“亚磺酰基”是指二价-S(＝O)基团。术语“氧代基团”是指(＝O)基团，即，通过双键与另一个原子连接的取代基氧原子。术语“卤素基团”是指选自氯、氟、溴和碘的基团。烷基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基)、磺酰基、亚磺酰基和含氮杂环基可以任选地被可以相同或不同的一个或更多个取代基取代。取代基可以通过烷基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、碳环基、杂环基或含氮杂环基中的碳原子和/或杂原子连接。术语“取代基”(或“基团”)包括但不限于烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、硝基、硫基、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代基团、烷基磺酰基和芳基磺酰基。如果基团例如烷基是“任选被取代的”，则应理解，所述基团连接有一个或更多个取代基(取代的)或者没有任何连接的取代基(未取代的)。为了完整，还应注意到，本文中使用的某些化学式定义了离域体系。该定义在本领域中作为芳香性定义并且可指示例如含有(4n+2)个电子(其中n为整数)的单环、二环或三环体系。换言之，这些体系可展现出Hückel芳香性。在无论哪个方面，本发明化合物可具有一些方面的立体化学。例如，所述化合物可具有手性中心和/或对称面和/或轴。因此，所述化合物可作为单一的立体异构体、单一的非对映体、立体异构体的混合物或者作为外消旋混合物提供。在本领域中已知立体异构体是具有相同的分子式和原子键合顺序，但是其原子和/或基团的空间取向不同的分子。此外，本发明化合物可具有互变异构性。每种互变异构形式旨在落在本发明的范围内。此外，本发明化合物可作为前药提供。前药由一种形式转化(通常在体内)为本文中所述的药物的活性形式。例如，前药可通过用水解后得到-NH的可水解基团保护R3所连接的-N-H基团而形成。作为替代或补充，化合物中的任何-NH基团可作为可生理水解的酰胺被保护。此外，将理解，本文中所述的元素可以是常见同位素或除常见同位素之外的同位素。例如，氢原子可以是1H、2H(氘)或3H(氚)。此外，本发明化合物可以以其可药用盐的形式或者作为共晶提供。例如，可提供具有质子化胺基的化合物。术语“可药用盐”是指通过将酸添加至碱而形成的离子化合物。该术语是指这些盐在本领域中被认为适合用于与患者接触(例如，在体内)，并且可药用盐通常因其无毒、无刺激特征而被选择。术语“共晶”是指多组分分子晶体，其可包含非离子相互作用。可药用盐和共晶可以通过如下方式制备：离子交换色谱，或者在一种或更多种适当的溶剂中使化合物的游离碱或酸形式与化学计算量或与过量的期望的成盐无机或有机酸或碱反应；或者将化合物与另一种能够形成共晶的可药用化合物混合。本领域已知的通常适合用于与患者接触的盐包括来自无机和/或有机酸的盐，包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。它们可以包括基于碱和碱土金属的阳离子，例如钠、钾、钙和镁，以及铵、四甲基铵、四乙基铵。还参考研究适当的可药用盐的许多文献来源，例如由IUPAC出版的Handbookofpharmaceuticalsalts。此外，本发明化合物有时可以作为两性离子存在，认为其是本发明的一部分。本发明人发现，本发明化合物可用于治疗与异常细胞生长相关的医学病症，包括但不限于癌症，特别是与肿瘤抑制基因p53突变相关的癌症。例如，癌症包括贲门癌(cardiaccancer)、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液系统癌症(hematologiccancer)、皮肤癌和肾上腺癌症。例如，癌症包括肾上腺肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、血液系统肿瘤、骨和结缔组织肿瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结肠和直肠肿瘤(结直肠肿瘤)、子宫内膜肿瘤、食管肿瘤、胆囊肿瘤、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′sLymphoma)、下咽(hypopharangeal)肿瘤、肾肿瘤、喉肿瘤、白血病、肝肿瘤、肺肿瘤、淋巴瘤、纵隔肿瘤、黑素瘤(恶性黑素瘤)、间皮瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔肿瘤、鼻咽肿瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔肿瘤、食管肿瘤、口咽肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、鼻旁窦肿瘤、甲状旁腺肿瘤、阴茎肿瘤、垂体肿瘤、前列腺肿瘤、唾液腺肿瘤、肉瘤、皮肤肿瘤、脊柱肿瘤、胃肿瘤、睾丸肿瘤、甲状腺肿瘤、尿道肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤和外阴肿瘤。本发明化合物还可用于制备可用于治疗上述疾病(特别是癌症)的药物。本发明还涉及抑制Wee-1活性的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用药物有效量的本发明化合物。根据标准药物实践，本发明化合物可单独或者在药物组合物中与可药用载体、赋形剂或稀释剂组合施用于哺乳动物(包括人)。所述化合物可以经口或肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、经直肠和表面途径施用。本发明在其范围内还包括本发明化合物与第二或另一种药物组合在癌症治疗中的用途。所述第二或另一种药物可以是癌症治疗领域中已知的药物。本发明还包括本发明化合物在包括放射治疗步骤的方案中的用途。放射治疗可以是通过x射线、γ射线、中子、质子和电子束辐照治疗的普通方法。本发明中所包括化合物的共施用可导致放射治疗的增强，因此将其分类为放射敏化剂。特别地，癌症常常变得对治疗有抗性。抗性的形成可通过施用包含本发明化合物的药物组合来延迟或克服，例如，在已知对DNA损伤剂或放射治疗具有抗性的癌症中施用。例如，可与本发明化合物组合使用的药物可以靶向由本发明化合物所靶向的相同或相似的生物途径，或者可以作用于不同的或无关的途径。根据待治疗疾病，多种组合伴侣(combinationpartner)可以与本发明的化合物共施用。第二活性成分可包括但不限于：烷化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替哌(thiotepa)、美法仑(melphalan)、氯乙亚硝基脲和苯达莫司汀(bendamustine)；铂衍生物，其包括顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂和赛特铂(satraplatin)；抗有丝分裂剂，其包括长春花生物碱类(vincaalkaloids)(长春新碱、长春瑞滨和长春碱)、紫杉烷类(紫杉醇、多西他赛)、埃博霉素类(epothilones)和有丝分裂激酶(包括极光(aurora)激酶和保罗(polo)激酶)抑制剂；拓扑异构酶抑制剂，其包括蒽环类、表鬼臼毒素类、喜树碱和喜树碱类似物；抗代谢物类，其包括5-氟脲嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、甲氨蝶呤和培美曲噻(premetrexed)；蛋白激酶抑制剂，其包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)；蛋白酶体抑制剂，其包括硼替佐米(bortezomib)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其包括丙戊酸盐(valproate)和SAHA；抗血管发生药，其包括贝伐单抗(bevacizumab)；单克隆抗体，其包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；单克隆抗体的缀合物，其包括吉妥单抗(Gemtuzumabozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomabtiuxetan)；激素治疗，其包括抗雌激素(他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(examestane))、抗雄激素(氟他胺(Flutamide)、比卡鲁胺(Biclutamide))和黄体生成素类似物(LuteinisngHormoneAnalogue)或拮抗剂。就联合治疗而言，本发明的化合物可以与一种或更多种标准疗法(例如，任意的上述那些疗法)单独地、依次地、同时地、并存地施用，或者可以按时间顺序交替地施用。优选地，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物：其中：R1是任选被取代的芳基或杂芳基；R2是氢原子，卤素基团，氰基或者任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、氨基或酰胺基；R3是任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。优选地，R1是被取代的芳基或杂芳基。优选地，R1是式(a)或(h)所示基团：其中R1a和R1b各自独立地选自：氢原子、卤素基团、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。优选地，R1是式(b)或(i)所示基团：其中R1a和R1b各自独立地选自氢原子、卤素基团、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。优选地，在式(a)、(h)、(b)和/或(i)所示基团中，R1a是氢原子、卤素基团、氰基、甲基或甲氧基；并且R1b是卤素基团。更优选地，R1a是氢原子或卤素基团；并且R1b是卤素基团。甚至更优选地，R1a是氢原子或氯基团，并且R1b是氯基团。优选地，R1是2-氯苯基或2，6-二氯苯基。最优选地，R1是2，6-二氯苯基。或者，R1是式(j)所示基团：优选地，R2是氢原子，卤素基团，氰基或者任选被取代的芳基、C1-C3烷基或C2-C3炔基、环烷基、环烯基、杂环基、氨基或酰胺基。应理解，术语杂环基包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。更优选地，R2是氢原子，卤素基团，甲基或者任选被取代的酰胺基、C2-C3炔基、苯基、吡啶基或吡唑基。优选地，R2是氢原子，甲基，溴基或者被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任选被取代的苯基、吡啶基或吡唑基。优选地，R2是被甲基取代的酰胺基。或者，优选地，R2是被羟基或氨基取代的C3炔基。更优选地，R2是氢原子。或者，优选R2是任选被取代的苯基、吡啶基或吡唑基。优选地，R2是未被取代的苯基或吡啶基。或者，优选地，R2是被经取代的烷基取代的苯基或吡啶基，例如被-NR10R11取代的C1-C3-烷基，其中R10和R11各自独立地是氢原子或C1-C3烷基、C2-C3烯基或炔基，或者其可以一起形成任选被取代的C2-C6烷基或烯基(即，氮原子、R10和R11可以是同一环的一部分)。优选地，-NR10R11是-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-NHEt、-NMeEt、-N(Et)2或哌嗪基或吗啉基。优选地，R3是任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基，其中所述杂环基含有一个杂原子并且一个或更多个环中的每个其余原子均为碳原子。优选地，R3是任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基，其中所述杂环基含有一个或更多个选自氮和氧原子中的杂原子，并且其中一个或更多个环中的每个其余原子均为碳原子。优选地，R3是任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环烷基。优选地，R3是任选被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基。优选地，R3是式(c)所示基团：其中Z是氮原子或任选被取代的次甲基；R3a是氢原子、卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基或炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基，或者是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的含氮杂环基：卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基或炔基、一个或两个或更多个氧代基团以及任选被取代的氨基；R3b是氢原子、卤素基团、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基或炔基、或者任选被取代的C1-C6烷氧基；或者，当R3a和R3b存在于式(d)的基团的相邻环原子上时：R3a和R3b与其所连接的环原子可以一起任选地形成C3-C7烷基或烯基，其中构成所述C3-C7烷基或烯基的一个或两个亚甲基可以任选地各自独立地被氧原子或-N(R4a)-的基团替代，并且所述C3-C7烷基或烯基可以任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素基团、C1-C6烷基以及C2-C6烯基或炔基；或者R3a和R3b与其所连接的环原子可以一起任选地形成螺环或双环，所述螺环或双环由5元至7元脂族环和任何其他的3元至7元脂族环形成，其中构成所述螺环或双环的一个或两个或更多个亚甲基可以任选地各自独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、氧代基团或-N(R4b)-基团替代，并且所述螺环或双环可以任选地各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素基团、羟基、C1-C6烷基和C2-C6烯基或炔基；并且R4a和R4b各自独立地为氢原子，任选地被选自以下的取代基取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或炔基：卤素基团、羟基、氰基、氧代基团、C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基、C1-C6烷氧基、氨基、被取代的氨基和含氮杂环基。优选地，Z是任选被取代的次甲基。优选地，R3是式(e)所示基团：其中R3a是氢原子、卤素基团、C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基，或者是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的含氮杂环基：卤素基团、C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基、一个或两个或更多个氧代基团和-Q1-N(R4c)R4d基团；R3b是氢原子、卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基或炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基或氰基；R4c和R4d各自独立地为氢原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基，或者其可以一起形成任选被取代的C2-C6烷基或烯基；并且Q1是单键、C1-C3烷基或C2-C3烯基或炔基。优选地，在式(c)和/或(e)所示基团中，R3a是被取代的C1-C6烷氧基、被取代的C1-C3烷基或任选地被选自以下的取代基取代的含氮杂环基：两个氧代基团和任选被取代的C1-C3烷基；并且R3b是氢原子、卤素基团、甲氧基或任选地被选自羟基和氨基的取代基取代的C1-C2烷基。优选地，在式(c)和/或(e)所示基团中，R3a是被取代的C1-C2烷氧基、被取代的C1-C2烷基或被选自以下的取代基取代的含氮杂环基：两个氧代基团和任选被取代的C1-C3烷基；并且R3b是氢原子、卤素基团、甲氧基或任选地被选自羟基和氨基的取代基取代的C1-C2烷基。优选地，当R3a是被取代的C1-C6烷氧基，优选是被取代的C1-C2烷氧基时，取代基是被一个或两个甲基取代的氨基。优选地，当R3a是被取代的C1-C3烷基，优选是被取代的C1-C2烷基时，取代基是被一个或两个甲基取代的羟基或氨基。优选地，R3a是未被取代的含氮杂环基。或者，R3a优选地是被选自以下的取代基取代的含氮杂环基：两个氧代基团和任选被取代的C1-C3烷基。优选地，当R3a是被任选取代的C1-C3烷基取代的含氮杂环基时，所述被任选取代的C1-C3烷基选自被氧代基团取代的乙基、甲基、乙基和异丙基。优选地，当含氮杂环基被两个氧代基团取代时，所述含氮杂环基含有一个硫原子，并且两个氧代基团分别通过双键与硫原子连接。优选地，R3是式(f)所示基团：其中R4e选自氢原子、任选被取代的烷酰基、任选被取代的C1-C6烷基和C2-C6烯基。更优选地，R4e选自氢原子和任选被取代的C1-C6烷基。优选地，R4e选自氢原子和任选被取代的C1-C3烷基。优选地，当R4e是任选被取代的C1-C3烷基时，所述任选被取代的C1-C3烷基选自被氧代基团取代的乙基、被氧代基团和羟基取代的乙基(即，-CH2-C(＝O)OH)、甲基、乙基和异丙基。优选地，所述任选被取代的C1-C3烷基是甲基。或者，优选地，所述任选被取代的C1-C3烷基是被氧代基团和羟基取代的乙基(即，-CH2-C(＝O)OH)。优选地，Z是任选被取代的次甲基。或者，优选地，R3是式(g)所示基团：其中R4e选自氢原子、任选被取代的烷酰基、任选被取代的C1-C6烷基和C2-C6烯基。优选地，R4e选自氢原子和任选被取代的C1-C3烷基。优选地，当R4e是任选被取代的C1-C3烷基时，所述任选被取代的C1-C3烷基是甲基。或者，优选地，R3是式(k)所示基团：其中R3b是氢原子、卤素基团、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基或炔基、或者任选被取代的C1-C6烷氧基。优选地，R3b是氢原子或被-NHMe取代的甲基。或者，优选地，R3是式(m)所示基团：其中R3b是氢原子、卤素基团、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基或炔基、或者任选被取代的C1-C6烷氧基。优选地，R3b是氢原子或被-NHMe取代的甲基。优选地，在式(I)化合物中，R1是任选被取代的芳基；R2是氢原子，C1-C2烷基，卤素基团，被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任选被取代的苯基、吡啶基或吡唑基；并且R3是任选被取代的芳基。更优选地，R1是如上限定的式(a)或(h)所示基团；和/或R2是氢原子、甲基、溴基、被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任选被取代的苯基、吡啶基或吡唑基；和/或R3是如上限定的式(c)所示基团。甚至更优选地，R1是如上限定的式(b)或(i)所示基团；和/或R2是氢原子、甲基、溴基、被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任选被取代的苯基或吡啶基；和/或R3是如上限定的式(e)所示基团。更优选地，R1是2-氯苯基或2，6-二氯苯基；R2是氢原子、甲基、被取代的C3-炔基或者任选被取代的苯基或吡啶基；和/或R3是如上限定的式(f)、(g)、(k)或(m)所示基团。最优选地，R1是2，6-二氯苯基和/或R2是氢原子和/或R3是如上限定的式(f)或(g)所示基团。优选地，式(I)化合物选自以下：(1)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(2)6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(3)6-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(4)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(5)2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(6)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(7)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(8)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-(羟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(9)8-溴-6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(10)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(11)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(12)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(13)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(14)6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(15)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(16)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(17)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(18)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(19)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(20)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-((甲氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(21)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(22)8-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(23)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(24)6-(2-氯苯基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(25)2-((3-(氨基甲基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(26)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(27)2-((3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(28)N-(6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基)乙酰胺；(29)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(30)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(31)6-(2，6-二氯苯基)-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(32)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；以及(33)2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。优选地，提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。本领域技术人员已知适当的可药用赋形剂，例如，脂肪；水；生理盐水；醇(例如，乙醇)；甘油；多元醇；葡萄糖水溶液；增量剂(extendingagent)；崩解剂；黏合剂；润滑剂；润湿剂；稳定剂；乳化剂；分散剂；防腐剂；甜味剂；着色剂；调味剂(seasoningagent)或芳香剂；浓缩剂；稀释剂；缓冲物质；溶剂或增溶剂；用于实现存储作用的化学品；用于改变渗透压的盐；包衣剂或抗氧化剂；糖如乳糖或葡萄糖；玉米、小麦或稻米的淀粉；脂肪酸如硬脂酸；无机盐如偏硅酸镁铝(magnesiummetasilicatealuminate)或无水磷酸钙；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)；醇如硬脂醇或苄醇；合成纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲纤维素；以及其他常规使用的添加剂，如明胶、滑石、植物油和阿拉伯胶。优选地，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。优选地，提供了包含式(I)化合物的药物组合物，其包含一种或更多种另外的药物活性剂。优选地，提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗。优选地，提供了式(I)化合物，其用作药物。优选地，提供了式(I)化合物，其用于治疗或预防癌症。优选地，提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的药物组合物，其用作药物和/或用于治疗或预防癌症。优选地，提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。优选地，提供了在人或动物患者中治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或者包含式(I)的药物组合物。优选地，本发明化合物对Wee-1激酶的IC50值为约1nM至约1000nM，更优选约1nM至约500nM、或约1nM至约300nM、或约1nM至约100nM、或约1nM至约50nM、或约1nM至约30nM、或约1nM至约15nM、或约1nM至约10nM，最优选地小于10nM。以下描述了用于确定化合物对Wee-1激酶的IC50值的方法(参见实施例)。在介绍本公开内容的要素或其优选实施方案时，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语“包含/含有”、“包括”和“具有”旨在是包括性的，并且意指除所列要素之外可存在另外的要素。以上详述通过解释和举例说明的方式提供，不旨在限制所附权利要求的范围。本文中举例说明的目前优选的实施方案中的许多变化对于本领域普通技术人员来说是明显的，并且仍然在所附权利要求及其等同物的范围内。以下非限制性实施例进一步举例说明了本发明。实施例现在将参照多个实施例来描述本发明。根据随后描述的方法合成实施例1至33。如下所述测定IC50值并示于下表中。表1对于表1中的代表性实施例，Wee-1、HT29pCDC2、HLM和hERG活性分类如下：使用EssenBioScience的IonWorks膜片钳电生理学法受试化合物对人快速延迟性整流性钾通道相关基因(humanetherago-gorelatedgene，hERG)K+通道的抑制。使用11μM的3倍系列稀释产生化合物对hERG电流的作用随预化合物信号百分比而变的8点浓度-响应曲线，并且结果作为IC50报道，以μM为单位。实施例化合物1至33的所有也都在人肝微粒体中表现出改善的稳定性并且CLint＜40。本发明化合物在人和/或大鼠肝细胞孵育时具有良好的稳定性。特别地，代表性实施例7、8、13、18、20在人肝细胞测定中的CLint＜20μL/min/106个细胞，和/或在大鼠肝细胞测定中的CLint＜40μL/min/106个细胞。本发明化合物具有口服生物利用性。特别地，代表性实施例7、13和20在大鼠中的口服生物利用度＞25％。本发明化合物具有非时间依赖性的CYP抑制。特别地，代表性实施例13和20显示出CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的非时间依赖性抑制(相对于不经预孵育的直接抑制IC50，在±NADPH的30分钟预孵育之后IC50变化＜2倍)。实验部分缩写aq：水性；dba：二亚苄丙酮(dibenzylideneacetone)；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；dppf：1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；EtOAc：乙酸乙酯；ESI：电喷雾电离；h：小时；HPLC：高压液相色谱；LC：液相色谱；LCMS：液相色谱-质谱；M：摩尔/升；m/z：质荷比；mCPBA：3-氯过氧苯甲酸；MeOH：甲醇；min：分钟；MS：质谱；NBS：N-溴丁二酰亚胺；NMR：核磁共振；RT：保留时间；RT：室温；SM：原料；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；Xantphos：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨。通用实验条件溶剂和试剂反应中使用的常见有机溶剂(例如，THF、DMF、DCM和甲醇)以无水形式在Sure/SealTM瓶中购买自并在氮气下进行适当处理。使用ElgaPURELABOption-Q使水去离子化。使用的所有其他溶剂(即，用于后处理过程和纯化)通常为HPLC级的并且以由各商业来源供应的原样使用。除非另有指明，否则使用的所有原料均购买自商业供应商并以供应的原祥使用。微波合成除非另有引证，否则使用通过Synergy1.5软件控制的CEMDiscoverTM/Explorer24TM系统进行微波实验。在另一些情况下，使用BiotageInitiatorTM8。两种机器均具有良好的重现性并且控制在60℃至250℃的温度和最大至20巴(bar)的压力下。快速色谱通过快速色谱纯化化合物使用BiotageIsoleraFour系统来实现。除非另有指明，否则使用BiotageKP-SilSNAP柱体(10g至340g)，以及根据化合物极性所指明的溶剂系统和适当的溶剂梯度。在极性和碱性更大的化合物的情况下，使用BiotageKP-NHSNAP柱体(11g)。NMR波谱使用BrukerAvance(500MHz)波谱仪在环境温度下记录1HNMR谱。所有的化学位移(δ)均以ppm为单位表示。使用残余溶剂信号作为内部标准并且将特征性溶剂峰校准为J.Org.Chem.，1997，62，第7512-7515页中所述的参照数据；在另一些情况下，NMR溶剂包含四甲基硅烷，其用作内部标准。高压液相色谱使用以下方法中之一进行液相色谱-质谱(LCMS)实验，以确定保留时间(retentiontime，RT)及相关质量离子。方法A：该系统由与具有UV二极管阵列检测器和自动进样器的AgilentTechnilogies1290InfinityLC系统相连接的AgilentTechnologies6140单四极杆质谱仪组成。该谱仪由在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压力化学电离)组成。使用下列条件对送检的每个样品进行LCMS实验：LC柱：ZorbaxEclipsePlusC18RRHD1.8微米50×2.1mm，保持在40℃。流动相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.1％(v/v)甲酸。方法B：该系统由具有SurveyorLC系统和200位自动进样器的ThermoFinniganLCQAdvantage质谱仪组成。LC系统与在线SurveyorDAD检测器和在正和负离子模式下运行的ESI源耦接。使用下列条件对送检的每个样品进行LCMS实验：LC柱：Luna3微米C1850×2mm。流动相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.1％(v/v)甲酸。制备型高压液相色谱该系统由与具有多波长检测器和自动进样器的AgilentTechnologies1200制备型LC系统连接的AgilentTechnologies6120单四极杆质谱仪组成。该质谱仪使用在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压力化学电离)。级分收集是质量引发的(多模式正离子和负离子)。除非另有指明，否则纯化实验在碱性条件下在适当溶剂梯度中进行，所述溶剂梯度通常通过使用HPLC方法A发现的保留时间来确定。在碱性条件不成功的情况下，采用酸性条件。碱性条件：LC柱：室温下的WatersXBridgeTMPrepC185μmOBDTM19×50mm柱。流动相：A)水中的0.1％(v/v)氢氧化铵；B)95∶5乙腈/水中的0.1％(v/v)氢氧化铵。总实验时间为约10分钟并且给出以下实施例方法：酸性条件：LC柱：室温下的WatersXBridgeTMPrepC185μmOBDTM19×50mm柱。流动相：A)水中的水0.1％(v/v)甲酸；B)95∶5乙腈/水中的0.1％(v/v)甲酸。总实验时间为约10分钟并且给出以下实施例方法：除非另有指明，否则使用GenevacEZ-2Elite组合并浓缩纯级分。命名法除非另有说明，否则结构的命名法使用ChemBioDrawUltra12.0.2(CambridgeSoft/PerkinElmer)的“ConvertStructuretoName”功能来确定。实施例1：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步骤1：N-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：在135℃在氮气下，将三氯化磷(2.37mL，27.1mmol)添加到4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(5.00g，27.1mmol)[市售]和2，6-二氯苯胺(4.40g，27.1mmol)在氯苯(100mL)中的搅拌溶液中。3小时后，在真空下除去溶剂，将剩余的残余物在DCM和2M碳酸钠(水)溶液之间分配，分离，萃取(DCM×2)并干燥(相分离器)，并在真空下除去溶剂以得到作为浅黄色固体的标题化合物(6.86g，77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.14分钟，m/z＝328，330[M+H]+。步骤2：6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室温下在氮气下，将DMF-DMA(2.49mL，18.6mmol)添加到N-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(5.08g，15.5mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃。2小时后，由于不完全反应后，另外添加DMF-DMA(1.0mL，7.74mmol)。再过2小时后，由于不完全反应，另外添加DMF-DMA(0.5mL，3.87mmol)。再过1小时后，将反应混合物冷却至室温并在乙醚与1∶1的水/盐水之间分配，分离，萃取(乙醚×2)，干燥(相分离器)，在真空下除去溶剂并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)纯化剩余的残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.38g，46％)。LCMS(方法A)：RT＝1.29分钟，m/z＝338，340[M+H]+。步骤3：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(23.0mg，推定0.102mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(30.0mg，0.089mmol)在甲苯(1.5mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，依次添加DIPEA(0.046mL，0.266mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27.1mg，0.098mmol)[市售]，并将温度升高至60C。16小时后，使反应混合物冷却至室温，直接上样到KP-NH柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)进行纯化。浓缩纯的级分以得到作为黄色固体的标题化合物(30.5mg，61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.50分钟，M/Z＝567，569[M+H]+。步骤4：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室温下在氮气下，将TFA(2.0mL，26.0mmol)添加到4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30.5mg，0.054mmol)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中。30分钟后，在真空下除去溶剂，将剩余的残余物在饱和碳酸氢钠(水)溶液与DCM之间分配，分离，萃取(DCM×2)并干燥(相分离器)。在真空下除去溶剂以得到作为黄色固体的标题化合物(24.9mg，98％)。LCMS(方法A)：RT＝0.82分钟，m/z＝467，469[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.19(s，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.52(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.01(d，2H)，6.60(d，1H)，3.17-3.12(m，4H)，3.03-2.98(m，4H).实施例2：6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步骤1：8-溴-6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在80℃在氮气下，将NBS(5.3mg，0.030mmol)添加到4mL的密封小瓶中6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(10.0mg，0.030mmol)在乙腈(1.0mL)中的搅拌溶液中。16小时后，LCMS分析显示有2∶1的产物/SM的混合物。另外添加NBS(2.6mg，0.5当量)。再过1小时后，将反应混合物用10％亚硫酸氢钠淬灭并用DCM分配、分离、萃取(DCM×2)，干燥(相分离器)，在真空下除去溶剂并用快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)纯化剩余的残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(9.5mg，77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.47分钟，m/z＝418[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.36(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42(dd，1H)，2.73(s，3H).步骤2：6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：将PdCl2(dppf)DCM(0.9mg，1.14μmol)添加到4mL小瓶中8-溴-6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(9.5mg，0.023mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼环己烷(2，4，6-trimethyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriborinane)(6.4μL，0.046mmol)和碳酸钾(9.4mg，0.068mmol)在1，4-二氧六环(1.0mL)中的预脱气溶液中。将容器密封并加热至100℃。16小时后，在真空下除去溶剂，通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)纯化剩余的残余物以得到作为白色固体的标题化合物(6.1mg，76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.42分钟，m/z＝352，354[M+H]+。步骤3：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(4.5mg，推定0.020mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(6.1mg，0.017mmol)在甲苯(1.0mL)中的搅拌溶液中。1.5小时后，依次添加DIPEA(9.0μL，0.052mmol)和在甲苯(0.5mL)中的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.3mg，0.019mmol)[市售]，并将温度升高至60℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，直接上样到柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(5.4mg，54％)。LCMS(方法A)：RT＝1.61分钟，m/z＝581，583[M+H]+。步骤4：6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室温下在氮气下，将TFA(1.0mL，13.0mmol)添加到4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.4mg，9.29μmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，在真空下除去溶剂，将剩余的残余物在DCM与饱和碳酸氢钠(水)溶液之间分配，分离，萃取(DCM×2)，干燥(相分离器)，并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法使用KP-NH柱(在环己烷中0％至100％的EtOAc，然后在EtOAc中10％的MeOH)纯化剩余的残余物以得到需要通过制备型HPLC纯化的物质。浓缩纯的级分以得到作为黄色固体的标题化合物(2.0mg，44％)。LCMS(方法A)：RT＝0.85分钟，m/z＝481，483[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.19(s，1H)，7.77(brs，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.02(d，2H)，3.14(t，4H)，3.01(t，4H)，2.30(s，3H).实施例3：6-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步骤1：N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：在135℃在氮气下，将三氯化磷(0.047mL，0.543mmol)添加到4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(100mg，0.543mmol)和2-氯吡啶-3-胺(69.8mg，0.543mmol)在氯苯(2.0mL)中的搅拌溶液中。16小时后，在真空下除去溶剂，通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)纯化剩余的残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(53.3mg，33％)。LCMS(方法A)：RT＝0.98分钟，m/z＝295[M+H]+。步骤2：6-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室温下在氮气下，将DMF-DMA(0.048mL，0.362mmol)添加到N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(53.3mg，0.181mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至150℃。20小时后，将反应混合物用乙醚和1∶1盐水/水分配、分离、萃取(2×乙醚)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空下除去溶剂，并且通过快速色谱法(在环己烷中的0％至100％的EtOAc)纯化剩余的残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(18.2mg，33％)。LCMS(方法A)：RT＝1.00分钟，m/z＝305[M+H]+。步骤3：4-(4-((6-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(15.5mg，推定0.069mmol)添加到6-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(18.2mg，0.060mmol)在甲苯(1.5mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，依次添加DIPEA(0.031mL，0.179mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18.2mg，0.066mmol)[市售]，并将温度升高至60℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并上样到KP-NH柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(14.3mg，45％)。LCMS(方法A)：RT＝1.33分钟，m/z＝534[M+H]+。步骤4：6-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室温下在氮气下，将TFA(2.0mL，26.0mmol)添加到4-(4-((6-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14.3mg，0.027mmol)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中。30分钟后，在真空下除去溶剂，并将剩余的残余物在DCM与饱和碳酸氢钠(水)溶液之间分配，分离，萃取(DCM×2)，干燥(相分离器)，在真空下除去溶剂并通过制备型HPLC纯化剩余的残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(7.0mg，60％)。LCMS(方法A)：RT＝0.62分钟，m/z＝434[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.18(s，1H)，8.53(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.65(brd，2H)，7.60(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.58(d，1H)，3.14(t，4H)，3.00(t，4H).实施例4：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50.0mg，0.148mmol)在甲苯(1.5mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯胺(33.9mg，0.163mmol)[市售]，并将温度升高至60℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并上样到KP-NH柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc；然后在EtOAc溶液中的10％MeOH)进行纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(40.6mg，52％)。LCMS(方法A)：RT＝0.87分钟，m/z＝498，500[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.20(s，1H)，7.72-7.61(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.48(d，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.60(d，1H)，4.15(t，2H)，3.00(brs，2H)，2.77(brd，4H)，1.14(t，6H).实施例5：2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50.0mg，0.148mmol)在甲苯(1.5mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(35.7mg，0.163mmol)[市售]，并将温度升高至60℃。22小时后，将反应混合物冷却至室温，并上样到KP-NH柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)进行纯化以得到通过用甲醇研磨进一步纯化的物质，从而提供作为亮黄色固体的标题化合物(47.5mg，63％)。LCMS(方法A)：RT＝1.11分钟，m/z＝509，511[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H)，7.61(brd，2H)，7.55-7.44(m，3H)，7.38(t，1H)，7.15(d，1H)，6.97(d，2H)，6.52(d，1H)，3.79(s，2H)，3.64(s，2H)，3.16(brd，4H)，2.15(s，3H).实施例6：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50.0mg，0.148mmol)在甲苯(1.5mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和4-(4-氨基苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物(36.8mg，0.163mmol)[市售]，并将温度升高至60℃。22小时后，将反应混合物冷却至室温，并上样到KP-NH柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至100％的EtOAc)进行纯化以得到作为亮黄色固体的标题化合物(41.2mg，54％)。LCMS(方法A)：RT＝1.15分钟，m/z＝516，518[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.19(s，1H)，7.69(brd，2H)，7.65-7.62(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.59(d，1H)，3.83(t，4H)，3.17(t，4H).实施例7：6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步骤1：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室温下在氮气下，将在DCM(0.5mL)中的mCPBA(纯度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50mg，0.148mmol)在甲苯(2.0mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(47.4mg，0.163mmol)[市售]，并将温度升高到60℃。18小时后，将反应混合物冷却至室温，并上样到KP-NH柱上并通过快速色谱法(在环己烷中0％至50％的EtOAc)进行纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(59.7mg，69％)。LCMS(方法A)：RT＝1.68分钟，m/z＝581，583[...